CC BY
17
Vestnik KazNMU №3-2020
УДК 13058
Клинические особенности у детей с болезнью Гоше 1 типа
А.А. Амангельдиева
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова
Болезнь Гоше, наиболее распространенное нарушение лизосомального нарушения, представляет собой мультисистемное состояние, возникающее в результате аутосомно-рецессивных мутаций в гене, кодирующем глюкоцереброзидазу было идентифицировано более 300 дискретных мутантных аллелей.
Недостаточная активность глюкоцереброзидазы приводит к накоплению ее основного субстрата, глюкоцереброзида (глюкозилцерамида), различных тканях, но главным образом в лизосомах макрофагов, в результате чего образуются характерные клетки хранения, обычно известные как клетки Гоше.
Рассмотрен клинический случай выявления болезни Гоше I типа у близких родственников - родных сестер на основании гепатоспленомегалии, иммунной цитопении, специфического поражения костно-суставной системы и результатов энзимодиагностики. На фоне проводимой ферментозаместительной терапии (ФЗТ) имиглюцеразой отмечается стабильное течение заболевания без признаков прогрессии. Применение рекомбинантной глюкоцереброзидазы (ГЦБ) для ФЗТ характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием токсичности.
Ключевые слова: болезнь Гоше, ферментопатия, глюкоцереброзидаза, заместительная ферментная терапия, спленомегалия.
Введение
Болезнь Гоше (БГ) - это наследственная ферментопатия из группы лизосомных болезней накопления. К развитию заболевания приводит наследственный дефицит активности кислой р-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы (ГЦБ)) -лизосомного фермента, участвующего в распаде продуктов клеточного обмена веществ [7].
Заболевание было впервые описано в 1882 году французским врачом Philippe
C.E. Gaucher, выделившим патогномоничные для данной патологии клетки - макрофаги, накапливающие липиды, которые позднее получили название «клетки Гоше». Данное заболевание имеет наследственный характер происхождения с аутосомно-рецессивным типом наследования. В основе заболевания - мутации гена глюкоцереброзидазы, который находится в регионе q21 на 1 хромосоме. К настоящему времени распознано более 200 мутаций, из которых 4 (N370S, L444P, 1448С, 1226G) - наиболее часто встречающиеся и составляющие примерно 90 % всех мутаций в популяции больных БГ [3,4]. Существование двух мутационных аллей гена (гомозиготное наследование) связано со снижением (отсутствием) каталитической активности ГЦБ. Это приводит к кумуляции в цитоплазме клеток неутилизированных липидов. Иногда недостаток функции фермента вызван мутацией не гена глюкоцереброзидазы, а гена, который активирует данный фермент - сапозина С.
Накопление в цитоплазме макрофагов нерасщепленных продуктов обмена способствует продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1р,
интерлейкин-6, фактор некроза опухоли а), а также других маркеров активированных макрофагов (CD14, M-CSF, хитотриозидаза), аутокринной стимуляции моноцитопоэза и увеличению числа макрофагов в селезенке, печени, легких, костном мозге [3].
Традиционно выделяют три основных фенотипа: ненейронопатическое заболевание (также известное как заболевание 1-го типа), которое является наиболее распространенным вариантом, составляющим более 90% всех случаев, острое нейронопатическое заболевание (тип 2) и хроническое нейронопатическое заболевание (тип 3).2,5 пациенты с нейронопатическим заболеванием обычно имеют обширное системное вовлечение, но неврологические проявления могут сильно варьировать по степени тяжести. Смерть часто наступает в младенчестве (тип 2), в детстве или в раннем взрослом возрасте (тип 3) [8].
Клиническое течение и продолжительность жизни значительно более вариабельны для пациентов с болезнью типа 1, охватывая спектр от фульминантного заболевания, проявляющегося в раннем детстве, до вялого или даже бессимптомного расстройства, случайно обнаруженного у пожилых людей. Чаще всего, однако, болезнь прогрессирует, хотя с различной частотой 6 и симптомами пациенты могут преждевременно умереть из-за последствий тяжелой скелетной болезни, осложнений кровотечения, инфекции, печеночной недостаточности и тяжелой легочной болезни. Фенотипическая экспрессия не может быть достоверно предсказана генотипом, так как степень выраженности может варьироваться у братьев и сестер или даже у неидентичных близнецов. Прогрессирование болезни может быть неумолимым или медленным и неустойчивым, прерывающимся периодами быстрого расслабления и клиническими кризисами, перемежающимися иногда длительными периодами покоя, длящимися месяцами или даже годами [9].
Наиболее частой клинической формой болезни Гоше является тип I, который встречается как у детей, так и взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания варьирует от 1.5 года до 50лет. Болезнь Гоше I типа имеет широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомного течения до массивной гепато- и спленомегалии, тяжелых деформаций скелета, значительной анемии и тромбоцитопении, развития тяжелых осложнений [5,6]. Поражение костно-суставной системы является одним из основных проявлений заболевания и наблюдается у 70-100 % больных. Поражение костей при болезни Гоше может носить обратимый и необратимый характер [4]. Наиболее чувствительным методом диагностики обратимых изменений костной системы при БГ, оценке степени тяжести поражения является магнитно- резонансная томография (МРТ) [1,2,3]. Основой подтверждения болезни Гоше является энзимодиагностика с определением активности кислой р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови [8]. Дополнительным биохимическим маркером, характерным для БГ, служит существенное повышение активности сывороточной хитотриозидазы - гидролитического фермента, который синтезируется активированными макрофагами. Необходимо учитывать то, что 6 % общей популяции-носители гомозиготной мутации гена хитотриозидазы, и это выражается в отсутствии активности фермента в сыворотке крови [7].
Цель исследования - представить клинический случай
выявления болезни Гоше I типа у близких родственников и оценить эффективность ферментозаместительной терапии (ФЗТ)
Задачи исследования:
1. Выявить особенности клинических проявлений заболевания у пациентов.
2. Проанализировать характерные лабораторно-инструментальные показатели при диагностике болезни Гоше.
3. Оценить эффективность заместительной ферментной терапии.
Материалы и методы исследования
Материалы исследования: проводился ретроспективный анализ стационарных и амбулаторных карт пациенток -родных сестер, у которых подтвержден диагноз болезни Гоше I типа. Рассмотрены особенности клинического течения заболевания, методы лабораторно- инструментальной диагностики и результаты заместительной ферментной терапии.
Результаты их обсуждение
Под наблюдением гематолога находятся две девочки - сестра близнецы 8 лет, у которых был подтвержден диагноз Болезни Гоше I типа в 2004 г., однако ферментозаместительная терапия назначена (ФЗТ) в 2010г. Клиническое наблюдение 1
Пациентка Г., 2002года рождения (18лет). С 2003 г. отмечались
жалобы на носовые кровотечения, геморрагии на кожи, боли и тяжесть в правом подреберье, боли в левом подреберье, умеренная интоксикация (слабость, повышенная потливость, утомляемость). При объективном обследовании выявлена гепатомегалия (печень +6,0 см из-под края реберной дуги), спленомегалия (селезенка +8,0 см из-под края реберной дуги). В общем анализе крови от 30.10.2004 г.: Нв - 56г/л, эритроциты -3,0х1012/л, лейкоциты - 1,2х109/л, тромбоциты - 34х109/л, СОЭ - 51 мм/ч. костно-суставная система без видимой патологии. Ребенок был направлен на до обследования в Научный центр педиатрии и детской хирургии (НЦП и ДХ). Морфологическое исследование костного мозга позволило выявить клетки Гоше (рис. 1).
В 2006 году был диагностирован хронический вирусный гепатит С, минимальная степень активности, по поводу которого она получала консервативную симптоматическую терапию. С 2008 г.: признаки цирроза печени, портальной гипертензии 1-11 ст., печеночная недостаточность 1-11 ст., нарастала цитопения. Стали отмечаться проявления специфического поражения костно-суставной системы (структурная перестройка в виде остеопороза метафизарных отделов бедренных, большеберцовых костей; дистальные отделы метафизов бедренных костей умеренно расширены). По жизненным показаниям была проведена спленэктомия. На 2004 года ферментозаместельная терапия не была доступна в Казахстане.
Рисунок 1 - Пунктат костного мозга с клетками Гоше
Диагноз окончательно подтвержден по результатам энзимодиагностики в ноябре 2010 г. Цитогенетические маркеры (ПЦР-анализ): в гене наследственного гемохроматоза (^Е) выявлена мутация, приводящая к аминокислотной замене c.{260G>А); {816 Д>С ), в одном аллеле (гетерозиготное наследование). Мутаций, приводящих к аминокислотной замене R87Q и E272D, не выявлено. Дата начала ФЗТ имиглюцеразой 60 ЕД/кг/введение - май 2011 г. (1020 ЕД*2 раза в месяц), с 2012 г. - 1260 ЕД/месяц, с 2013г. -1500 ЕД/месяц, с 2014г. и по настоящее время доза составляет 1920ЕД/введение. Клиническое наблюдение 2
Пациентка Б., 2002 г. (18лет). Впервые в 2005 году выявлена гепатоспленомегалия (печень 2,0-3,0 см из-под края реберной дуги, селезенка +4,0 см из-под края реберной дуги), миокардит, которые расценены как картина системной красной волчанки (СКВ), серонегативной формы. Двигательная активность - без ограничений. В течение 1,5 лет получала лечение преднизолоном 60 мг/сут с постепенным снижением дозы. В 2007году диагноз СКВ был снят, тогда же перенесла острый гепатит А, сопровождавшийся сильными болями в костях с неэффективностью применения НПВС. С
этого времени наблюдалась с диагнозом хронического гепатита, с 2008 года - исход в фиброз печени. В сентябре 2008 г. в связи с выявлением у родной сестры пациентки болезни Гоше проведен пересмотр мазков костного мозга -обнаружены клетки Гоше.
Диагноз болезни Гоше был верифицирован в 2010 году с помощью энзимодиагностики и ПЦР- анализа: в гене наследственного гемохроматоза (HFE) выявлена мутация, приводящая к аминокислотной замене H63D, в одном аллеле (гетерозиготное наследование). Мутаций, приводящих к аминокислотной замене R87Q и E272D, не выявлено. Гетерозиготная мутация гена c.{260G>A); {816 A>C ). Дата начала ФЗТ - август 2011 г. (1200 ЕДх 2 раза в месяц), с 2012г. - 1500 ЕД/ мес., с 2013 г. - 1800 ЕД/мес., с 2014 г. и по настоящее время доза составляет 2100 ЕД/введение.
На фоне проводимой ФЗТ у обеих пациенток отмечается улучшение показателей гемограммы. Показатели красной крови восстановились у обеих пациенток, и в настоящее время проявлений анемического синдрома не отмечается (Рисунок 1, 2).
Пациентка 1 Пациентка 2
Рисунок 2 - Динамика показателей эритроцитов на фоне проводимой ФЗТ у пациенток
Рисунок 3
Уровень тромбоцитов увеличился до нормальных показателей в среднем через 8 лет от начала терапии,
проявлений геморрагического синдрома не отмечалось (Рисунок 4).
Рисунок 4 - Динамика показателей тромбоцитов на фоне проводимой ФЗТ у пациенток
По результатам рентгенографии и МРТ выявлена картина множественных костно- деструктивных очаговых изменений бедренной, большеберцовой, малоберцовой костей, умеренно выраженные булововидные деформации
дистальных отделов обеих бедренных костей (Рисунок 5), участки разрежения костной ткани с умеренным расширением костномозгового канала на этом уровне.
Рисунок 5 - Рентгенограмма бедренных костей в прямой проекции. Булавовидная деформация дистальных метафизов бедренных костей с расширением костномозговых каналов
На фоне проводимой ФЗТ структура вещества костного мозга
частично восстанавливалась, но преобладали необратимые
Вестник КазНМУ №3-2020
изменения костно-суставной системы.
Рисунок 6 - МРТ бедренных костей с инфильтрацией костного мозга клетками Гоше до лечения (а) и через 7 лет ФЗТ (б)
Выводы
Отмечались определенные трудности при раннем выявлении заболевания у обеих пациенток, так как в дебюте болезни Гоше отмечались специфические клинические проявления в виде гепатомегалии и спленомегалии, геморрагическим синдромом, а также с проявлениями цитопении. Подтверждено гетерозиготное наследование заболевания. Изменения костно-суставной системы имели
преимущественно необратимый характер (булововидные деформации дистальных отделов бедренных костей, неоднородность костной структуры с умеренным расширением костномозгового канала). Назначение заместительной ферментной терапии способствует сокращению размеров селезенки, нормализации показателей гемограммы, стабильному течению заболевания, отсутствию прогрессии и осложнений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Боранбаева Р.З, Абдилова Г.К., Плеханова Т.А. (Лабораторно - инструментальные методы диагностики болезни Гоше у детей, Методические рекомендации НЦПДХ, Алматы 2018. - 33с ).
2 Абдилова Г.К., Боранбаева Р.З., Омарова К.О., Манжуова Л.Н., Киялбекова Ж.А., Жайлаубаева А.С., Мусатаева А.А. (Современная диагностика и лечение болезни Гоше у детей в Казахстане//Методические рекомендации НЦПДХ, Алматы 2014. -25с.).
3 Клинические протоколы Министерства здравоохранения Республики Казахстан - 2016 (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК).
4 Дваряковская Г.М., Гундобина О.С., Дваряковский И.В. и др. Оценка эффективности лечения болезни Гоше у детей. Ультразвуковая и функциональная диагностика:
5 Зуб Н.В. Болезнь Гоше: распространённость, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии: дис. ...канд. мед. наук: 14.01.08,14.01.21.М.;2010; стр.73.
6 Ida H1, Tanaka A2, Matsubayashi T3, Murayama K4, Hongo T5, Lee HM6, Mellgard B7:A multicenter, open-label extension study of velaglucerase alfa in Japanese patients with Gaucher
disease: Results after a cumulative treatment period of 24months. Blood Cells Mol Dis. 2016 Jul;59:140-7. doi: 10.1016/j.bcmd.2015.10.002. Epub 2015 Oct 16.
7 Grabowski G., Zimran A., Ida H.Gaucher diseasetypes 1 and 3: Phenotypiccharacterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry. AmJ Hematol. 2015; 90(1): 12-18.
8 Ha CI1, DeArmey S1, Cope H1, Rairikar M1, Kishnani PS: Treatment of profound thrombocytopenia in a patient with Gaucher disease type 1: Is there a role for substrate reduction therapy: Mol Genet Metab Rep. 2017 Jun 22;12:82-84. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.06.003. eCollection 2017 Sep. Duke University Medical Center, Durham, NC, USA.achmann RH, Grant IR, Halsall D, Cox TM: Twin pairs showing dis- cordance of phenotype in adult Gaucher's disease. Q J Med 97:199- 204, 2004
9 Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry
10 P, et al: Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1,028 patients with type 1 Gaucher disease after 2-5 years of treatment: A report from the Gaucher Registry. Am J. Med 113:112-119, 2002
A. A. Aмaнгелдиевa Казак, улттык, медицина университет1 С. Д. Асфендиярова
l ТИПТ1 ГОШЕ АУРУЫ БАР БАЛАЛАPДАFЫ КЛИНИКАЛЫК ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
Гоше ауруы, лизосомалык, бузылыстын, ен, кеп тaрaлFaн бузылуы, глюкоцереброзидазды кодтайтын гендеп аутосомды-рецессивт мутация нэтижесЫде пайда болатын мультисистемалык жaFдaй 300-ден астам дискретт мутантты аллельдер аныкталды.
Глюкоцереброзидазанын, жеткшказ белсендЫп онын, непзп субстратынын,, глюкоцереброзидлн, (глюкозилцерамидлн,), эртурлi улпалардын, жиналуына экелед^ бiрaк непзЫен макрофагтардын, лизосомаларында, эдетте Гоше жасушалары деп аталатын сактау жасушаларынын, пайда болуына экеледг Гепатоспленомегалия, иммундык цитопения, суйек - буын жуйеашц спецификалык закымдануы жэне
энзимодиагностика нэтижелерi непзЫде жакын туыстары-туFaн апалы-ацлшерде I типт Гоше ауруын аныктаудын, клиникалык жaFдaйы каралды. Импиглюцеразамен журпзшген ферментозды алмастыру терапиясынын, (ФЗТ) аясында прогрессия белгiлерiнсiз аурудын, туракты aFымы байкалады. Рекомбинантты глюкоцереброзидазаны (МБК,) ФКД Yшiн колдану жаксы тeзiмдiлiкпен жэне уыттылыктын, болмауымен сипатталады.
TYЙiндi сездер: Гоше ауруы, ферментопатия, глюкоцереброзидаза, алмастырушы ферменттк терапия, спленомегалия.
Vestnik KazNMU №3-2020
A. A. Amangeldieva S. D. Asfendiyarov Kazakh National Medical University
CLINICAL FEATURES IN CHILD Gaucher disease, the most common lysosomal disorder, is a multisystem condition resulting from autosomal recessive mutations in the gene encoding glucocerebrosidase, more than 300 discrete mutant alleles have been identified. Insufficient activity of glucocerebrosidase leads to the accumulation of its main substrate, glucocerebroside (glucosylceramide), in various tissues, but mainly in the lysosomes of macrophages, resulting in the formation of characteristic storage cells, commonly known as Gaucher cells. A clinical case of detection of Gaucher's disease type I in close relatives - siblings on the basis of hepatosplenomegaly, immune
WITH GAUCHER DISEASE TYPE 1
cytopenia, specific damage to the bone and joint system and the results of enzyme diagnostics is considered. Against the background of the ongoing enzyme replacement therapy (FZT) with imiglucerase, there is a stable course of the disease without signs of progression. The use of recombinant glucocerebrosidase (HCB) for FZT is characterized by good tolerability and lack of toxicity.
Key words: Gaucher's disease, fermentopathy, glucocerebrosidase, enzyme replacement therapy, splenomegaly.
