CC BY
3Терапия]
УДК: 616.24-008.444-02:616.24:007
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ ПРОЖИВАЮЩИХ В БУХАРСКОЙ ОБЛАСТИ
doi: 10.24412/cl-34438-2023-665-119-150.
РАДЖАБОВА ГУЛЧЕХРА БАХОДИРОВНА
PhD, ассистент кафедры Народной медицины и проф. болезней Бухарского государственного медицинского института. Город Бухара. Республика Узбекистан. ORCID ID 0000-0002-2495-4795
АННОТАЦИЯ
Частота распространенности ХОБЛ составляет 8,8 промилли на 1000 взрослого населения Бухарской области. Длительность заболевания составляла в среднем 12,4±1,1 лет, а частота госпитализаций по поводу обострений 3,21±0,36 раза в год. Среди всех 1501 госпитализированных за 2019-2021 годы 65,4% составили лица трудоспособного возраста. Сравнительный анализ выраженности одышки в зависимости от фенотипической принадлежности у больных ХОБЛ в нашем исследовании выявил то что, 2 и 3 - степени одышки преобладают у больных бронхити-ческой формой, а 0 и 1 - степени при эфизематозной форме. Следовательно, прогностические различия этих двух фенотипов, свидетельствующие о более неблагоприятном течении бронхи-тического фенотипа ХОБЛ являются предиктором не только более быстрого темпа прогрессирования заболевания, но и повышенного риска обострений ХОБЛ, в том числе требующих госпитализации.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, пульмонология, коморбидность
CLINICAL FEATURES OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE IN PATIENTS LIVING IN BUKHARA REGION
RAJABOVA GULCHEHRA BAHODIROVNA
PhD, Assistant, Department of Folk Medicine and prof. diseases of the Bukhara State Medical Institute. City of Bukhara. Republic of
Uzbekistan. ORCID ID 0000-0002-2495-4795 ABSTRACT
The prevalence rate of COPD is 8.8 promilli per 1000 adults in the Bukhara region. The duration of the disease was on average 12,4±1,1 years, and the frequency of hospitalizations for exacerbations was 3,21±0,36 times a god. Among all 1501 hospitalized in 2019-2021 gody 65.4% were people of working age. A comparative analysis of the severity of shortness of breath depending on phenotypic affiliation in patients with COPD in our study revealed that, 2 and 3 - degrees of shortness of breath prevail in patients with bronchitic form, and 0 and 1 - degrees with ephisematous form. Consequently, the prognostic differences of these two phenotypes, indicating a more unfavorable course of the bronchitic phenotype of COPD, are a predictor not only of a faster rate of disease progression, but also of an increased risk of COPD exacerbations, including those requiring hospitalization.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, pulmonology, comorbidity
БУХОРО ВИЛОЯТИДА ЯШОВЧИ БЕМОРЛАРДА УПКАНИНГ СУРУНКАЛИ ОБСТРУКТИВ КАСАЛЛИГИ КЕЧИШИНИНГ КЛИНИК
ХУСУСИЯТЛАРИ
РАДЖАБОВА ГУЛЧЕХРА БАХОДИРОВНА
PhD, халц табобати ва касб касалликлари кафедраси
ассистенти, Бухоро давлат тиббиёт институти, Бухоро ш., Узбекистон Республикаси. ORCID ID 0000-0002-2495-4795
АННОТАЦИЯ
Упканинг сурункали обструктив касаллигининг Бухоро вилоя-тининг 1000 та вояга етган ацолиси орасида тарцалиши 8,8 промиллини ташкил этади. Касалликнинг давомийлиги уртача 12,4±1,1 йилни, стационарда даволаш частотаси 1 йилда 3,21±0,36 мартани ташкил этади. 2019-2021 йилларда касалхонага ётци-зилган 1501 та беморнинг 65,4%ни мецнатга яроцли кишилар ташкил этган. Упканинг сурункали обструктив касаллиги билан огриган беморларнинг фенотипик турига цараб цансираш дара-жасини урганиш шуни курсатдики, 2 ва 3 даражали цансираш бронхитик шаклида, 0 ва 1 даражали цансираш эмфизематоз шаклида учрайди. Бу иккала фенотипнинг прогностик ацамияти шундан иборатки, улар бронхитик фенотипнинг ёмон кечишини, касаллик тез ривожланишини, зурайиш хавфи куплигини, касалхонага ётцизиш хавфини куплигини курсатади.
Калит сузлар: упканинг сурункали обструктив касаллиги, пульмонология, коморбидлик
В последние годы хроническая обструктивная болезнь легких является глобальной проблемой здравоохранения. На сегодняшний день хроническая обструктивная болезнь легких занимает 3-е место среди причин смерти и 5-е среди причин стойкой утраты трудоспособности во всем мире - [11]. Помимо прогрессирующего
ограничения воздушного потока, гиперинфляции легких и прогрессирующей одышки, хроническая обструктивная болезнь легких характеризуется значительными системными проявлениями. Тяжесть заболевания, генетические факторы, пищевой статус, факторы окружающей среды и частота обострений определяются как прогностические факторы хронической обструктивной болезни легких. «...В разных странах мира показатели заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких ежегодно увеличиваются и 29% случаев заканчиваются летальным исходом». По этой причине изучение прогностического значения иммунологических индикаторов при хронической обструктивной болезни легких является важным для теоретической и практической медицины.
На мировом уровне проводятся исследования, направленные на изучение механизмов формирования хронической обструктивной болезни легких, дисбиотические и иммунологические изменения в данном контексте могут рассматриваться как важное звено патогенеза и отражать возможность прогрессирования хронической обструктивной болезни легких. При этом иммунологические нарушения в виде продукции широкого спектра медиаторов, способствуют миграции клеток воспаления, индуцированию активных форм кислорода и повреждению легочных и сосудистых структур, что отражено во многих научных источниках.
В Узбекистане на сегодняшний день ведется масштабная работа по совершенствованию системы здравоохранения, социальной защиты, адаптации медицинской системы к мировым стандартам, ранней диагностике, лечению и профилактике заболеваний, увеличению продолжительности жизни. Согласно Указу Президента Республики Узбекистан УП-60 от 28 января 2022 года «О стратегии развития нового Узбекистана на 2022 — 2026 годы» в рамках задач по обеспечению здоровья населения, предусматривается органи-
зация первичных медицинских услуг в регионах на основе принципа «один шаг» и принятие необходимых мер для организации в махаллях первичной медицинской помощи в целях создания населению более удобных условий для пользования качественными медицинскими услугами.
Установлено, что у больных ХОБЛ в сыворотке отмечается повышение уровня острофазных белков, прежде всего С-реактивного белка, что может быть следствием активации синтеза таких цитоки-нов, как ТвР-р, ^-8, И-1р, ^-6, ТМР-а - [27]. Высокий уровень трансформирующего фактора роста (TGF-p) в очаге воспаления приводит к качественным изменениям структуры легочной ткани, что способствует прогрессированию необратимой обструкции - [28].
Показано, что в респираторном тракте больных хронической обструктивной болезнью легких количество макрофагов существенно увеличено, тем не менее, они не способны эффективно осуществлять фагоцитоз и эффероцитоз, что вносит вклад в формирование хронического воспаления и ремоделирования в дыхательных путях. При хронической обструктивной болезни легких не отмечается однонаправленной поляризации макрофагов - [32].
Это может быть следствием как дизрегуляции иммунной системы, так и особенностей распределения разных субпопуляций в различных отделах респираторного тракта, либо отражать феноти-пические изменения в клетках на фоне циклических обострений и ремиссий хронической обструктивной болезни легких - [13].
Патогенетическая неоднородность хронического бронхита, которая сочетается с неодинаковыми реакциями в системе цитокинов по-разному зависит от них. Высокие значения провоспалительных IL-1р и TNF-а свидетельствуют об относительности ремиссии, отражая патогенетическую незавершенность терапии. Это подчеркивает
хронический характер патологии, при которой остаточное воспаление в бронхах поддерживает вероятность очередных обострений - [8].
Высокая распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) по всему миру и огромные бюджетные затраты на лечение заболевания являются актуальными вопросами современной медицины. ХОБЛ по прежнему находится на лидирующей позиции среди причин смертности взрослого населения, а частота заболеваемости ежегодно нарастает. Внутрибольничные смертельные исходы при обострении тяжелой формы ХОБЛ достигают 29% случаев [25; 29].
Болезни органов дыхания в Республике Узбекистане занимают первое место в структуре заболеваемости населения. Смертность от заболеваний органов дыхания занимает второе место в стране, уступая первое место сердечно-сосудистым заболеваниям - [31]. Распространённость хронической обструктивной болезни легких в различных регионах Узбекистана колеблется от 67 до 168 на 10000 населения - [7].
Было выяснено, что распространённость ХОБЛ в Республике Узбекистан составляет 4,8 на 100 обследованных. При этом 7,0 на 100 наблюдается среди мужчин, а 2,2 на 100 — среди женщин. С возрастом этот показатель увеличивается. Среди мужчин данный показатель составляет: — 0,8 на 100 обследованных в возрасте 3039 лет во — 5,3 на 100 обследованных в 40-49 лет, — 13,0 на 100 обследованных в 50-59, — 22,5 на 100 обследованных в 60 лет и старше. Среди женщин распространённость составляет: — 1,8 на 100 обследованных в возрасте 40-49 лет — 3,9 на 100 обследованных в возрасте 50-59 лет, — 7,0 на 100 обследованных в 60 лет и старше. Основным фактором риска, как и в других странах, является курение, частота которого составляет 49,6 на 100 обследованных. Среди мужчин частота встречаемости данного
фактора риска у мужчин составляет 73,4 на 100, у женщин 20,5 на 100 обследованных. Риск развития ХОБЛ повышается в 13,3 раза среди курильщиков - [17].
Данное заболевание характеризуется неуклонным снижением качества жизни при прогрессирующем увеличении частоты смертности. ХОБЛ считается одним из немногих заболеваний, при котором смертность ежегодно лишь увеличивается. Именно поэтому хроническая обструктивная болезнь легких остается актуальной проблемой как в Узбекистане, так и во всем мире - [6].
ХОБЛ как общесоматическое заболевание поражает также центральную нервную систему, при отягощенном течении которого 46% белого вещества головного мозга имеет признаки молекулярных и гистологических изменений, что, в свою очередь, является диагностическим маркером цереброваскулярной патологии. Установлено, что более выраженные изменения в белом веществе ассоциированы в первую очередь со снижением легочных объёмов, в том числе у некурящих пациентов - [22]. Имеются данные, что высокий уровень С-реактивного белка в плазме крови является независимым предиктором структурных поражений белого вещества - [23].
Патогенетически взаимосвязанные процессы, такие как тромбообразование, острые реакции эндокринной и нервной системы, полиорганная дисфункция, повреждением эндотелия, а также дисрегуляция иммунной системы входят в механизм хронического системного воспаления (ХСВ) - [9]. Повышение синтеза большинства провоспалительных цитокинов, обеспечивающих нейро-иммунно-гормональные процессы, способствует межклеточной коммуникации в качестве медиаторов, оказывающих прямое влияние на клетки головного мозга. Их концентрация при ХОБЛ достигает весьма внушительных значений в период его обострения заболевания - [21].
Доказано, что лептин участвует в регуляции Т-клеточной пролиферации и способен активировать макрофаги, а также способствовать пролиферации сосудов. В ряде исследований показана роль С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a), интерлейкина-6 (^-6) не только в регуляции воспалительного процесса, ассоциированного с ХОБЛ, но и в механизмах прогрессирования хронической сердечной недостаточности, усугубляющей прогноз заболевания. В недавнем клиническом исследовании была выявлена взаимосвязь между содержанием TNFa и удлинением комплекса QRS, ассоциированным с десинхронизацией миокарда и повышением риска трепетания предсердий, венозных тромбов и тромбоэмболий - [2; 3; 21].
Большинство физиологических процессов регулируется цито-киновыми взаимодействиями, хотя огромное количество рецепторов интерлейкинов и TNF-a находится в ядре головного мозга, в области которого расположена дорсальная респираторная группа нейронов дыхательного центра - [5]. Повышение уровня как в кровотоке, так и в головном мозге вызывает увеличение центральной респираторной активности, а также силы сокращений дыхательных мышц. В основе респираторных эффектов ИЛ-1р лежит активация циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, приводящая к усилению продукции ряда простагландинов, в особенности простагландина Е2. Увеличение выработки провоспа-лительных цитокинов у пациентов с ХОБЛ оказывает негативное влияние на систему внешнего дыхания, проявляющееся в ухудшении вентиляторного ответа на гиперкапнию. ^-8 и TNF-a считают
ответственными за развитие воспалительного ответа на воздействие гипоксии, в то время как TGF-p и ^-10 обладают нейропротективными свойствами. В неповрежденном мозге данный цитокин не экспресси-руется, однако его продукция резко возрастает под влиянием
различных повреждающих факторов, в том числе гипоксии. Повышение уровня И -1р коррелирует с тяжелыми поражениями головного мозга - [20; 30; 19].
Как известно, при ХОБЛ наблюдается повышенная активность цитооксигеназы как в иммунных клетках, так и во всей скелетной мускулатуре, что приводит к снижению соотношения белка в организме и способствует уменьшению объема мышечной массы. Как правило, цитокин -ТМРа как активирует фактор транскрипции, который нарушает дифференцировку и восстановление мышечной ткани, тем самым усугубляя патологический процесс. Снижение нагрузки на опорно - двигательный аппарат и щадящий режим больных является основным звеном в данном порочном круге, когда больные самостоятельно снижают свою двигательную активность для предотвращения приступов одышки. По причине коморбидности ХОБЛ с метаболическим синдромом (МС), происходит нарушение углеводного обмена на фоне системного воспалительного процесса и прогрессирующее ожирение больных. По причине хронической гипоксии и дисбаланса цитокинового статуса иммунной системы синтезируется огромное количество провоспалительных цитокинов ТМРа, И-1, И-6, И-8 - [1].
Исходно высокое содержание макрофагов в дыхательной системе, которые ответственны за такие защитные механизмы как фагоцитоз и эффероцитоз, является основной причиной хронического воспаления и ремоделирования респираторной системы. Как правило однонаправленная активация макрофагов не является характерной для ХОБЛ. Постоянное чередование обострений и ремиссий при ХОБЛ приводит к значительному иммунной системы и субпопуляций лимфоцитов в различных отделах дыхательной системы - [19].
Важнейшим фактором, определяющим темпы прогрессиро-вания бронхиальной обструкции, а также качество жизни пациентов с ХОБЛ, является частота обострений заболевания. В патогенезе обострений ХОБЛ выделяют инфекционные и неинфекционные факторы, причем до 80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты (бронхиального секрета) у больных, переносящих обострение ХОБЛ, являются Strеptococcus pnеumoniае, Hаеmophilus influеnzае и Morаxеllа cаtаrrhаlis; реже выделяют Hаеmophilus pаrаinfluеnzае, Stаphуlococcus аurеus, Psеudomonаs аеruginosа и представителей семейства Еntеrobаctеriа-cеае. Удельный вес атипичных возбудителей (Mуcoplаsmа pnеu-moniае и Chlаmуdiа pnеumoniае) в развитии обострений не превышает 5%, однако точная распространенность данных инфекций неизвестна ввиду трудностей диагностики. До 30% случаев обострений ХОБЛ имеют вирусную природу, в частности, вирус гриппа и риновирус. Также следует учитывать, что в ряде случаев вирусная инфекция осложняется присоединением бактериальной флоры ХОБЛ - [15].
Обструктивные заболевания органов дыхания, такие как бронхиальная астма (БА) и ХОБЛ развиваются в результате хронического воспаления дыхательных путей с участием различных клеточных элементов, включающие тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, а также многочисленных медиаторов воспаления - [16].
Установлено, что у больных ХОБЛ наблюдается повышенная активность цитооксигеназы не только в лимфоцитах, но и в скелетных мышцах, что облегчает деградацию белка и способствует уменьшению объема поперечнополосатой мускулатуры. В свою очередь, ФНО^ как провоспалительный цитокин оказывает негативное влияние на скелетные мышцы через активацию фактора
транскрипции, который нарушает дифференцировку и восстановление мышечной ткани - [26]. Данные нарушения поддерживаются и значительным снижением нагрузки на скелетные мышцы, что проявляется вовлечением больных ХОБЛ в так называемую «спираль диспноэ», когда больные сознательно значительно снижают свою двигательную активность с целью предупреждения эпизодов одышки. На фоне системного воспаления в организме, которое наблюдается и при ХОБЛ, и при метаболическом синдроме (МС), происходит активное накопление жировой массы тела. Абдоминально-висцеральный тип ожирения, который возникает при ассоциации ХОБЛ и МС, развивается в результате нарастания гипоксии и повреждений в цитокиновом звене иммунной системы в сторону образования избыточной продукции провоспалительных, ключевая роль среди которых принадлежит ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 - [19].
Кроме того, избыточной продукции активных форм кислорода способствуют факторы транскрипции NF-kB и АР-1 за счет индукции синтеза провоспалительных цитокинов (TNF-а, И-8 и хемокинов), усиливая воспалительный процесс - [21].
Вирусы, вовлеченные в развитие обострений ХОБЛ, включают респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, человеческий мета-пневмовирус, грипп, парагрипп, аденовирус и коронавирус [18]. В повышенной восприимчивости к вирусам также важную роль играют дефекты функционирования врожденного иммунитета. Известно, что у больных ХОБЛ происходит прерывание сигнального каскада от распознавания вирусной инфекции врожденной иммунной системой до формирования иммунного ответа в дыхательных путях - [19].
По мнению большинства ученых, патогенетическими механизмами развития сопутствующей патологии у пациентов с ХОБЛ являются тканевая гипоксия, оксидативный стресс, эндотелиальная
дисфункция, активация нейрогуморальных систем, нарушение водно-электролитного обмена, а также ХСВ - [9].
Материалы и методы исследования
Для получения объективной и статистически достоверной информации о частоте встречаемости и коморбидности ХОБЛ был проведен ретроспективный анализ историй болезни 1501 пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении пульмонологии БОММЦ с 2019 по 2021 гг. Согласно статистическим данным Бухарского областного отдела здравоохранения количество больных ХОБЛ по Бухарской области в 2019 году составляло 3436, в 2020 году - 3968 и в 2021 году зарегистрировано 4527 человек (рис.1).
Рис.1. Частота госпитализации больных с ХОБЛ
За весь период ретроспективного анализа с 2019 по 2021 годы в Бухарской области зарегистрировано 11931 случаев ХОБЛ, из них 1501 больных получали стационарное лечение в БОММЦ, что составило 12,6%. Частота распространенности ХОБЛ среди населения Бухарской области составила 8,8 на 1000 взрослого населения.
При распределении по годам наибольшая частота госпитализации была в 2019 году, которая составила 601 (40,0%), а в 2020 году уменьшилась в 1,8 раз и составила 328 (21,9%) и в 2021 году 572
(38,1%) соответственно, что было связано с пандемией CОVID-19 и рекомендациями уменьшения объема госпитализации больных для минимизации риска передачи инфекции. При распределении больных по степени тяжести преобладала С и D категория, 623 (41,5%) и 446 (29,7%) соответственно (табл.1).
Таблица 1
Частота госпитализированных больных ХОБЛ по степени
тяжести
Дата изучения (в годах) ХОБЛ Всего
А (1 ст) Б (2 ст) С (3 ст) Р (4 ст)
абс % абс % абс % абс % абс %
2019 80 13,3 114 19,0 260 43,3 147 24,4 601 40,0
2020 12 3,7 29 8,8 98 29,9 189 57,6 328 21,9
2021 76 13,2 121 21,1 265 46,3 110 19,2 572 38,1
Всего 168 11,2 264 17,6 623 41,5 446 29,7 1501 100
Среди госпитализированных мужчин было несколько больше-959 (63,9%), чем женщин- 542 (36,1%). Значительное преобладание ХОБЛ среди больных мужчин связано с курением, как основным фактором риска и большей подверженностью профессиональным вредностям (строители, служащие тех.обслуживаний автомобилей и железных дорог, сельскохозяйственные работники и т.д.).
По уровню трудоспособности работающие лица составили 982 (65,4%) со значительным преобладанием по сравнению к пенсионерам и лицам с ограниченными возможностями.
Среди вредных привычек рассматривали курение как основной фактор риска, хотя количество некурящих 778 (51,8%) несколько преобладало по сравнению с курящими 723 (48,2%). Среди всех курящих мужчины составили 97,7%.
Длительность заболевания составляла в среднем 12,4±1,1 лет, а частота госпитализаций по поводу обострений 3,21±0,36 раза в год (табл. 2.2.).
Таблица 2.
Общая характеристика больных с ХОБЛ
Показатель Больные ХОБЛ n=1501(%)
Возраст (лет) 52,8 ± 1,1
Пол мужчины 959 (63,9)
женщины 542 (36,1)
Вредные привычки курящие мужчины 718 (47,8)
женщины 5 (0,3)
некурящие мужчины 241 (16,1)
женщины 537 (35,8)
Трудоспособность работающие 982 (65,4)
Безработные/пенсионеры 330 (22,0)
лица с ограниченными возможностями (инвалиды) 189 (12,6)
Место жительства город 935 (62,3)
село 566 (37,7)
Частота госпитализаций по поводу обострений (в год) 3,21±0,36
Длительность заболевания (лет) 12,4±1,1
Для проспективного исследования были отобраны 90 больных с ХОБЛ и 30 практически здоровых лиц в возрасте от 45 до 59 лет (средний возраст 52,6 ± 0,61), разделенных на 2 основные группы: 1-группу составили 46 больных ХОБЛ без легочной гипертензии,
2- группу составили 44 больных ХОБЛ с легочной гипертензией.
Контрольную группу были включены 30 практически здоровых лиц, которые проходили плановое обследование при периодическом профилактическом осмотре.
Все исследуемые больные ХОБЛ были госпитализированы в Бухарский областной многопрофильный медицинский центр (БОММЦ) г. Бухары в периоды с 2021 по 2022 годы.
Основная и контрольная группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Работа выполнена с соблюдением этических принципов проведения медицинских протоколов с участием людей в качестве субъектов, согласно Хельсинкской декларации ВОЗ.
Критериями включения в исследование были пациенты с ХОБЛ разной степени тяжести по GОLD 2019 - [4] среднего возраста от 45 до 59 лет (по классификации ВОЗ) и наличие их информированного согласия на участие в исследовании.
Критериями исключения были туберкулез лёгких, бронхоэкта-тическая болезнь, почечная и печеночная недостаточность, поликис-тоз почек, патология почечных сосудов с формированием рено-васкулярной артериальной гипертензии, хроническая сердечная недостаточность ^УНА), легочная гипертензия (ЛГ)- IV ФК, миело-пролиферативные заболевания и злокачественные опухоли, острый инфаркт миокарда, сахарный диабет 1 -типа, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения, дисциркуля-торная энцефалопатия, мочекаменная болезнь, желчекаменная болезнь, бронхиальная астма, острая коронавирусная инфекция.
Стратификацию подгрупп ХОБЛ провели на основе интегральной оценки симптомов, риска развития осложнений и спирометрической оценки функции внешнего дыхания (степени тяжести бронхообструкции у пациентов с ХОБЛ оценивали по объему
форсированного выдоха (ОФВ)1) по классификации GOLD 2019 (табл.3).
Таблица 3.
Классификация ХОБЛ в соответствии со степенью тяжести на постбронходилатационном ОФВ1
Степень по GОLD ОФВ1, % от должного
GOLD 1 - легкая >80
GOLD 2 - умеренная >50 и <80
GOLD 3 - тяжелая >30 и <50
GOLD 4 - крайне тяжелая <30
Всем пациентам выполнялось комплексное клинико-лабора-торное и инструментальное обследование, включавшее общеклинические методы, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) (ЖЕЛ и ОФВ1), тест 6-минутной ходьбы с оценкой одышки по шкале Борга, пульсоксиметрию, эхокардиографию, ЭКГ, по показаниям -рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки. Лабораторно проведены исследование газового состава крови (рО2, рСО2), кислотно-щелочного состояния (КЩС), биохимический анализ крови (общий холестерин, глюкоза, лактатде-гидрогенза (ЛДГ), гемоглобин (Нв)), иммунологический анализ крови (INFY, И-17А, TGFp, ТМР-а). Оценку ФВД проводили с 8 до 9 ч утра, натощак, не ранее чем через 8 ч после приёма короткодействующих бронходилататоров и через 12 ч после приёма длительно действующих бронходилататоров, также оценивался постбронходи-латационный ОФВ1.
Анкетирование больных с ХОБЛ проводилось с помощью программы, разработанного авторами под названием «Модифициро-
ванная шкала (^аг^оп, BОDЕ, АDО, mMRC, SF 36) оценки тяжести и выбора тактики ведения больных ХОБЛ CОPD Орйта!» (№ DGU 14742).
Для количественной оценки степени тяжести одышки использовали шкалу одышки Mеdicаl Rеsеаrch СоипсИ Dуspnеа Scаlе (mMRC) (табл.4).
Таблица 4.
Модифицированная шкала одышки Mеdicаl Rеsеаrch Cоuncil
Dуspnеа Scаlе
Степень Тяжесть Описание
0 Нет Одышка только при интенсивной физической нагрузке
1 Легкая Одышка при быстрой ходьбе, небольшом подъеме
2 Средняя Одышка заставляет идти медленнее, чем люди того же возраста
3 Тяжелая Одышка заставляет останавливаться при ходьбе примерно через каждые 100 метров
4 Очень тяжелая Одышка не позволяет выйти за пределы дома или появляется при одевании
Комплексная оценка состояния пациента с ХОБЛ проведена на основании степени выраженности симптомов, риске развития обострений в будущем, тяжести бронхообструкции по данным спирометрии, а также идентификации сопутствующих заболеваний. При этом учитывали данные по mMRC и степень тяжести бронхообструкции по GОLD, что позволяет разделить пациентов на 4 группы - от А, В, С, D с указанием риска возникновения
неблагоприятных событий (обострений, госпитализаций из-за обострений ХОБЛ, смерти) в будущем (табл. 5).
Таблица 5.
Комплексная оценка состояния пациента с ХОБЛ
Категория пациентов Характеристики Число обострений в год CAT mMRC
А Низкий риск и менее выраженные клинические проявления <1 <10 0-1
В Низкий риск, более выраженные клинические проявления <1 >10 >2
С Высокий риск, менее выраженные клинические проявления >2 <10 0-1
D Высокий риск, более выраженные клинические проявления >2 >10 >2
При оценке степени риска выбирали наивысшую степень в соответствии с ограничением скорости воздушного потока по классификации GOLD или с частотой обострений в анамнезе.
Диагноз и степень тяжести ХOБЛ устанавливали в соответствии с критериями, изложенными в докладе рабочей группы GOLD - [24]
Согласно рекомендациям современной литературы, при оценке степени риска рекомендуется выбирать наивысшую степень в соответствии с ограничением скорости воздушного потока по
классификации GOLD или с частотой обострений в анамнезе, также пациента следует отнести к группе высокого риска при наличии у него в предыдущем году даже одного обострения, приведшего к госпитализации - [24].
С учетом выше указанных рекомендаций при распределении больных по степени тяжести и осложнений основного заболевания мы придерживались классификации BO3 (2013), для определения функционального класса пациентов с ЛГ (табл.6).
Таблица 2.6.
Функциональная классификация ЛГ (ВОЗ, 2013)
Класс I Пациенты с ЛГ, но не имеющие ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает одышки или усталости, боли в грудной клетке или обморочные состояния отсутствуют
Класс II Пациенты с ЛГ, имеющие небольшое ограничение физической активности. В покое находятся в стабильном состоянии, но обычная физическая нагрузка вызывает одышку или усталость, боль в грудной клетке или обморочные состояния.
Класс III Пациенты с ЛГ, имеющие значительное ограничение физической активности. Пациенты стабильны в покое, но небольшая физическая нагрузка вызывает одышку или усталость, боль в грудной клетке или обморочные состояния
Класс IV Пациенты с ЛГ, характеризующиеся неспособностью выполнять любую физическую нагрузку, имеющие признаки правожелудочковой недостаточности. Одышка и/или усталость могут присутствовать в
покое, и дискомфорт нарастает при любой физической нагрузке
ЛГ подразделяется на 4 функциональных класса (ФК) в зависимости от степени влияния на качество жизни пациентов и толерантность к физическим нагрузкам (функциональная классификация).
Согласно данной классификации и группы ученых, ЛГ I ФК не оказывает существенного влияния на повседневную жизнь пациентов. У пациентов II—IV ФК отмечаются изменения повседневной жизнедеятельности разной степени выраженности (от небольших ограничений физической активности до манифестации симптомов заболевания даже в состоянии покоя); ЛГ-ХОБЛ, определяемая у пациента с ХОБЛ по среднему давлению в легочной артерии (mPAP) > 25 мм рт.ст.; и тяжелая ЛГ-ХОБЛ, определяемая наличием mPAP > 35 мм рт.ст. или > 25 мм рт.ст. с наличием низкого сердечного индекса <2,0 л/мин/м - [12].
Придерживаясь рекомендаций вышеуказанных, для определения функционального класса легочной гипертензии, учитывались жалобы, анамнез, наличие внешних факторов риска (в частности, курение), результаты общеклинического и функциональных методов исследований, всем больным была проведена эхокардиограмма.
В результате полученные данные показали, что среди всех больных 1-й группы преобладают пациенты I- ФК- 12 (26,1%) и II-ФК-19 (41,4%). А во 2-группе среди пациентов ХОБЛ с ЛГ преобладают пациенты II-го и III- ФК, 26 (59,1%) и 12 (27,3%), соответственно. При этом у пациентов 1 класса было 13,6% (6 больных).
По результатам клинического обследования также была установлена категория пациентов. В 1-й группе из всех 46 больных А категорию составили-12 (26,1%), В категорию- 19 (41,4%), С
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №6 - ноябрь-декабрь (65) 2023
категорию- 11 (23,9%) и D категорию составили 4 больных (8,7%) (рис 2.)
Рисунок 2. Категория больных ХОБЛ
В результате выявили преобладание пациентов А и В категории в 1-й группе обследования.
Распределение больных 2-й группы (ХОБЛ с ЛГ, всего 44 больных) по категориям показало следующее: А(1 ст. ХОБЛ) — 8 (18,2%). B (II ст. ХОБЛ) — 5 (11,4%), C (III ст. ХОБЛ) — 17 (38,6%), D (IV ст. ХОБЛ) - 14 (31,8%) (рис.3.).
Среди изученного контингента больных 2-й группы преобладало тяжелое- С-38,6% (III ст. ХОБЛ) и очень тяжелое течение заболевания- D-31,8% (IV ст. ХОБЛ), что обусловлено наличием ЛГ (рис.3).
Рис.3 Распределение больных ХОБЛ с ЛГ по степени тяжести
Таким образом, полученные результаты научного исследования позволяют широкому раскрытию механизма развития бронхообструк-тивного синдрома и ЛГ, что определяет выбора тактики ведения пациентов с ХОБЛ, особенно при коморбидном её течении.
В наших исследованиях у пациентов III- и IV- ФК класса 2-й группы было выявлено коморбидное течение ХОБЛ и упущение диагностики ЛГ - [10].
В структуре коморбидной патологии у пациентов III- и IV- ФК 2-й группы преобладают АГ -27,3%, ГЭРБ -38,6%, язвенная болезнь-22,7%, жировой гепатоз-6,8% и хронический панкреатит- 4,6%. Следовательно, структура коморбидности у пациентов 2-группы показал преобладание АГ и заболеваний ЖКТ. Для своевременной диагностики и профилактики развития ЛГ у пациентов ХОБЛ необходимо разработки программу профилактики и алгоритма ведения пациентов в зависимости от категории и степени тяжести ХОБЛ в коморбидности.
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ=масса тела в кг/рост кв2 в метрах. Интерпретацию ИМТ проводили согласно рекомендациям ВОЗ. (таб. 7).
Таблица 7
Интерпретация ИМТ по классификации ВОЗ
Индекс массы тела Соответствие между массой человека и его ростом
16 и менее Выраженный дефицит массы тела
16—18,5 Недостаточная (дефицит) масса тела
18,5—24,99 Норма
25—30 Избыточная масса тела (предожирение)
30—35 Ожирение первой степени
35—40 Ожирение второй степени
40 и более Ожирение третьей степени (морбидное)
В ходе антропометрических измерений и расчета ИМТ у пациентов 1-й группы (ХОБЛ без ЛГ) -21 (45,6%) больных выявили избыточную массу тела. При этом ИМТ составила от 25 до 30. Также среди у больных данной группы было установлено ожирение первой степени-7 больных (15,3%, ИМТ 30-35), и ожирение 2-степени- 4 больных (8,7%, ИМТ в пределах от 35 до 40). При этом у 14 больных данной группы (30,4%) установлены нормальные показатели ИМТ.
В структуре коморбидных заболеваний больных ХОБЛ без ЛГ часто встречались АГ у 12 (26,1%), метаболический синдром - 10 (21,7%), хронический холецистит - 8 (17,4%), ГЭРБ - 7 (15,2%), язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки - 4 (8,7%), остеопороз - 3 (6,5%) и хронический панкреатит - 2 (4,3%). Превалирование заболеваний ЖКТ у больных ХОБЛ, было связано с длительным и непрерывным медикаментозным лечением больных по поводу основного заболевания и воздействием одинаковых факторов риска, способствующих развитию как ХОБЛ, так и гастроинтестинальных заболеваний.
Были получены интересные противоположные результаты измерения веса и роста больных 2-группы. Так при расчете ИМТ установлено преобладание дефицита массы тела у больных 2-й группы (ХОБЛ с ЛГ), что составляет 47,7% (21 больных) случаев. При этом ИМТ был в пределах от 16 до 18,5, что классифицируется как недостаточная (дефицит) масса тела. В У 13 больных (29.5%) ИМТ составил 25-30, что подтверждает состояния предожирения, у 10 пациентов (22,7%) были нормальные показатели ИМТ.
При ХОБЛ с ЛГ коморбидность была вызвана АГ у 12 (27,3%), ГЭРБ у 17 (38,6%) и язвенной болезнью у 10 (22,7%), жировым гепатозом у 3 (6,8%) и хроническим панкреатитом у 2 больных (4,6%).
Как известно, патофизиологические особенности ХОБЛ способствовали признанию ее в качестве самостоятельной нозологической формы, сочетающей в себе хронический бронхит и эмфизему легких. У больных ХОБЛ присутствуют оба компонента, однако их относительный вклад в формирование ограничения воздушного потока значительно варьирует у различных пациентов, что создает предпосылки к формированию различных клинико-функциональных вариантов (фенотипов) заболевания.
Преобладание одного из обозначенных патологических процессов определяет формирование классических фенотипов заболевания — бронхитического или эмфизематозного, которые впервые описаны несколько десятков лет назад. Эмфизематозный фенотип представлен так называемыми «розовыми пыхтельщиками», для которых характерно преобладание одышки без цианоза и снижение массы тела. У больных с бронхитическим фенотипом — «синих отечников» — первоначально более выражен продуктивный кашель, на фоне которого впоследствии развиваются цианоз и отеки вследствие правожелудочковой сердечной недостаточности - [14].
В результате изучения основных клинических симптомов, анамнестических данных и спирометрических показателей у больных с ХОБЛ, все обследованные были распределены по клинико-функциональным фенотипам заболевания на бронхитический п=56 (62,2%) и эмфизематозный п=34 (37,8%) типы. В 1-группе ХОБЛ (без ЛГ) преобладал эмфизематозный тип у 28 (60,9%) пациентов, бронхитический тип встречался у 18 (39,1%) больных. А у пациентов 2-группы установлен преимущественно бронхитический тип - 38 (86,4%), эмфизематозный у 6 (13,6%) (рис.4).
ХОБЛ без ЛГ ХОБЛ н
Рисунок 4. Фенотипическая частота ХОБЛ
Как видно, наши результаты несколько отличаются от литературных данных, опубликованных еще 2011 году И.Н. Трофименко и соавторов. Изучение клинико-функционального состояния больных ХОБЛ в коморбидности показало преобладние эмфизематозного фенотипа ХОБЛ в 1-группе, а во 2-й группе больных ХОБЛ с ЛГ преобладает бронхитический вариант течения основного заболевания.
Жалобы на мучительный кашель без отхождения мокроты предъявляли 62 больных (68,9 %), среди них у 24 (38,7%) больных был эмфизематозный фенотип, у 38 (61,3%) - бронхитический.
Кашель с отхождением мокроты слизистого либо слизисто-гнойного характера беспокоил 28 больных (31,1 %), среди них -22 (78,6%) 1-группы и 6 (21,4 %) — 2 -группы.
Одышка являлась основной жалобой у 39 пациентов (43,3 %), среди них- 12 (30,7%) больных 1- группы и 27 больных (69,3 %) 2-группы, что указывает на преимущественную частоту данного симптома при ЛГ (рис.5).
Рис.5. Частота клинических симптомов в зависимости от
фенотипа ХОБЛ
По данным разных авторов, более неблагоприятное течение клинически выраженного бронхитического синдрома у больных ХОБЛ ассоциируется с повышенными показателями летальности. Это также свидетельствуют о менее благоприятном течении бронхитического фенотипа ХОБЛ, на что указывают более быстрый темп прогрессирования заболевания, большая частота обострений и
повышенная смертность в сравнении другими вариантами болезни -[14].
С целью оценки тяжести состояния больных определялась степень выраженности одышки по шкале mMRC. Результаты оценки представлены в таблице 8.
Таблица 8.
Частота выраженности одышки у больных ХОБЛ
Симптомы 1 группа ХОБЛ без ЛГ, (П=46) 2 группа ХОБЛ с ЛГ, (п=44) Всего
аbs % аbs % аbs %
Одышка только при интенсивной физической нагрузке 8 17,4 0 0 8 8,9
Одышка при быстрой ходьбе, небольшом подъеме 26 56,5 2 4,6 28 31,1
Одышка заставляет идти медленнее, чем люди того же возраста 10 21,7 17 38,6 27 30,0
Одышка заставляет останавливаться при ходьбе примерно через каждые 100 метров 2 4,4 18 40,9 20 22,2
Одышка не позволяет выйти за пределы дома или 0 0 7 15,9 7 7,8
появляется при одевании
При изучении степени одышки среди всех больных ХОБЛ наибольшая частота соответсвовала одышке при быстрой ходьбе и небольшом подьеме на высоту - 1 степени у 28 (31,1%) и одышке заставляющей идти медленнее, чем люди того же возраста у 27 (30,0%) пациентов, наименьшей была одышка 4 степени, которая не позволяла больным выйти за пределы дома и появлялась при одевании у 7 (7,8%) обследованных.
Однако при распределении по группам в зависимости от коморбидной патологии, были получены интересные данные, у больных ХОБЛ без ЛГ не встречалась одышка 4 степени, а у больных с ЛГ не было одышки 0 степени, что указывает на ухудшение прогноза основного заболевания параллельно со значительным снижением качества жизни (рис.6).
Рисунок 6. Степень выраженности одышки в зависимости от
фенотипа ХОБЛ
Сравнительный анализ выраженности одышки в зависимости от фенотипической принадлежности у больных ХОБЛ в нашем
исследовании выявил то что, 2 и 3 - степени одышки преобладают у больных бронхитической формой, а 0 и 1 - степени при эфизематозной форме. По-видимому, приводимое в литературе преобладание одышки у больных с эмфизематозным вариантом вследствие выраженной легочной гиперинфляции по сравнению бронхитическим фенотипом обусловлено сравнением более тяжелых больных ХОБЛ.
Следовательно, прогностические различия этих двух фенотипов, свидетельствующие о более неблагоприятном течении бронхи-тического фенотипа ХОБЛ являются предиктором не только более быстрого темпа прогрессирования заболевания, но и повышенного риска обострений ХОБЛ, в том числе требующих госпитализации.
Выводы
1. Частота распространенности ХОБЛ составляет 8,8 промилли на 1000 взрослого населения Бухарской области. Длительность заболевания составляла в среднем 12,4±1,1 лет, а частота госпитализаций по поводу обострений 3,21±0,36 раза в год. Среди всех 1501 госпитализированных за 2019-2021 годы 65,4% составили лица трудоспособного возраста.
2. Сравнительный анализ выраженности одышки в зависимости от фенотипической принадлежности у больных ХОБЛ в нашем исследовании выявил то что, 2 и 3 - степени одышки преобладают у больных бронхитической формой, а 0 и 1 - степени при эфизема-тозной форме. По-видимому, приводимое в литературе преобладание одышки у больных с эмфизематозным вариантом вследствие выраженной легочной гиперинфляции по сравнению бронхитическим фенотипом обусловлено сравнением более тяжелых больных ХОБЛ.
3. Следовательно, прогностические различия этих двух фенотипов, свидетельствующие о более неблагоприятном течении бронхитического фенотипа ХОБЛ являются предиктором не только
более быстрого темпа прогрессирования заболевания, но и повышенного риска обострений ХОБЛ, в том числе требующих госпитализации.
Список литературы:
1. Воронкова О.В., Саприна Т.В., Букреева Е.Б., Зима А.П. Этиопатогенетические параллели и нерешенные вопросы патогенеза коморбидности хронической обструктивной болезни легких и метаболического синдрома (обзор литературы). //Ожирение и метаболизм 2020, 17 (3), 292-298.
2. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность. //Клиническая медицина 2012, 90 (10), 4-11.
3. Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н. Ремоделирование крупных периферических артерий у больных хронической обструктивной болезнью легких и при ее сочетании с артериальной гипертензией // Пульмонология. 2015. №1. С.50-57.
4. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD, пересмотр 2013). Доступно по: http://www.gоldcоpd.оrg/ uplоаds/usеrs/filеs/GOLD_Rеpоrt_Russiаn_2014.pdf.
5. Джаббарова М.Б., Раджабова Г.Б. Диагностика нарушений дыхания в ночные часы и респираторная терапия пациентов с ХОБЛ //Биология и интегративная медицина 2022, 2(55), 84-94.
6. Ливерко И.В., Фаттахова Ю.Э., Налибаева Р.А. Эпидемиологическая ситуация по хронической обструктивной болезни легких в мире и в Узбекистане // «Молодой учёный» 2021, № 40 (382) 50, 47-50.
7. Мадрахимов Ш.Ф., Хуррамов А.Х. Умумлашган курсаткичлар тегишлилик функцияси ^ийматлари сифатида // Проблемы информатики и энергетики.— 2009.— № 6.—С. 82-87.
8. Наврузова Ш.И., Ачилова Д.Н. Особенности иммунного статуса детей с обструктивным бронхитом //Новый день в медицине. - 2019. - №. 3. - С. 191-196.
9. Одинаев А.А., Мурадов А.М., Шумилина О.В. Детоксикационная функция легких после интенсивной терапии на фоне высокопоточного гемодиализа с ультрафильтрацией у детей при сочетанном остром повреждении почек и легких //Медицинский вестник Национальной академии наук Таджикистана. - 2019. - Т. 9. -№. 1 (29). - С. 47-53.
10. Раджабова Г.Б. Структура коморбидности и метаболические параметры при хронической обструктивной болезни легких //Биология и интегративная медицина 2022, 5(58), 100-110.
11. Раджабова Г.Б., Джаббарова М.Б. Качество жизни у больных хронической обструктивнойболезнью легких с нарушениями сна //Биология и интегративная медицина 2022, 2(55), 72-83.
12. Рахимова Д.А., Тиллоева Ш.Ш, Бадритдинова М.Н. Особенности легочной гемодинамики, ремоделирования и диастолической функции правого желудочка и режимы комплексной терапии у больных хронической обструктивной болезни легких // Новый день в медицине. - 2020.- №2 (30/2). - С. 291-294.
13. Сугайло И.Ю. и др. Особенности экспрессии каналов TRPV1, TRPV4, TRPM8 и TRPA1 в макрофагах, полученных из моноцитов больных хронической обструктивной болезнью легких //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2020. - №. 78. - С. 31-39.
14. Трофименко И.Н., Черняк Б.А. Сравнительная клинико-функциональная характеристика бронхиального и эмфизематозного фенотипов хронической обструктивной болезни легких // Сиб. мед. журнал (Иркутск). 2011. №6.
15. Убайдуллаева Н.Н. Раджабова Г.Б. ХОБЛ: Современное состояние проблемы, эпидемиология, факторы риска// Медицина и спорт. - 2020. - № 2. - С. 136 - 139.
16. Халимова Ф.Т., Шукуров Ф.А. Гормональный статус в оценке нарушения репродуктивного здоровья //Биология и интегративная медицина 2019, 10(38), 4-12.
17. Хамидова М.И. Изучение распространения хронических обструктивных болезней лёгких на территории Узбекистана // Экономика и социум. 2021.— № . 7.—С. 507-510.
18. Шапорова Н.Л. ХОБЛ: роль инфекционных обострений и их профилактики. //Медицинский совет 2014, (17), 8-9.
19. Шумилина О.В. Легкие в системе детоксикации при перитоните (обзор литературы) //Биология и интегративная медицина. - 2023. - Т. 64. - №. 5. - С. 106-123.
20. Аlеksаndrоvа N.P., Dаnilоvа G.A., Аlеksаndrоv V.G. Cуclооxуgеnаsе pаthwау in mоdulаtiоn оf vеntilаtоrу rеspоnsе to hуpеrcаpniа Ьу ИеМеикт-^ in rats. //Rеspirаtоrу Phуsiоlоgу & Nеurоbiоlоgу Еlsеviеr BV. 2015; 209: 85-90. dоi: http: //dx. dоi. о^/10. 1016/j. resp. 2014. 12. 006/
21. Brough D., Gаlеа J. ^е го1е оf тАаттайоп аnd Нег!еикт-1 in ас^е cеrеbrоvаsculаr disеаsе. /^оита! оf 1пАаттайоп Rеsеаrch Dоvе Mеdicаl Press Ltd. 2013; 121: 121-128. dоi: http: //dx. dоi. о^/10. 2147/jir. s35629.
22. Bоrsоn S. Mоdеling №е impаct оf COPD оп №е brаin. //Intеrnаtiоnаl Jоurnаl оf Chronic Оbstructivе Pulmоnаrу Disеаsе Dоvе Mеdicаl Prеss Ltd. 2008; 3(3): 429-434. dоi: http: //dx. dоi. о^/10. 2147/cоpd. s2066.
23. Dodd J.W., Chung A.W., van den Broek M.D., Barrick T.R., Charlton R.A., Jones P.W. Brain Structure and Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine American Thoracic Society. 2012; 186(3): 240-245. doi: http: //dx. doi. org/10. 1164/rccm. 201202-0355oc.
24. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report updated 2018. 80 p. Available at: https://goldcopd.org/wp-content/ uploads/2018/11/G0LD-2019-v1.7-FINAL14Nov2018-WMS.pdf.
25. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Available at: http: //www. goldcopd. org (accessed 30 Jul 2016)/
26. Gulzoda M., Khalimova F., Shukurov F., Gulin A. Population and cluster approach to assessment of reproductive health of women //Georgian medical news 2017, 270, 38-45.
27. Lin X., Fan У., Wang X. et al. Correlation Between Tumor Necrosis Factor-a and Interleukin-1p in Exhaled Breath Condensate and Pulmonary Function. Am. J. Med. Sci. 2017, 354(4):388-394.
28. O'Neal W. K. Lung Cell-Specific Cre Deleter Mouse Strains: Going Back to Move Forward //American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2017. - Т. 57. - №. 2. - С. 149-150.
29. Pellicori P., Cleland J.G., Clark A.L. Chronic obstructive pulmonary disease and heart failure: a breathless conspiracy. //Heart Fail Clin. 2020; 16: 33-44.
30. Tarabay M., Elshazli R., Settin A. African vs. Caucasian and Asian difference for the association of interleukin-10 promotor polymorphisms with type 2 diabetes mellitus (a meta-analysis study). //Meta Gene Elsevier BV. 2016; 9: 10-17. doi: http: //dx. doi. org/10. 1016/j. mgene. 2016. 02. 006.
31. WHO (2017a). Risk of premature death from the four target NCDs. In: Global Health Observatory data repository [online database]. Geneva: World Health Organization (http://apps.who.int/gho/data/node.main. A857?lang=en, по состоянию Ha 24 сeнтября 2018 г).
32. Yamasaki K., van Eeden S. F. Lung macrophage phenotypes and functional responses: role in the pathogenesis of cOpd //International journal of molecular sciences. - 2018. - Т. 19. - №. 2. - С. 582.
