Клинический фармакомониторинг антиконвульсантов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НОВЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ

удк

© ДМИТРЕНКО Д.В.

КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОМОНИТОРИНГ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ

Д.В. Дмитренко, к.м.н.

ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В.Ф. Войно Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии, институт последипломного образования, Красноярск.

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1. E mail: mart2802@yandex.ru.

Резюме: в лекции, ориентированной для практикующих неврологов, врачей лабораторной диагностики, освещены совре менные под ходы к инновационному методу мониторинга терапии больных эпилепсией и эпилептическими синдромами - клиническому фармакомо ниторингу уровня антиконвульсантов сыворотки крови. Особый акцент сделан на фармакокинети ческих параметров антиконвульсан тов, наиболее часто применяемых в Российской Федерации, и фармакокинетическом взаимодействии антиконвульсантов и других ле карственных препаратов.

Ключевые слова: эпилепсия, антиконвульсанты, клинический фармакомониторинг.

Актуальность проблемы эпилепсии не вызыва ет сомнений из за широкой распространенности за болевания, ее тяжелой социальной и экономической стигматизации не только для больного и его родствен ников, но и для общества в целом. Эпилепсия это заболевание, характеризующееся повторными не спровоцированными припадками, в основе которых лежит гиперсинхронный электрический разряд ней ронов коры головного мозга. При этом к генерализо ванным относятся эпилепсии, при которых в эпилеп тический припадок вовлекаются сразу оба полушария головного мозга. Фокальной (парциальной) эпилеп сии присуще начало приступа из определенной зоны коры головного мозга, что должно быть подтвержде но клинической картиной, данными электроэнцефа лографии (ЭЭГ) и нейрорадиологическими исследо ваниями.

Общие принципы терапии эпилепсии включают выбор адекватного антиэпилептического препарата (АЭП), соответствующего форме эпилепсии, синдро му и типам припадков, подбор индивидуальной эф фективной дозы препарата, при которой достигается медикаментозная ремиссия либо существенно пони жается частота припадков. Использование этой до зировки предполагает отсутствие побочных проявле ний и осложнений приема АЭП. Регулярность приема учитывает фармакокинетику препарата. Скорость на ращивания дозы также индивидуальна. Длительность проведения лекарственной терапии составляет в среднем 2-5 лет и зависит от целого ряда факторов, тем не менее до 30-40% больных вынуждены полу чать терапию на протяжении всей своей жизни.

Целью противоэпилептической терапии являет

ся прекращение приступов и обеспечение хорошего качества жизни [2; 9; 18]. Действие АЭП определяет ся как их концентрацией в органе мишени, так и ко личеством свободной субстанции, не связанной с белками крови. Свободная фракция растворяется в водной фазе внутрисосудистого содержимого и мо жет проникать в гепатоциты, в дальнейшем подвер гаясь метаболическим превращениям. Уровень не связанный с белками фракции АЭП зависит от концен трации циркулирующих альбуминов или от наличия гликопротеинов, которые связывают ее. Например, у пожилых больных изменяется концентрация протеи нов в плазме крови: снижается уровень альбумина и повышается уровень а гликопротеина [11; 16]. Коли чество последнего увеличивается в организме также при физиологическом стрессе, инсульте, сердечно сосудистой недостаточности, инфекциях, хирургичес ких вмешательствах и обструктивных заболеваниях легких. Индукция печеночных ферментов, вызывае мая некоторыми АЭП, также способствует повыше нию уровня гликопротеина. Отмечено, что гликопро теины связывают слабощелочные и нейтральные АЭП. Уровень альбуминов снижается и при нарушении ме таболизма в печени, сопутствующих заболеваниях и недостаточном питании. Снижение уровня альбуми на приводит к возрастанию фракции свободного АЭП [8]. В то же время, увеличение количества гликопро теинов повышает связывание АЭП с соответствую щим уменьшением свободной фракции АЭП. Такое снижение возможно и при почечной патологии, когда происходит связывание АЭП метаболитами. При уве личении свободной фракции АЭП проявляется дозо зависимая токсичность препарата, а также, вслед

Т-авпица 1. И^рнакодтйш^иб паранатры прошвозпнлешичйскмх

АЭП Г.£ЯЭьМЫе с беизлк ;% 1 Врм .™гч':+.е-11н Г*ЦВ и' ¿!:+т.1=1-г.':1 N М ГОТ/ВЫПВДС КИСТ м ;>атахн фокгары Г Г | Гг.кииЛьг] ^*ИГ1Л«Й ыг.>*1 1

'Тс:-Г,1ТЕ+Ч 1 30 ТА 46 4йЖ -3,®

50 г-в 1Мб 50-160 №130 431

в 1-Э м 4-12 30«) 458

75 4+Г 4? МО №Н 4:23

Вап^роя7 га-91' 2-4 11-30

ЭГОфММЩ О 3-7 0-: 0 ■>МТ1 ЗОМЕП 7ЛМ

КПснзкгам 52 1^ 5'0 ¡МО №220° 317

КкЛШиы ■55 Ы 4-7 1'й>Э0 гщ-ца здз

ЛоЖПЧТГКЙе хгл 35-1» на

ноеьч£3"|

40 И 2-3 яо 50-140 зж

шпсппн О 1-2 1 Г &в гад 7.7-1

к ' 3 3!5 15-35 юж ?ж

ФСГСвИГ то 1-4 3-5 10-22 1Х-2ЭС 42£

тящнтш О 23 т 5-7 70-120 5£3

Тсни-гет-лл 15 г* 1-3-22 15Й0 236

Э6 аи ? 5МЭ0 Ш

0 1 Э№9

'>йниа^+д 50 ■VI 5-12 К>70 45-1Ж ,471

ГрегаСа^н О 1 г 5-7 Г-Ё ЩВ

1^н»тчрнчп: а) кснлитчцап-чия лаистнщ (?) грсрне ^(эпятек! г|тт1$г1^ийа181#чг*](^ки.1да-^‘^опог*«й.^клцггип а) кйшпдесиш^й[ЧЬс I Омрвщри*-: МЛ- -е-'измени1 'ЬЙ ПЁ -

ствие возросшего поступления АЭП в гепатоциты, усиливается метаболизм АЭП, что делает необходи мым повышение пероральной дозы для достижения необходимого терапевтического уровня препарата [16].

Элиминация АЭП через печень изменяется с возрастом [21]. Обычным физиологическим измене нием у пожилых является снижение печеночного кро вотока и уменьшение объема печени [17]. Это сопро вождается снижением уровня ферментов Р450, что нарушает скорость элиминации и увеличивает пери од полувыведения АЭП. На окислительные фермен ты в цитохромной системе Р450 влияют также гене тическая предрасположенность, алкоголь, лекарства и никотин. Изменения в печени вызывают повышение концентрации несвязанной фракции АЭП. При этом важно соотношение элиминации действующей суб станции АЭП и элиминации ее активного метаболи та, так как при замедленном выделении метаболита развиваются симптомы интоксикации, хотя уровень АЭП остается неизменным.

Дозозависимые побочные эффекты АЭП, такие как головокружение или расстройство равновесия, а также препарат специфические побочные явления, такие как гипонатриемия или тремор могут быть обус ловлены более высоким уровнем концентрации АЭП в сыворотке крови [19; 25; 28]. Увеличивается чувстви тельность у пожилых к аутоиндукции и гетероиндук ции при применении препаратов индукторов микро сомальных систем печени. Необходимо учитывать, что интенсивность обменных процессов у пожилых ниже, чем в молодом возрасте [13; 20; 28]. У пожи лых, вследствие изменения активности ферментов печени, снижен метаболизм карбамазепина.

В старшей возрастной группе пациенты, как пра вило, получают много лекарственных препаратов, как

по поводу эпилепсии, так и по поводу соматических заболеваний. Особенно часто назначаются психо тропные, гипотензивные, сердечно сосудистые пре параты, антибиотики и средства, действующие на желудочно кишечный тракт. Все эти лекарства могут влиять на всасывание, распределение метаболизма АЭП, снижая эффективность лечения эпилепсии и по вышая риск развития побочных реакций. Среди по бочных эффектов АЭП наиболее часто встречаются: повышение массы тела 55,3%, седация 44,3%, же лудочно кишечные осложнения 29,5%; нарушения памяти и мышления 29,1%, головокружение 28,7%, снижение массы тела 27,6%, когнитивные наруше ния 27,2%, гипонатриемия 7,1% [6; 7; 12; 14; 19;

23; 26; 27]. АЭП индуцированные побочные эффекты у больных эпилепсией могут быть минимизированы при ступенчатом подборе дозировки, начиная с ми нимальных доз с последующим титрованием до эф фективной дозы. Минимальный профиль межлекар ственного взаимодействия описан только для новых АЭП (габапентин, левитерацетам, топирамат). Оба препарата эффективны при фокальной эпилепсии и экскретируются преимущественно через почки в не измененном виде, однако их дозирование зависит от нарушения ренальной функции.

Традиционные АЭП (карбамазепин, фенитоин, вальпроаты) метаболизируются в печени. Так, карба мазепин и фенитоин, индуцируя печеночный метабо лизм, могут снижать эффекты многих лекарственных препаратов, включая хемотерапевтические препара ты, глюкокортикостероиды или варфарин [22]. Валь проаты и ламотриджин ингибируют печеночный ме таболизм, повышают риск развития печеночной не достаточности, особенно на фоне имеющейся недо статочности гепатодуоденальной зоны [4; 5]. Карба мазепин значительно повышает риск гипонатриемии,

что следует учитывать при лечении больных с постин сультной эпилепсией, получающих лечение по пово ду артериальной гипертензии с использованием тиа зидных диуретиков (гипотиазид, индапамид, арифон). При этом значительно повышается частота головок ружения, летаргии, сомноленции, ассоциированных с гипонатриемией [4; 22]. В связи с этим, важно про ведение клинического фармакомониторинга концен трации карбамазепина (финлепсина, тигретола и др.) и окскарбазепина (трилептала) и концентрации на трия в сыворотке крови [10; 24].

Барбитураты могут учащать апноэ во сне. Бар битураты, как и токсичные дозы других АЭП, повыша ют риск падений. Карбамазепин и окскарбазепин мо гут вызывать, выявлять скрытые или ухудшать имею щиеся нарушения проводимости сердца. При внутри венном введении фенитоина возрастает риск гипото нии [20].

Применение лекарственного мониторинга (ис следование концентрации АЭП в сыворотке крови) показано при значительной межиндивидуальный ва риации фармакокинетических параметров в случаях: нелинейной кинетики препарата, например, при при менении фенитоина; узкого терапевтического кори дора (опасность получения нежелательных побочных и токсических проявлений); специфического контин гента пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, грудные дети и т.д.), у кото рых фармакокинетические параметры, а значит, и гра ницы безопасного терапевтического коридора, зна чительно отличаются от обычных средних значений; нарушений функции почек, печени или желудочно кишечного тракта, влияющих на фармакокинетичес кие параметры; политерапии с учетом взаимовлияния нескольких препаратов; с целью оптимизации эффек

тивности лечения и/или выявления токсического дей ствия или подверженного низкого уровня препаратов в крови, а также контроля комплаентности пациента.

При рутинных методах мониторинга АЭП опре деляют его общий уровень в плазме крови. Показано, что у молодых и здоровых пожилых людей мониторинг общего уровня АЭП дает достаточно точную инфор мацию, однако у пожилых больных возникают пробле мы [15; 21].

Стабилизация уровня препарата в плазме кро ви зависит от типа препарата и для большинства из них составляет пятикратную величину от времени по лужизни. Терапевтическим уровнем называют концен трацию препарата в плазме крови, достаточную для достижения требуемого лечебного эффекта, но мень шую той, которая дает побочные клинические прояв ления. Хотя она зависит в большой степени от инди видуальных особенностей чувствительности и мета болических процессов в организме больного, суще ствуют определенные фармакокинетические и фар макодинамические параметры для каждого противо эпилептического препарата, определяющие ориенти ровочно их терапевтический диапазон, которым сле дует руководствоваться при проведении лечения. Для оценки этих данных используют биохимическое опре деление уровня препарата в плазме крови больного.

Основным показателем эффективности лечения является клиника, и, если лечение идет успешно и не сопровождается отрицательными побочными явлени ями, нужды в биохимических методах определения концентрации препарата нет.

В случаях интоксикации помимо стандартного измерения следует определить свободную, не связан ную с белками плазмы порцию препарата. Обычно необходимо брать три и более проб крови в течение

Таблииа 2. Фармакокинетическое взаимодействие антиконоульинпоо и других лекарственный

ЙЛС.'ЛТГИ! Э-'-ктлганллм Фп-сбманчпл ФЕ±*Г^Н1 Вшугастти

АЭП ■ НАЭП НАЭП ^АЭП АЭП "НАЭП ндэп -АЭП АЭП ■НАЭП НАЭП ■АЭП АЭП ■НАЭП “Г" НАЭП ■АЗП АЭП ■НАЭП НАЭП -АЭП

ЦЖЩаГьШЬ аюттепяи 0 С 1

НГБС . 1 0 □ 1 I

АнтиОмтш Т£: ь 6 1 1 1.

АНГнта\ЛАГ;ь 1 п С 1 1 1 1

Диалект 1 1 т 0 а 1 1 1 1

■г'| гтиккшптни 1 а о- 1 1 Т

ЛМ№НПМ№т 1 9 а 1 1 1

ГИГПИГП! ТУЙ 1 и о 1 1

Хгггчд этойн 1 0 0 1

шъ 1 0 а 1

С-рагь^ы кснпм^тчь. 1 1 1 о 1 1

ЭДЮГ-т 1 и а

н^гсоа - 0 с 1 1 1 ■1

0 а ТЕ' т .

Пн^цшН 1 1 о а 1 1 1

Пси+шр^ньс пишЬ 1 И о о 1 1 т Т

Оапцтты I 0 а 1 V-

Сркфютвдлм т 0 а 1 и- 1 *= т

С1ц1дады 1 о 1 1 1

е™яИПЯППГ1>,. о 0 1

Г^итл^чинИк: АЭП ■ I 'АЭ . ймГ/аИПГППГМППт ч=| мЫНГЮГи еГГ^-йшк^

ЬЛЭП 'АЭй йгк=н1е гткгейга м аичзапйп-’гчйШ

суток, чтобы оценить флюктуации уровня, и иденти фицировать пики концентрации, выходящие за пре делы терапевтической в токсическую область. Мно гократные пробы иногда целесообразны и в некото рых случаях неэффективности терапии, поскольку оценка соотношений времени развития приступов и времени наименьших концентраций препарата в кро ви может помочь скорректировать расписание при ема лекарств.

Показания для проведения клинического фармакомониторинга АЭП:

* неэффективность лечения,

* изменения состояния пациента или порядка при ема препаратов,

* появление симптомов интоксикации,

* назначение или отмена препарата при политера пии или комбинированном (включая непротивоэпи лептические препараты) лечении, если известна воз можность их фармакокинетического взаимодействия.

Измерение общего уровня АЭП (связанного с белками и свободной фракции) информативно, толь ко если препарат не связывается с белками крови или если соотношение свободной и связанной фракций стабильно. Между тем карбамазепин, а особенно фенитоин и вальпроевая кислота в значительной сте пени связываются с белками. Поэтому любые изме нения белковосвязываюшей способности могут по влиять на количество свободной фракции с соответ ствующим физиологическим эффектом. АЭП могут, как усиливать метаболизм других медикаментов, сни жая их эффективность, так и снижать, вызывая дозо зависимую токсичность. Поэтому необходим комп лексный подход к приему всех препаратов [7; 11; 16; 17]. Лекарства, которые в значительной степени свя зываются с белками, могут способствовать вытесне нию АЭП с увеличением свободной фракции и сни жению общего уровня АЭП в плазме. Блокаторы каль циевых каналов и эритромицин могут блокировать доступ АЭП к ферментам, вызывая значительное по вышение уровня фенитоина и карбамазепина (табл.

2). Среди основных АЭП карбамазепин имеет линей ный кинетический профиль и вызывает меньший се дативный эффект, чем фенобарбитал, хотя и он не яв ляется идеальным АЭП. Особенно важно помнить о возможности нарушения сердечной проводимости у пожилых при назначении карбамазепина [5; 20].

Психотропные средства, часто назначаемые по жилым, также влияют на АЭП. Так, порог судорожной готовности снижается при приеме нейролептиков, особенно фенотиазинов (перфеназин, трифлуопера зин, хлорпромазин, промазин), причем этот эффект дозозависим. Показано, что фенотиазины и галопе ридол активируют эпилептиформную активность на ЭЭГ. Тиоридазин (меллерил) оказывает менее выра женное эпилептогенное действие, и поэтому счита ется, что при его приеме меньше вероятность появ ления эпилептических припадков.

Другие лекарства, назначаемые пожилым паци ентам при лечении сопутствующих заболеваний, так же могут снижать порог судорожной готовности, на пример теофиллин, безрецептурные препараты, со

держащие дифенилгидрамина гидрохлорид, фенил пропаноамина гидрохлорид (симпатомимиметик, со держащийся в средствах от насморка), псевдоэфед рина гидрохлорид и др., многие антибиотики, вклю чая пенициллин, имипенем, метронидазол и циклоп рофлоксацин, а также циклоспорин. При лечении эпи лепсии у пожилых необходимо также помнить, что фенобарбитал усиливает депрессию. Поскольку деп рессия является наиболее частым нарушением при эпилепсии (примерно у 80% больных), антидепрес сивное действие карбамазепина и вальпроевой кис лоты может оказаться особенно полезным у пожилых больных [3 5].

Таким образом, оценка эффективности лечения эпилепсии проводится на основании контроля присту пов и повышения качества жизни больных, результа тов мониторинга побочных реакции. При необходи мости определяют уровень общего и свободного АЭП в крови, проводят общий и биохимический анализ крови, повторную электроэнцефалографию (табл. 1).

Терапевтический уровень фенитоина в кро ви 40 80 ммоль/л (10 20 ?g/ml). Исследование уров ня в плазме оказывается полезным, что обусловлено относительно узким терапевтическим диапазоном препарата, высокой частотой токсических эффектов, выраженными чертами самоиндукции и чувствитель ности уровня к взаимодействию с другими препара тами. Для фенитоина характерна существенная пря мая связь между уровнем и лечебным эффектом.

Терапевтический уровень карбамазепина 20 40 ммоль/л (5 10 íg/ml), дает очень существенные колебания уровня в плазме, особенно от взаимодей ствия с другими препаратами. Соотношения содер жания в плазме с клиническими проявлениями ослож няются участием антиэпилептически активного мета болита карбамазепин 10,11 эпоксида. Уровни до 40 50 ммоль/л обычно не дают симптомов интоксикации. При их превышении появляются чаще всего глазные симптомы (неясное зрение и двоение). Иногда в ка честве побочных эффектов карбамазепина развива ется водная интоксикация с нарастанием количества припадков, так что снижение доз препарата, по дан ным определения уровня в плазме, может улучшить состояние.

Терапевтический уровень этосуксимида 350

850 ммоль/л (50 120 íg/ml), дает очень хорошее со ответствие уровня препарата в плазме принимаемой дозе при учете возраста больного. Определение уров ня чаще преследует цель выявления несоблюдения режима приема лекарств.

Терапевтический уровень вальпроатов 350 700 ммоль/л (50 100 íg/ml). Для вальпроатов харак терен широкий терапевтический интервал и незави симость эффекта от уровня АЭП в плазме, за исклю чением контроля токсических доз при отмене индук торов энзимов печени или назначении препаратов, подавляющих энзимы печени, а также контроля акку ратности приема. Токсические эффекты возникают при дозах выше 700 ммоль/л/

Терапевтический уровень фенобарбитала 45 170 ммоль/л (10 40 íg/ml). Флюктуации уровня не

связаны с эффектом, поэтому ценность мониторинга сомнительна, за исключением отслеживания аккурат ности приема.

Примидон уровни неясны, поскольку активны два метаболита (фенобарбитал и примидон). Флюк туации уровня не связаны с эффектом, поэтому цен ность измерения уровня сомнительна за исключени ем отслеживания аккуратности приема.

Терапевтический уровень клоназепама 130 640 ммоль/л (40 200 íg/ml) флюктуации уровня не связаны с эффектом, поэтому ценность измерений уровня сомнительна (то же в отношении клобазама).

Для вигабатрина, ламотриджина и габапентина характерны флюктуации уровня, которые не связа ны с терапевтическим эффектом, поэтому ценность фармакомониторинга в настоящее время изучается.

Вальпроевая кислота (депакин, депакин хро но, конвульсофин, конвулекс и др.) является базис ным препаратом в терапии генерализованных эпилеп сий, эффективным при всех формах эпилептических припадков. Абсолютно показан при регистрации на ЭЭГ генерализованных билатерально-синхронных пароксизмов пик-волна; билатерально-синхронных пароксизмов в центральных отведениях. Является препаратом выбора при эпилептических энцефалопа тиях. В отличие от других АЭП, не вызывает парадок сального учащения (аггравации) эпилептических па роксизмов.

Противопоказания. Нарушение функции пече ни и поджелудочной железы, острый и хронический гепатит, тромбоцитопения, геморрагический диатез, порфирия, индивидуальная непереносимость.

Побочные действия. Алопеция, тошнота, при бавка веса, тромбоцитопения, тремор, токсический гепатит.

Карбамазепин (тегретол, финлепсин и др.) яв ляется базисным препаратом в терапии фокальных эпилепсий. Он также эффективен при изолированных генерализованных тонико-клонических припадках. Обладая анальгезирующим, антидепрессивным и ти молептическим действием, широко применяется в неврологии при различных состояниях. Противоэпи лептический эффект проявляет также основной ме таболит - 10,11-КБЗ-эпоксид.

Противопоказания. Абсансы и миоклонические припадки, гиперчувствительность, нарушения прово димости в сердце, глаукома, простатит, заболевания крови; недопустимо сочетание с ингибиторами МАО и препаратами лития.

Побочные действия. Диплопия, лейкопения, кожная сыпь.

Бензонал применяется как препарат 2, 3 го вы бора при генерализованных миоклонических, психо моторных, фокальных, припадках.

Противопоказания. Нарушение функции пече ни, почек, сердечная недостаточность.

Побочные действия. Сонливость, снижение па мяти, замедленность реакций, нистагм, атаксия, зат руднение речи.

Ламотриджин (ламиктал, ламитор и др.) эф фективен при резистентных другим препаратам фор

мах припадков: фокальных, комплексных, вторично генерализованных, первично генерализованных, ато нических; синдроме Леннокса Г асто.

Побочные действия. Аллергические реакции в виде кожной сыпи (синдром Стивена Джонса, синд ром Лайэлла), ангионевротического отека; диплопия, ухудшение зрения, головокружение, сонливость, го ловная боль, раздражительность.

Топирамат (топамакс) эффективен при лобной эпилепсии, фокальных комплексных, вторично гене рализованных припадках, атонических припадках при синдроме Веста, Леннокса Г асто, как дополнитель ный препарат в резистентных к другим препаратам случаях.

Побочные действия. Снижение веса, транзитор ные когнитивные нарушения, нарушение сна, атаксия, снижение концентрации, спутанность сознания.

Леветирацетам (кеппра) эффективен при по литерапии резистентных фокальных, генерализован ных припадков, миоклонических припадках, эпилеп тической энцефалопатии.

Побочные действия. Возбудимость, нарушение

сна.

Литература

1. Власов П.Н. Некоторые практические аспекты терапии эпи лепсии у взрослых // Consilium Medicum. - 2004. - №2 - С. 74 82.

2. Гехт А.Б Эпилепсия у пожилых // Журн. неврол. и психиатрии.

- 2005. - №11. - С. 66 67.

3. Зенков Л.Р. Карбамазепин в лечении эпилепсии // Рус. мед. журн. - 2000. - Т.8. - С. 593 596.

4. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология - М.: МИА, 2002. -418 с.

5. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпи лепсии (лекция) // Неврол. журн. - 1999. - №2. - С. 4 11.

6. Зенков Л.Р. Утяжеление эпилепсии вследствие противосудо рожной фармакотерапии // Неврол. журн. - 2005. - №4. - С. 4 9.

7. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Рус. мед. журн. - 2000. - Т.8. - С. 411 417.

8. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии -М.: Медпрес, 2002. - 170с.

9. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии // Журн. неврол. и психиатрии. - 1999. - №5. - С.4 7.

10. Носкова Т.Ю. Окскарбазепин в лечении фокальной эпилеп сии // Consilium Medicum. - 2004. - №5. - С. 367 369.

11. Гехт А.Б., Меликян Э.Г., Дзугаева Ф.К. и др. Фармакотерапия эпилепсии у больных пожилого возраста // Журн. неврологии и пси хиатрии - 2001. - №6. - С.45 55.

12. Garrard J., Harms S., Hardie N. et al.Antiepileptic drug use in nursing home admissions // Ann. Neurol. - 2003. - Vol. 54. - P. 75 85.

13. Arroyo S. Treating epilepsy in the elderly: safety considerations / 1015.

14. Boentert M. Acute myopia and angle closure glaucoma induced by topiramate / M. Boentert, H. Aretz, P. Ludemann // Neurology. - 2003.

15. Chid J.C. Commonly used antiepileptic drugs: age related pharmacokinetics // A.J. Rowan, R.E. Ramsay.: Seizures and epilepsy in the elderly. - Boston: Butterworth Heinemann, 1997. - P. 219 228.

16. Cusack B.J. Drug metabolism in the elderly / B.J. Cusack // J.

Clin. Pharmacol. - 1988. - Vol. 28. - P. 571 576.

17. Wynne H.A., Cope L.H., Mutch E. et al. The effect of age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man // Hepatology.

- 1989. - Vol. 9. - P. 297 301.

18. Engel J. The goal of epilepsy therapy: no seizures, no side effects, as soon as possible // CNS Spectrums. - 2004. - Vol. 9. - P. 95 96.

19. Feely J., Conkey D. Altered pharmacodynamics in the elderly //

20. Ladefoged S.D., Mogehong J.C. Total atrioventricutar block with

syncopes complicating carbamazepine therapy // Acta Med. Scand. -1982. - Vol. 212. - P. 185 186.

21. Greenblatt D.J., Alien A. Locniscar et al.Lorazepam kinetics in following conversion from immediate - to extended release carbamazepine // Acta Neurol. Scand. - 2004. - Vol. 109. - P. 374 377.

23. Nicolson A., Lewis S.A., Smith D.F. A prospective analysis of the outcome of levetiracetam in clinical practice // Neurology. - 2004. -

24. French J., Smith M., Faught E., Brown L. Practice advisory: the use of felbamate in the treatment of patients with intractable epilepsy // Neurology. - 1999. - Vol. 52. - P. 1540 1545.

25. Rho J.M. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action /

J.M. Rho, R. Shankar // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40. - P.1471 1483.

26. Ried S. Therapeutic approaches in adults // Munch. Med.

27. Rielke S., Andreas S. Topiramate in elderly patients with epilepsy // Program and abstracts of the American Epilepsy Society: 58th annual meeting. - New Orleans, 2004. - P. 237.

28. Battino D., Cruci D., Rossini A. et al. Serum carbamazepine concentrations in elderly patients: a case matchet pharmacokinetic evalution based on therapeutic drug monitoring data // Epilepsia. - 2003.

- Vol. 44, № 7. - P. 923 929.

Статья поступила в редакцию 14.05.2008 г.