CC BY
99
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
© Никольский МА., 2007
М.А. Никольский
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ПЕРВИЧНОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСАМИ ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА 6-го И 7-го ТИПОВ,
У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Cанкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург
Первичная инфекция, вызванная вирусами герпеса 6-го и 7-го типов, у детей до 3 лет проявляется розеолой или лихорадкой без сыпи. Типичные проявления розеолы включают высокую лихорадку в течение 3—4 дней с последующим появлением сыпи, часто заболевание манифестирует с фебрильных судорог. Под наблюдением находились 87 детей в возрасте от 6 мес до 3,5 лет с типичной клиникой розеолы, из них 22 пациента с фебрильными судорогами. У одного ребенка заболевание осложнилось менингоэнцефалитом. Диагноз инфекции, вызванной вирусами герпеса 6-го и 7-го типов, был основан на выявлении ДНК вирусов в крови методом. Ни в одном современном отечественном руководстве по педиатрии или инфекционным заболеваниям нет описания розеолы. Поэтому правильный диагноз в большинстве случаев в России не устанавливается, что обусловливает актуальность дальнейших исследований в этой области.
Initial infection caused by herpes virus type 6 and 7 in children aged less than 3 years old can present as roseola or as fever without rash. Typical clinical presentations of roseola are febrile temperature during 3—4 days with subsequent manifestation of rashi, febrile seizures are frequent variant of disease manifestation. Authors examined 87 children aged 6 months-3,5 years old with typical clinical signs of roseola infantum, including 22 patients with febrile seizures. Infection was complicated by meningoencephalitis in one case. Diagnosis of infection caused by herpes virus type 6 or 7 was based on determination of viral DNA in serum by PCR method. There were no description of roseola infantum clinical presentations in Russian manuals of pediatrics or infectious diseases, and so, roseola infantum is misdiagnosed in majority of cases, which makes further study of this infection a priority.
Вирус герпеса 6-го типа (ВГ-6) был впервые выделен и идентифицирован в 1986 г. у больных с лимфопролиферативными заболеваниями и был назван В-лимфотропным вирусом [1]. В 1988 г. было доказано, что ВГ-6 является этиологическим агентом розеолы [2]. До 10% случаев розеолы связано с вирусом герпеса 7-го типа (ВГ-7) [3]. ВГ-6 и ВГ-7 относятся к семейству герпесвирусов. Вместе с цитомегаловирусом, с которым они имеют биологическое и генетическое сродство, ВГ-6 и ВГ-7 относятся к подсемейству «бета».
Как и все герпесвирусы, ВГ-6 и ВГ-7 - ДНК-со-держащие вирусы. В организме человека ВГ-6 можно обнаружить в лимфатических узлах, периферических мононуклеарах, тубулярных клетках почек, слюнных железах и ЦНС. Во время острой фазы инфекции ВГ-6 лучше всего реплицируется в периферических мононуклеарах. После заражения ВГ-6 пожизненно остается в организме в латентном состоянии, периодически может возникать реактивация вируса.
Геном ВГ-6 был полностью расшифрован в 1995-1996 гг. Он состоит из 102 генов. Белки, кодируемые геномом ВГ-6, на 65% гомологичны ци-
томегаловирусным и на 21% - остальным герпес-вирусам.
Выделяют два варианта ВГ-6: ВГ-6А и ВГ-6В, которые различаются по эпидемиологии, свойствам роста, последовательности нуклеотидов. Последовательность нуклеотидов между двумя вариантами вируса идентична в диапазоне от 75 до 95% в зависимости от сравниваемого гена. Различия в распространенности двух подтипов ВГ-6 (А или В) связаны с географическим положением. Среди детей с первичной ВГ-6-инфекцией в США только у 3% имеется вариант ВГ-6А, тогда как в Центральной Африке эта цифра достигает 44%. У большинства здоровых детей и взрослых выявляется ВГ-6В.
Частота выявления антител к ВГ-6 среди взрослого населения варьирует от 20% среди беременных женщин Марокко до 100% взрослых людей, живущих в Китае [4]. В индустриально развитых странах частота носительства антител к ВГ-6 варьирует от 72 до 95% [5].
Основной путь передачи ВГ-6 - через слюну. Частота носительства вируса в слюне достигает 90%, хотя часть положительных результатов может быть связана с перекрестной реакцией с ВГ-7,
который выявляется в слюне намного чаще. Другим возможным резервуаром вируса могут быть нёбные миндалины. Возможна перинатальная передача ВГ-6 от матери ребенку [6]. Большинство женщин репродуктивного возраста инфицированы ВГ-6, а у 2% беременных женщин ВГ-6 обнаруживается в вагинальном секрете. Внутриматочная передача ВГ-6 была заподозрена в редких случаях при спонтанных абортах, гидроцефалии плода, фульминантном гепатите новорожденных. Частота врожденной инфекции ВГ-6 составляет около 1%, и обычно она протекает бессимптомно [7].
Первичная ВГ-6-инфекция встречается у детей первых 3 лет жизни. Более 90% всех случаев приходится на возраст до 2 лет, а пик заболеваемости регистрируется в возрасте от 7 до 13 месяцев жизни [8]. Частота серопозитивных детей, высокая при рождении за счет материнских антител, снижается к 3-4 месяцам и достигает 70% к 15 месяцам жизни. ДНК вируса выявляется у 10% детей младше месяца, что отражает перинатальную передачу от матери ребенку [6].
ВГ-7 был открыт в 1990 г. Геном ВГ-7 на 10% короче генома ВГ-6. В целом расположение генов у ВГ-7 аналогично ВГ-6, однако есть ряд различий, остается неясной значимость этих различий для репликации ДНК вируса. По сравнению с ВГ-6, ВГ-7 менее цитопатичен и в культуре растет медленнее.
ВГ-7 широко распространен. Более 95% взрослых людей серопозитивны. Большинство людей переносят первичную инфекцию в детстве, однако в более старшем возрасте, чем ВГ-6-инфекцию. У 75% здоровых взрослых людей ВГ-7 обнаруживается в слюне. Характерна внутрисемейная передача вируса. Кроме того, поскольку ВГ-7 обнаруживается в грудном молоке, возможна передача при грудном вскармливании. У большинства взрослых людей ВГ-7 можно обнаружить в периферических мононуклеарах крови.
Первичная ВГ-6 (ВГ-7)-инфекция протекает в двух основных формах: розеола и лихорадка без сыпи. Клиническая картина розеолы описана рядом авторов еще в начале ХХ века. Розеола (синонимы: внезапная экзантема, шестая болезнь, roseola infantum, exanthem subitum, «псевдокраснуха») -широко распространенное инфекционное заболевание детского возраста, вызываемое ВГ-6 или ВГ-7.
Розеола протекает с яркой клинической картиной, часто манифестирует с фебрильных судорог, является частой причиной госпитализации (от 9 до 14% от всех детей до 2 лет, поступивших в больницу с лихорадкой [6]).
Типичная клиника розеолы проявляется высокой лихорадкой в течение 3-5 дней (в среднем 3,8 дней), после снижения которой на теле ребенка появляется обильная пятнисто-папулезная сыпь. Во время лихорадки обычно не отмечается никаких катаральных явлений, не считая гипере-
мии зева. В некоторых случаях возможны умеренная диарея и рвота, отечность век, красные папулы или афты на передней стенке глотки (пятна Нагая-ма), кашель, увеличение шейных, заушных и затылочных лимфатических узлов, катаральный средний отит. Особенность розеолы в том, что, несмотря на болезнь, самочувствие ребенка нарушается не сильно, могут сохраняться аппетит и активность. Сыпь исчезает в течение 2 суток, не оставляя пигментации и шелушения. В редких случаях сыпь продолжается всего несколько часов.
Острая лихорадочная форма (лихорадка без сыпи) - одна из форм первичной ВГ-6 (ВГ-7)-ин-фекции. Среди детей, поступивших в больницу в связи с лихорадкой, около 10% переносят первичную ВГ-6-инфекцию [6]. Также ВГ-6-инфекция может протекать и без повышения температуры, вызывая раздражительность, насморк, жидкий стул и другие симптомы.
Первичная ВГ-6 (ВГ-7)-инфекция часто начинается с фебрильных судорог. Примерно треть всех фебрильных судорог у детей связана с ВГ-6-инфекцией [6]. Судороги при ВГ-6-инфекции отличаются более тяжелым течением, могут быть фокальными, продолжительными, повторными и являются фактором риска для последующего развития эпилепсии. Риск развития фебрильных судорог при первичной ВГ-6-инфекции составляет от 29 до 36% в зависимости от возраста.
Среди других проявлений первичной ВГ-6-ин-фекции следует отметить менингоэнцефалиты различной степени тяжести, клинически схожие с герпетическими, фульминантные гепатиты, синдром мононуклеоза, пневмонию, миокардит, идио-патическую тромбоцитопеническую пурпуру и другие заболевания. Поскольку ВГ-6 часто активизируется на фоне различных острых заболеваний, не всегда можно решить, является ли его активизация этиологически значимой.
В клиническом анализе крови при ВГ-6 (ВГ-7)-ин-фекции отмечаются лейкопения и нейтропения, могут обнаруживаться атипичные мононуклеары и тромбоцитопения [9].
Диагноз розеолы в большинстве случаев не вызывает затруднений и устанавливается на основе типичной клинической картины. Для подтверждения диагноза можно использовать следующие методы.
Выявление IgG-антител к вирусу - данный метод не выявляет различные виды ВГ-6-инфекции (подтипы А и В). Также возможна перекрестная реакция между ВГ-6 и ВГ-7. Поскольку большинство людей после 2 лет имеют антитела к ВГ-6, для постановки диагноза необходимы парные сыворотки: выявление 4-кратного нарастания титра IgG к ВГ-6 или переход отрицательного результата в положительный.
Выявление ^М возможно с 4-7-го дня болезни, титр достигает максимума ко 2-3-й неделе
54
Педиатрия/2008/Том 87/№4
после выздоровления и перестает выявляться после 2 месяцев от заболевания. Тем не менее у многих детей с первичной ВГ-6-инфекцией не развивается необходимый для определения уровень IgM. У 5% взрослых людей антитела класса IgM выявляются постоянно [10].
Кроме серодиагностики применяется прямое выявление вируса культуральным методом, а также количественной и качественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР), методами моноклональ-ных и поликлональных антител.
Культуральный метод позволяет легко выделить ВГ-6 (ВГ-7) из периферических мононуклеа-ров у детей в фебрильную фазу инфекции до появления сыпи. Моноклональные и поликлональные антитела позволяют отдифференцировать вариант ВГ-6-инфекции (А или В) [11].
Качественная и количественная ПЦР могут выявить ВГ-6 (ВГ-7) в различных тканях (кровь, слюна, спинно-мозговая жидкость). Необходимо отметить, что у детей, перенесших первичную ВГ-6-инфекцию, вирус остается в латентном виде и персистирует в клетках и тканях в течение длительного времени. Практически у всех здоровых людей можно выделить ДНК ВГ-6 из мононуклеа-ров крови или слюны с помощью ПЦР. При этом реактивация вируса, выявленная с помощью обратной ПЦР, обычно не связана с ухудшением самочувствия или интеркурентными болезнями [12]. В связи с этим качественная ПЦР не может являться однозначным подтверждением наличия текущей ВГ-6-инфекции.
Лечение первичной ВГ-6 и ВГ-7-инфекции в подавляющем большинстве случаев не требуется. Показаниями для назначения лечения является развитие осложнений, например, таких как ме-нингоэнцефалит. In vitro ацикловир имеет крайне низкую активность против ВГ-6. Препаратами выбора являются фоскарнет (действует на оба варианта ВГ-6 и ВГ-7) и ганцикловир (преимущественно на ВГ-6 В) [13].
Прогноз после перенесенной ВГ-6-инфекции благоприятный. Есть вероятность повторного заболевания розеолой, вызванной ВГ-7.
Материалы и методы исследования
Нами за период с начала 2005 г. до середины 2006 г. наблюдались 87 пациентов с диагнозом «розеола» в возрасте от 6 мес до 3,5 лет. Средний возраст составил 14 мес. Среди пациентов было 51% мальчиков и 49% девочек.
Результаты и их обсуждение
При сборе анамнеза жизни особенностей не выявлено. Характерно, что никто из пациентов не имел контактов с инфекционными больными. У части больных болезнь началась через месяц после отмены грудного вскармливания, через 7-14 дней после перенесенного ОРВИ, после стресса (отъезд
родителей). Эти факторы, очевидно, можно считать провоцирующими. У 3 пациентов заболевание началось через несколько дней после контакта со слюной детей из других семей (чужая соска/рожок). При объективном осмотре у всех пациентов отмечалась гиперемия зева, кроме этого у части больных - пятна Нагаяма на мягком нёбе. У 50% пациентов выявлено легкое увеличение шейных и затылочных лимфатических узлов. В клинических анализах крови у всех обследованных пациентов отмечались лейкопения или нормальное количество лейкоцитов, относительный нейтрофилез со сдвигом влево или лимфоцитоз, небольшой мо-ноцитоз. В анализах мочи патологии не выявлено.
Средняя продолжительность лихорадки составила 3,5 дня. В течение болезни самочувствие пациентов было неплохим, аппетит был в целом сохранен. У многих пациентов отмечались повышенная раздражительность, капризность. На 3-4-е сутки болезни после снижения температуры у всех пациентов появилась обильная пятнисто-папулезная сыпь. Сыпь обычно начиналась с головы и в течение суток нарастала, распространяясь на туловище. Продолжительность сыпи составляла в среднем 2 дня, в дальнейшем она исчезала, не оставляя шелушения и/или пигментации.
Амбулаторно мы наблюдали 43 ребенка, в детском инфекционном стационаре - 44.
Причиной вызова доктора в группе амбулаторных пациентов послужила высокая лихорадка без других симптомов. Кроме нас, пациентов также осматривали врачи неотложной помощи и участковые педиатры. Диагнозами врачей амбулаторного звена после появления сыпи были: «ОРВИ с аллергической сыпью», «краснуха», «потница». Четверть пациентов самостоятельно или по назначению докторов начинали прием антибиотиков. После появления сыпи 3 пациентов произвели смену антибиотика.
В группе пациентов, поступивших в стационар, причинами поступления была высокая лихорадка (у 100%), фебрильные судороги (50%). Диагнозами направления были: «острое респираторное заболевание», «гипертермия», «фебрильные судороги». С поступления 30 пациентов (68%) получали антибиотики парентерально (пенициллин, цефазолин). 10 (23%) из них получали антибиотики внутрь до поступления в стационар (сумамед, флемоксин).
В стационаре сыпь была расценена как аллергическая. Это послужило причиной для смены антибиотика у 10 человек (на цефазолин, цефотак-сим). Независимо от этого, у 43 (99%) пациентов после появления сыпи температура больше не повышалась, клинически пациенты были здоровы.
В группе стационарных больных мы обследовали 15 детей (34%) на ПЦР к ВГ-6 и ВГ-7 (в день появления сыпи). Среди них положительные реакции к ВГ-6 были выявлены у 9 больных (60%), к ВГ-7 -у 2 пациентов (13%). У 27% из числа обследованных
методом ПЦР не было обнаружена ДНК ни ВГ-6, ни ВГ-7, несмотря на типичную клинику заболевания. Это может свидетельствовать о недостаточной чувствительности данного метода для диагностики розеолы, что подтверждается и другими работами [13].
Ниже приводим описание клинического случая розеолы, осложненной менингоэнцефалитом.
Девочка Ю., 1г. 9 мес, поступила в инфекционное отделение детской больницы на 4-е сутки болезни с жалобами на лихорадку. Дома получала симптоматическое лечение. Ранний анамнез без особенностей. Контакты с инфекционными больными отрицает. При объективном осмотре - без особенностей (кроме гиперемии зева). С конца 4-х суток на теле появилась типичная для розеолы пятнисто-папулезная сыпь, температура тела нормализовалась. Кровь на ПЦР к ВГ-6 - положительная. На следующее утро, на 5-е сутки болезни, у девочки возник приступ клонико-тонических судорог с потерей сознания, купированы реланиумом в/м. В дальнейшем в течение суток у больной появилась рвота, далее ухудшение состояния, спутанность сознания. Переведена в отделение реанимации, произведена люмбальная пункция, диагностирован серозный менингоэнцефалит (предположительно герпетической природы). Для дальнейшего лечения переведена в специализированное учреждение в отделение нейроинфекции.
Приводим выписку из истории болезни ребенка 9 месяцев с типичной клиникой розеолы.
Больной В., 9 мес, поступил в инфекционное отделение детской больницы в первые сутки болезни с жалобами на гипертермию до 39°С, на высоте температуры развились клонико-тонические судороги с потерей сознания. Доставлен в больницу бригадой скорой помощи, диагноз при направлении: «ОРЗ, гипертермия, фебриль-ные судороги». Ранний анамнез не отягощен: от I беременности, токсикоз I половины, роды срочные, на 40-й нед, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, масса тела 3500 г,
рост 50 см, выписан на 4-е сутки. Грудное вскармливание до 8 месяцев. Привит по графику. До этого момента не болел. Дома все здоровы, контактов с инфекционными больными не было. При объективном осмотре: состояние средней тяжести, лихорадит до 38,6 0С. Негативен. Аппетит сохранен. Кожа розовая, чистая. Зев гипереми-рован, на передней стенке глотки две афты (пятна Нага-яма). Периферические лимфоузлы не увеличены. Тоны сердца ясные ритмичные, ЧСС 134 в мин. Дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул кашицеобразный. Мочится регулярно. Менин-геальные симптомы отрицательные. Диагноз: острая респираторная вирусная инфекция; фебрильные судороги. Клинический анализ крови: лейкопения, нейтро-филлез, моноцитоз. Общий анализ мочи - без особенностей. Начато симптоматическое лечение (жаропонижающие, противосудорожные средства). Лихорадка сохранялась в течение 3 дней, на 4-е сутки от начала болезни температура нормализовалась, через 12 ч после нормализации температуры тела появилась обильная пятнисто-папулезная сыпь на голове, шее, туловище. Клинический диагноз: розеола, фебрильные судороги (впервые). Кровь на ПЦР к ВГ-6 - положительная. Сыпь исчезла через 2 дня бесследно. Ребенок поправился.
Заключение
Розеола и другие первичные формы ВГ-6 и ВГ-7-ин-фекции являются актуальной проблемой современной педиатрии. Необходимы дальнейшие исследования и наблюдения в этой области. Надо признать, что на данный момент в России розеола практически не известна педиатрам и правильный диагноз обычно не устанавливается. Существуют единичные отечественные исследования по данной теме [14, 15]. Возможно, что в России имеет место гипердиагностика краснухи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986; 234: 596-601.
2. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K et al. Indentification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet. 1988; 1: 1065-1067.
3. Suga S, Yoshikawa T, Nagai T et al. Clinical features and virological findings in children with primary human herpesvirus 7 infection. Pediatrics. 1997; 99: 4-10.
4. Levy JA, Ferro F, Greenspan D et al. Frequent isolation of HHV-6 from saliva and high seroprevalence of the virus in the population. Lancet. 1990; 335: 1047-1050.
5. Okuno T, Takahashi K, Balachandra K et al. Seroepidemiology of human herpesvirus 6 infection in normal children and adults. Clin. Microbiol. 1989; 27: 651-653.
6. Hall CB, Long CE, Schnabel KC et al. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 432-438.
7. Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J. Pediatr. 2004; 145: 472-477.
8. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K et al. Primary human herpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children. J. Pediatr. 1998; 133: 386-389.
9. Hashimoto H, Maruyama H, Fujimoto K et al. Hematologic findings associated with thrombocytopenia during the acute phase of exanthem subitum confirmed by primary human herpesvirus-6 infection. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002; 24: 211-214.
10. Huang LM, Lee CY, Liu MY et al. Primary infections of human herpesvirus-7 and herpesvirus-6: a comparative, longitudinal study up to 6 years of age. Acta Paediatr. 1997; 86: 604-608.
11. Nielsen L, Vestergaard BF. A mu-capture immunoassay for detection of human herpes virus-6 (HHV-6) IgM antibodies in human serum. J. Clin. Virol. 2002; 25: 145-154.
12. Nishimura N, Yoshikawa T, Ozaki T et al. In vitro and in vivo analysis of human herpesvirus-6 U90 protein expression. J. Med. Virol. 2005; 75: 86-92.
13. Caserta MT, McDermott MP, Dewhurst S et al. Human herpesvirus 6 (HHV6) DHA persistence and reactivation in healthy children. J. Pediatr. 2004; 145: 478-484.
14. Никольский МА. Внезапная экзантема у детей: анализ клинических случаев. Сб. научных трудов, посвященных 170-летнему юбилею Первой детской больницы России: Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков. Вып. 2. СПб., 2005: 90-91.
15. Мюкке НА., Зубкова И.В. HHV-6 ассоциированная инфекция в структуре лихорадочных заболеваний у детей раннего возраста. Вопр. совр. пед. 2006; 5 (1): 401.
