CC BY
51
Клинические особенности синдрома Кавасаки у детей, заболевших в возрасте до 6 месяцев
Г.А. Лыскина, А. В. Торбяк
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Clinical features of Kawasaki syndrome in infants less than 6 months of age
G.A. Lyskina, A.V. Torbyak
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Синдром Кавасаки — остро протекающее системное заболевание. Клинически характеризуется лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов, возможным поражением коронарных и других висцеральных артерий. Заболевание встречается преимущественно у детей моложе 5 лет. У пациентов моложе 6 мес он встречается реже и может иметь тяжелое течение. Эти дети имеют высокий риск формирования аневризм коронарных артерий. Отсутствие настороженности в плане возможности развития синдрома Кавасаки в этом возрасте способствует отсроченному лечению и ухудшению прогноза. Синдром Кавасаки должен рассматриваться как вероятная причина продолжительной лихорадки даже у самых маленьких детей. Высокая лихорадка неясного генеза у ребенка первых месяцев и лет жизни в течение 7 дней и более — это показание к эхокардиографии с исследованием коронарных артерий. В представленном обзоре приводится анализ исследований разных лет из США, Канады, Кореи, Тайваня, посвященных особенностям заболевания у детей младше 6 мес, в том числе у новорожденных.
Ключевые слова: дети моложе 6мес, новорожденные, синдром Кавасаки, коронарные артерии, возрастные особенности.
Kawasaki syndrome is an acute systemic disease. It is clinically characterized by fever, changes in the mucous membranes, skin, lymph nodes, and possible involvement of coronary and other visceral arteries. The disease is encountered mainly in children less than 5 years of age. In the patients aged less than 6 months it occurs less frequently and may be severe. These babies are at high risk for coronary artery aneurysms. The lack of alertness to the possible development of Kawasaki syndrome at this age delays treatment and worsens prognosis. The Kawasaki syndrome should be considered as a possible cause of prolonged fever even in youngest infants. High fever of unclear genesis in a baby within the first months and 7 days or more of life is an indication for echocardiography examination of the coronary arteries. The presented review analyzes the studies conducted in different years in the USA, Canada, Korea, and on the specific features of the disease in infants less than 6 months, including in neonates.
Key words: children younger than 6 months, neonatal infants, Kawasaki syndrome, coronary arteries, age-related features.
Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром — остро протекающее системное заболевание, характеризующееся морфологически преимущественным поражением средних и мелких артерий с развитием деструктивно-пролиферативного васкулита, а клинически — лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов, возможным поражением коронарных и других висцеральных артерий. В литературе и в практической медицине заболевание называют по имени автора, впервые его описавшего в 1967 г., — синдром Кавасаки, или болезнь Кавасаки. Синдром Кавасаки признан ведущей причиной приобретенных заболеваний сердца у детей, прежде всего патологии коронарных артерий
© Г.А. Лыскина, А. В. Торбяк, 2014 Ros Vestn Perinatol Pediat 2014; 6:32-39
Адрес для корреспонденции: Лыскина Галина Афанасьевна — д.м.н., проф. каф. детских болезней лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Торбяк Алена Владимировна — асп. каф., врач-кардиолог окружного консультативно-диагностического центра 119981 Москва, ул. Большая Пироговская, д. 19, стр. 1
[1, 2]. Эти изменения в ряде случаев могут сохраняться у пациента всю жизнь, приводя к ишемической болезни сердца и инфаркту миокарда в детском и молодом возрасте [1].
Синдром Кавасаки встречается преимущественно у детей моложе 5 лет, чаще болеют мальчики. У пациентов моложе 6 мес он встречается реже (или редко диагностируется), чем в других возрастных группах [3, 4]. В то же время, судя по данным литературы, у заболевших синдромом Кавасаки в первые месяцы жизни есть ряд особенностей, влияющих на несвоевременность диагностики и прогноз.
Для синдрома Кавасаки характерно циклическое течение с чередованием трех стадий: острая лихорадочная продолжительностью 1—2 нед (иногда до 4—5 нед), по-дострая — 3—5 нед и выздоровление — через 6—10 нед с момента начала болезни. Для установления диагноза требуется выявить основные клинические симптомы, которые в 1990 и 2004 г. разработал и опубликовал комитет по ревматизму, эндокардиту и болезни Кавасаки при Американской ассоциации сердца [1]. Основных симптомов (критериев) шесть [2, 5]:
1) лихорадка длительностью минимум 4 дня;
2) инъекция сосудов коньюнктивы;
3) изменения губ и ротовой полости (сухость, эритема, трещины губ и/или диффузная эритема слизистой полости рта или глотки и/или «малиновый язык»);
4) изменения периферических отделов конечностей (эритема ладоней и подошв и/или плотный отек тыльной поверхности кистей и стоп и/или шелушение пальцев, начинающееся с околоногтевой области);
5) сыпь;
6) шейная лимфаденопатия.
Могут выявляться и другие симптомы, не противоречащие диагнозу синдрома Кавасаки: эритема в области рубчика БЦЖ, перианальный дерматит, артриты и артралгии, диарея, рвота, боли в животе. Встречаются признаки «острого живота», поражения мочевыводящей системы и ЦНС, нейро-сенсорная тугоухость, крайне редко — отек яичек, легочные инфильтраты, плевральный выпот, гемо-фагоцитарный синдром [5]. Поражение сердечнососудистой системы, которое встречается в среднем у '/3 больных, может определять тяжесть течения в острой стадии и является ведущей причиной отсроченной заболеваемости и смертности. В острой стадии в патологический процесс могут быть вовлечены перикард, миокард, эндокард, клапанный аппарат и коронарные артерии. Наибольшее значение для прогноза имеет поражение коронарных артерий с образованием аневризм. При лабораторных исследованиях в острой стадии отмечаются нейтрофиль-ный лейкоцитоз, нормохромная анемия, может быть кратковременное повышение уровня трансаминаз, билирубина, нередко стерильная лейкоцитурия. Показатели острой фазы воспаления, такие как увеличение СОЭ и С-реактивного белка, очень характерны для синдрома Кавасаки и обычно возвращаются к норме к 4—8-й неделе от начала заболевания. Характерная черта болезни — тромбоцитоз, который обычно появляется на 2-й неделе, достигает пика на 3-й неделе, постепенно возвращается к норме на 6— 10-й неделе.
Диагноз синдрома Кавасаки устанавливают при наличии 5 из 6 основных симптомов (обязательна лихорадка) или 4 (3) критериев + коронарные аневризмы. При меньшем количестве основных симптомов при наличии признаков поражения сердца состояние классифицируют как «неполный синдром Кавасаки». Запоздалое диагностирование или отсутствие диагностирования заболевания во многом объясняются наличием неполных форм.
Вопрос о возрастных особенностях синдрома Кавасаки был поднят в 1986 г. J. Burns и соавт. опубликовали 8 случаев с синдромом Кавасаки у пациентов моложе 6 мес, которые находились под наблюдением
в двух крупных исследовательских центрах в Бостоне и Денвере с января 1982 г. по май 1984 г. [3]. При анализе обзорных статей, написанных на основании наблюдения больших групп пациентов (от 120 до 27 85) позднее, уже в 2000-х годах, обращает на себя внимание поразительное сходство с ними результатов наблюдения той малой выборки, которую проанализировали в 1980-х годах J. Burns и соавт. Это были случаи достаточно тяжелого течения заболевания. Например, у одного ребенка (возраст 1,5 мес, диагноз поставлен на 12-й день) лихорадка длилась всего 3 дня, после чего развились серьезные неврологические осложнения, нестабильность температуры тела с неустойчивой глубокой гипотермией, которые разрешились в течение недели. У остальных больных лихорадка продолжалась необычно долго (медиана 18,7 дня, диапазон 3—35 дней) по сравнению со средней продолжительностью лихорадки (11,8 дня) у пациентов с синдромом Кавасаки. Сыпь и двусторонний негнойный конъюнктивит и/или передний увеит имели место у всех больных. Шейная лимфаденопатия была самым редким симптомом. У всех больных имели место лейкоцитоз >15«109/л со сдвигом влево, анемия, повышение СОЭ (у 7 из 8 пациентов), тромбоцитоз >450«109/л (у 7). У одного ребенка отмечалась тромбоцитопения в результате развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. У 3 детей выявлялся плеоцитоз спинномозговой жидкости, у 6 — стерильная лейкоцитурия. Коронарные аневризмы сформировались у 6 детей. Двое пациентов погибли. На аутопсии был выявлен распространенный васкулит экстрапаренхиматозных артерий мышечно-эластического типа среднего и крупного калибра. В стенках сосудов наблюдались разные стадии воспалительного процесса вплоть до трансмуральных инфильтратов, ассоциированных с практически полной обтурацией просвета тромбо-тическими массами. Были также выявлены ишеми-ческая кардиомиопатия и множественные фокусы ишемического некроза в нескольких органах. Сложилось впечатление, что либо синдром Кавасаки редко встречается у самых маленьких детей, либо его редко диагностируют. Поэтому авторы предположили, что заболеваемость и смертность от синдрома Кавасаки среди детей моложе 6 мес высока. Важно также отметить, что тогда ни один из больных синдромом Кавасаки более старшего возраста, наблюдавшихся в двух учреждениях Бостона и Денвера, не погиб, в то время как из 8 больных моложе 6 мес погибли двое, что также свидетельствует о тяжелом течении заболевания у самых маленьких детей.
P. Vanlieferinghen и соавт. опубликовали результаты наблюдения девочки 6 мес жизни, скончавшейся в условиях, напоминавших «внезапную смерть грудного ребенка» [6]. Девочка была доставлена в клинику после наступления летального исхода дома — она
была обнаружена утром в своей кроватке бледной, неподвижной. Состояние девочки в предыдущие часы оставалось нормальным. Вскрытие, проведенное с согласия родителей, выявило наличие гемопе-рикарда. Коронарные артерии были сильно изогнуты и расширены. У основания левой коронарной артерии, в 3—4 мм от устья, непосредственно ниже впадения огибающей артерии обнаружена аневризма (диаметром 5 мм) с наличием тромбов и имеющая разрыв 3*4 мм. Обнаружено 5 аневризм правой коронарной артерии с явлениями тромбоза в одной из них. В зонах аневризм наблюдались обширные поражения с воспалительным лимфомакрофагальным инфильтратом, фиброзные уплотнения интимы. Поражения сопровождались либо эндолюминальным тромбозом, более или менее облитерирующим, либо париетальным разрывом в пораженных зонах. Эти признаки были диссеминированными — поражения сосудов такого же типа были обнаружены в брыжейке, яичниках, брыжейке маточной трубы. Паренхиматозных нарушений не отмечено. Таким образом, причиной смерти стала острая тампонада сердца, которая была вызвана разрывом аневризмы левой коронарной артерии, последовавшим за ее тромбозом. При опросе выяснилось, что за 24 дня до описанных событий у ребенка повысилась температура до 38,5°С, что связали с ринофарингитом и катаральным двусторонним отитом, применяли антибактериальную терапию и парацетамол. На 5-й день антибактериальная терапия была скорректирована в связи с сохранявшейся температурой и появлением сыпи, которую расценили как следствие медикаментозной аллергии. Отмечены двусторонняя инъекция конъюнктивы, сильная сухость губ. На 12-й день болезни ребенок не лихорадил, но был капризным, что объясняли прорезыванием зубов и ринобронхитом. Создалось впечатление, что ситуация нормализовалась, однако через несколько дней наступил летальный исход. Анализ истории болезни и результаты вскрытия позволили поставить диагноз болезни Кавасаки. В данном наблюдении критериями, позволившими ее диагностировать, были: сохраняющаяся, несмотря на лечение, температура; фарингит, возможный хейлит, двусторонний конъюнктивит, сыпь, данные гистологического исследования. Даже несмотря на то что разрыв коронарной аневризмы — редкое осложнение ранней стадии заболевания, лучшая осведомленность о неполных формах синдрома могла бы способствовать более ранней диагностике и началу лечения, снижая риск коронарных осложнений [6].
В 2000-х годах рядом исследователей было сделано предположение, что частота, характер течения и прогноз синдрома Кавасаки у детей в разных возрастных группах могут быть различными [4, 7—11]. По данным исследований, проведенных в разные годы в США, Канаде, Корее, Тайване, количество детей моложе 6
мес с синдромом Кавасаки составило 10,4—21% [4, 7—10], 4% [11]. Говоря об особенностях клинической картины у детей моложе 6 мес, следует отметить, что лихорадка в течение 5 дней и сыпь были самыми распространенными симптомами, а шейная лимфа-денопатия — самым редким симптомом [10]. Частота стерильной лейкоцитурии оказалась выше у детей моложе 6 мес [4], чем у более старших детей. В исследовании H. Liu и соавт. также отмечается, что клиническое состояние детей моложе 6 мес в меньшей степени соответствует диагностическим критериям синдрома Кавасаки в первые 10 дней болезни [8]. Несколько авторов сообщили, что младенцы моложе 6 мес имеют более выраженный лейкоцитоз [9—11], который вкупе с тромбоцитозом [4, 8, 9, 11, 12] и анемией [4, 8, 10, 12] может свидетельствовать о более тяжелом воспалительном процессе [4]. У детей моложе 6 мес отмечены статистически достоверно наименьшие показатели уровня альбумина [8, 11] и общего белка сыворотки крови [12], более высокие показатели триглицеридов [4] и статистически достоверно наименьший уровень холестерина. Ранее было установлено, что измененный липидный профиль является фактором риска поражения коронарных артерий [8].
В ряде исследований (табл. 1) была показана большая частота неполного синдрома Кавасаки у детей моложе 6 мес [3, 4, 6—8, 13]. Известно, что поражение коронарных артерий встречается чаще при неполном синдроме [11, 14, 15].
Как видно из табл. 1, частота неполного синдрома Кавасаки среди детей моложе 6 мес значительно выше, чем в старших группах. Является ли неполный синдром независимым фактором риска поражения коронарных артерий или нет, остается предметом дискуссий. Очевидно, что в данных различных авторов имеют место разночтения в определении неполного синдрома.
Так как этиология синдрома Кавасаки неизвестна, терапия имеет неспецифический характер. Она направлена на модуляцию иммунного ответа и ин-гибирование активации тромбоцитов. Достоверно помогает предупредить формирование коронарных аневризм только лечение с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения, а предотвратить тромботические осложнения — использование ацетилсалициловой кислоты. Расширение или аневризмы коронарных артерий развиваются у 25% детей, не получавших адекватной терапии. Применение иммунного глобулина в первые 7—10 дней болезни снижает риск повреждения коронарных артерий в 5 раз и более. Поэтому так важно установить диагноз и начать лечение иммунным глобулином не позднее 10-го дня болезни. Однако, как отмечают многие авторы, детям моложе 6 мес диагноз ставился позже, чем в других возрастных группах [4, 8, 10, 11], и соответственно меньшее число детей получили иммунный глобулин до 10-го дня болезни [4]. J. Genizi и соавт.,
Таблица 1. Частота неполного синдрома Кавасаки у детей моложе 6 мес и старше 6 мес жизни
Источник Определение неполного синдрома Частота неполного синдрома, %
<6 мес жизни дети&6 мес жизни
F.Chang и соавт. [4] Лихорадка и <3 клинических критериев при наличии поражения коронарных артерий 35 12
S. Kim и соавт. [9] Лихорадка и <3 клинических критериев вне зависимости от наличия или отсутствия поражения коронарных артерий 68 65,6
E. Yellen и соавт. [10] Лихорадка >5 дней и 2—3 клинических критерия; лихорадка >7 дней, системное воспаление и <2 клинических критериев при исключении других тому причин для детей <6 мес* 41** 24
K. Lee и соавт. [12] <3 клинических критериев вне зависимости от наличия или отсутствия поражения коронарных артерий 44 18,7
C. Manlhiot и соавт. [11] Лихорадка >5 дней и <3 клинических симптома вне зависимости от наличия или отсутствия поражения коронарных артерий 36 24,33
H. Liu и соавт. [8] Лихорадка и <3 клинических симптомов при наличии поражения коронарных артерий 63 24,35
Примечание. * В исследование были включены только пациенты, имеющие поражение коронарных артерий на основании критериев Министерства здравоохранения Японии или при количестве Z-баллов >3. ** Дети <6 мес жизни.
обобщая свои и ранее опубликованные данные, сообщили, что только 41% детей до 6 мес жизни получили лечение иммунным глобулином, только 14% — в первые 10 дней болезни [13, 16].
Считается, что у младенцев моложе 6 мес чаще (табл. 2) поражаются коронарные артерии [4, 8, 10, 13, 16—19]. Вероятнее всего, подобное распространение поражений коронарных артерий среди самых маленьких пациентов — явление по своей природе многофакторное [11]. В исследовании Т 1кап и соавт. изучен процесс формирования интимы коронарных артерий в процессе онтогенеза. Впервые в коронарных артериях плода интима обнаруживалась за 3 мес до рождения (28 нед гестации). Сразу после рождения и до 7-го дня жизни интима обнаруживалась в 8 (38%) случаях из 21, а к 3 мес внеутробной жизни ее можно было наблюдать во всех случаях. В последующем соотношение интимы/медии увеличивалось с возрастом [20]. Таким образом, создаются анатомо-физиологические предпосылки для развития более глубокого и распространенного воспалительного процесса у самых младших пациентов. Чем моложе ребенок, тем быстрее и легче развивается воспаление в стенке еще не до конца сформировавшейся коронарной артерии.
С. МапШМ и соавт. в исследовании, проведенном на большой группе больных (1374 пациента), выделили следующие факторы риска поражения коронарных артерий: неблагоприятный лабораторный профиль (низкий уровень альбумина и гемоглобина, выраженный лейкоцитоз и тромбоцитоз), неполный синдром, установление диагноза после 12-го дня болезни, отсутствие терапии иммунным глобулином [11]. Показано, что дети моложе 6 мес имели 6 из перечисленных 7 факторов риска. У этих детей обнаруживалось множество лабораторных факторов, связанных
с большим риском поражения коронарных артерий [8, 11], таких как низкий уровень альбумина и гемоглобина, более высокий уровень тромбоцитов, более длительный период от начала заболевания до постановки диагноза, однако имела место аналогичная вероятность получить лечение иммунным глобулином и эквивалентная продолжительность лихорадки от начала болезни до начала лечения при сравнении с группой детей от 1 года до 4 лет. Противоречивые данные имеются в отношении частоты гигантских аневризм коронарных артерий у детей моложе 6 мес. H. Liu и соавт. указывают на то, что дети моложе 6 мес были склонны иметь больше гигантских аневризм, чем дети других возрастных категорий [8], тогда как F. Chang и соавт. различий в частоте формирования гигантских аневризм не отмечали [4].
Есть и такие исследования, авторы которых пришли к выводу, что клинический и лабораторный фенотип синдрома Кавасаки существенно не изменяется в зависимости от возраста [7, 9, 12, 21]. Как видно из табл. 2, поражение коронарных артерий не различается у детей всех возрастных категорий. Примечательно, что все последние данные были получены из Кореи [9, 12, 21]. Едва ли эти различия можно свести только к разночтениям в определении поражения коронарных артерий и неполного синдрома. Авторы говорят о достаточной осведомленности педиатров в Корее о синдроме Кавасаки (в этой стране заболевание очень распространено) и об этнических факторах, оказывающих влияние на исход заболевания [12].
Отдельно следует выделить группы детей моложе 3 мес жизни и новорожденных.
Синдром Кавасаки редко встречается у детей моложе 3 мес [22—24]. В 2012 г. E. Lee и соавт. (Корея) опубликовали данные о 609 пациентах (385 мальчиков
Таблица 2. Частота поражения коронарных артерий у детей моложе 6 мес и старше 6 мес жизни
Источник Определение поражения коронарных артерий Частота поражения коронарных артерий, %
s6 мес жизни дети&6 мес жизни
F. Chang и соавт. [4] Критерии Министерства здравоохранения Японии* или если имела место периваскулярная яркость стенки 65 19
S. Kim и соавт. [9] Критерии Министерства здравоохранения Японии* 1,6 8,6
K. Lee и соавт. [12]** Эктазия определялась как увеличение внутреннего диаметра <4 мм у детей <5 лет и <5 мм у детей >5 лет или при увеличении диаметра просвета менее чем в 1,5 раза по сравнению с диаметром соседнего сегмента. Аневризмой считали расширение по диаметру большее, чем эктазия 20 19
C. Manlhiot и соавт. [11] Критерии Министерства здравоохранения Японии* или если диаметр коронарной артерии не менее чем на 2,5 стандартных отклонения (2,5 Z-балла) превышал нормальный ее размер для площади тела пациента 52 20,8
E. Rosenfeld и соавт. [16] Критерии Министерства здравоохранения Японии* 79 44***
H. Liu и соавт. [8] Критерии Министерства здравоохранения Японии* 47 20
Примечание. * Критерии Министерства здравоохранения Японии: коронарная артерия считается расширенной, если ее внутренний диаметр >3 мм у детей моложе 5 лет, >4 мм у детей старше 5 лет или если диаметр одного сегмента, по крайней мере, в 1,5 раза больше диаметра соседнего сегмента; если имела место очевидная нерегулярность просвета [1]. ** В исследование были включены только пациенты с полным синдромом (указанные цифры относятся только к полному синдрому). *** Дети 6—12 мес (в исследование входили только дети моложе 1 года).
и 224 девочки) моложе 3 мес с синдромом Кавасаки [21]. Среди 27851 ребенка, наблюдавшегося с синдромом Кавасаки в 101 клинике в Корее за 9-летний период (2000—2008 гг.) дети моложе 3 мес составили 2,2%: среди них было 25 (0,09%) детей моложе 1 мес жизни, 198 (0,72%) детей от 1 до 2 мес и 386 (1,39%) детей от 2 до 3 мес. С.-Н. ^иащ и соавт. [24] сообщили, что для детей моложе 3 мес жизни по сравнению с пациентами моложе 1 года и по сравнению с детьми всех возрастов гораздо более характерной оказалась неполная форма заболевания (76% против 31,2 и 15% соответственно) и дилатационные изменения коронарных артерий (80% против 34,1 и 35,4% соответственно). Самым редким симптомом оказались изменения дистальных отделов конечностей (24% против 72,9 и 93,2% соответственно). Частота остальных клинических симптомов в указанных трех возрастных группах была приблизительно одинаковой. Гораздо большему числу пациентов в возрасте моложе 3 мес потребовалось повторное введение иммунного глобулина (12,5% против 3,8% среди детей всех возрастов).
У новорожденных синдром Кавасаки встречается крайне редко. Тем не менее, течение заболевания отличается особой тяжестью, неполным набором клинических симптомов [1, 4, 24, 25], что способствует отсроченному диагнозу и несвоевременному лечению, ухудшает прогноз. Ранее сообщалось, что неполную картину синдрома можно объяснить тем, что в этом возрасте имеют место нейтрализация суперантигенов антителами матери, передающимися трансплацен-тарно, перекрестное реагирование с антигенами в ре-
зультате частой иммунизации и явления васкулита в результате неадекватного иммунного ответа [26]. Эти дети особенно предрасположены к развитию коронарных аневризм [24]. Ряд авторов полагают, что быстрота возникновения и серьезность осложнений у этих больных могут быть вызваны малой толщиной стенок сосудов у детей в этом возрасте [6, 27].
Исходя из ранее опубликованных данных, по-видимому, самый ранний случай полного синдрома Кавасаки в мире зарегистрирован в Японии (Okayama Red Cross General Hospital, Окаяма, Япония) у ребенка 8 дней жизни [28]; случай неполного синдрома
— в Швейцарии (Children's University Hospital, Цюрих, Швейцария) у ребенка на 5-й день жизни [29]; случай вероятного синдрома Кавасаки — в 1-е сутки после рождения [30]. Из 105755 пациентов с синдромом Кавасаки, зарегистрированных в Японии более чем за 25 лет, только 6 были новорожденными, среди них самый младший в возрасте 20 дней [22, 31]. Анализируя данные из более ранних источников, D. Bolz и соавт. сообщили, что им встретилось только 2 описания случаев вероятного синдрома Кавасаки на первой неделе жизни [30, 32] и 4 случая на первом месяце жизни [22, 33—35]. Первый ребенок погиб через 4 ч после рождения. На аутопсии были выявлены тромбоз левой коронарной артерии без образования аневризм [30]. У второго пациента имел место системный васкулит без вовлечения коронарных артерий, ребенок погиб от пневмонии [32]. Другие сообщения
— из Японии о четырех детях 24—31 дня жизни [22, 33—35] показали, что у двух из них было поражение
сердечно-сосудистой системы: перикардит в первом случае и сердечная недостаточность во втором.
После начала использования цветовой допплеров-ской эхокардиографии среди новорожденных детей с синдромом Кавасаки относительно часто стала выявляться регургитация на клапанах сердца [29, 36, 37]. Полагают, что механизм развития клапанной дисфункции связан с воспалительным процессом в области клапанов сердца или c миокардитом, в результате чего образуется расширение клапанного кольца, митральная регургитация и дисфункция папиллярных мышц [38—41]. В дополнение к сказанному предполагается, что клапанная дисфункция часто развивается у новорожденных с продолжительным лихорадочным периодом и что патология коронарных артерий развивается практически во всех подобных случаях [38, 42]. Соответственно выявление регургитации на клапанах у лихорадящего новорожденного ребенка должно настораживать педиатра в отношении возможного синдрома Кавасаки и развития патологии коронарных артерий [28]. Среди 6 случаев вероятного синдрома, которые описали D. Bolz и соавт., было 2 летальных исхода и 3 случая вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы [22, 32—35]. Немногочисленные клинические наблюдения, описания которых были доступны для анализа или были запрошены нами лично у авторов, оказались достаточно показательными (табл. 3).
Приведем клинический пример (T. Stanley и соавт.). Описан случай полного синдрома Кавасаки у ребенка на 2-й неделе жизни с тяжелым течением
Таблица 3. Синдром Кавасаки в периоде новорожденное™
и в то же время с достаточно благоприятным исходом [31]. Мальчик родился в срок от здоровых родителей, течение беременности и родов без особенностей. Заболел на 10-й день жизни: повысилась температура до 38,5°С, стал беспокойным, отказывался от еды. Через 12 ч появилась генерализованная эритематоз-ная сыпь, без тенденции к слиянию. В больницу поступил через 48 ч от начала заболевания. При поступлении выявлялось повышение уровня креатинина крови (52 мкмоль/л), гипоальбуминемия (30 г/л); в общем анализе мочи; лейкоцитов <10*106/л. Цереброспинальная жидкость: лейкоциты 3«106/л, эритроциты 1«106/л, белок 0,43 г/л, глюкоза 2,1 ммоль/л. Проводилась антибактериальная и противовирусная терапия (амоксициллином, гентамицином, ацикло-виром), однако через 8 ч отмечена остановка дыхания и судороги, на 3-й день болезни возникла необходимость в искусственной вентиляции легких. Рентгенограмма органов грудной клетки, компьютерная томограмма головного мозга не выявили патологических изменений. Не отмечалось также метаболических нарушений. На 4—5-й день болезни появились сыпь и припухлость в области ладоней и стоп, конъюнктивит, сухость и яркая окраска слизистой каймы губ. По данным эхокардиографии, выявлено расширение левой коронарной артерии и мелкая аневризма в проксимальном ее отделе. ЭКГ — без особенностей. Введен иммунный глобулин в дозе 2 г/кг, после чего в течение 24 ч температура тела нормализовалась, сыпь уменьшилась, ребенок был экстубирован. К терапии дополнительно назначен аспирин в дозе
Автор N. Nakagawa и соавт.[28] D. Bolz и соавт. [29] T. Stanley и соавт. [31] М. Bhatt и соавт. [36]
Возраст 8-й день жизни ~5-й день жизни ~10-й день жизни 20-й день жизни
Диагноз Полный синдром Кавасаки Неполный синдром Кавасаки Полный синдром Кавасаки Полный синдром Кавасаки
Течение Лихорадка 10 дней, кожный синдром Лихорадка, миокардит, застойная сердечная недостаточность, ИВЛ до 16-го дня жизни См. клинический пример Лихорадка, сыпь, изменения губ, яркая окраска языка, припухлость конечностей
Поражение сердца Расширение коронарных артерий, митральная и аортальная регургитация Снижение сократимости обоих желудочков; митральная и аортальная регургитация; ди-латация коронарных артерий Расширение и мелкая коронарная аневризма Митральная и аортальная регургитация, мелкие коронарные аневризмы
Лечение Иммунный глобулин 150 мг/кг в сутки в течение 3 дней, затем 2 г/кг на ~8-й день болезни Иммунный глобулин 2 г/кг до 10-го дня болезни Иммунный глобулин 2 г/кг на 3—4-е сутки болезни Иммунный глобулин 2 г/кг на 26-й день болезни. Резистентность к иммунному глобулину
Исход Аортальная регур-гитация исчезла к 6-й неделе от начала болезни, расширение коронарных артерий — к 12-й неделе В возрасте 1 года все показатели ЭхоКГ и ЭКГ в норме Аневризмы исчезли к 6-й неделе; спустя 2,5 года сохранялось расширение коронарной артерии Через 1 мес визуализирована одна мелкая коронарная аневризма
Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
5 мг/кг. К 5-му дню госпитализации исчезла сыпь и припухлость ладоней и стоп, изменения слизистой оболочки полости рта, уменьшились явления конъюнктивита. К 7-му дню появился тромбоцитоз до 677«109/л. На 10-й день госпитализации началось околоногтевое шелушение. Через 6 нед исчезла аневризма коронарной артерии. Спустя 2,5 года состояние ребенка оставалось удовлетворительным, не отмечалось каких-либо нарушений со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Сохранялось расширение коронарной артерии до 3,5 мм, ребенок продолжал получать аспирин [31].
В приведеном наблюдении при поступлении в клинику через 48 ч от начала заболевания в клинической картине имели место только лихорадка и сыпь, затем развились остановка дыхания и судороги. Только на 4—5-е сутки появились основные симптомы синдрома Кавасаки и выявлено поражение коронарных артерий, что дало возможность установить диагноз и начать терапию иммунным глобулином. Авторы отмечают, что для острой фазы синдрома Кавасаки характерна транзиторная церебральная ги-поперфузия. Нарушение сознания, беспокойство, патологический крик, судороги и тяжелое апноэ, развившиеся у больного, свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс ЦНС. Считается, что такие редкие неврологические проявления развиваются в результате васкулита церебральных артерий [31].
Таким образом, очевидно, что синдром Кавасаки у новорожденных характеризуется крайне тяжелым течением. В этом возрасте возможны поражение ЦНС и недостаточный ответ на введение иммунного глобулина, летальный исход, поражение сердечнососудистой системы — неполный набор симптомов,
что вкупе с отсутствием настороженности в отношении возможности развития синдрома Кавасаки на первом месяце жизни способствует отсроченному лечению и ухудшению прогноза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По прошествии почти 30 лет после публикации первой статьи, посвященной тяжелому течению и прогнозу синдрома Кавасаки у детей в возрасте моложе 6 мес, удалось снизить летальность в этой группе больных, но сохраняются вопросы, касающиеся своевременной диагностики и лечения. Сегодня педиатры реже рассматривают диагноз синдрома Кавасаки у младенцев, даже когда они имеют полную картину синдрома [10, 25], что вкупе с сосуществованием других факторов риска — патофизиологических и клинических — у детей моложе 6 мес жизни объясняет более неблагоприятные исходы в этой группе [11]. Синдром Кавасаки у пациентов моложе 6 мес и особенно у новорожденных может принять тяжелое течение, эти дети имеют высокий риск формирования аневризм коронарных артерий. В этой группе больных диагноз поставить может быть сложно в связи с неполной клинической картиной. Раннее назначение иммунного глобулина позволяет снизить частоту поражения коронарных артерий. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз в первые 7—10 дней болезни. Синдром Кавасаки всегда должен рассматриваться как возможная причина продолжительной лихорадки даже у самых маленьких детей. Высокая лихорадка неясного генеза у ребенка первых месяцев и лет жизни в течение 7 дней и более — это показание к эхокардиографии с исследованием коронарных артерий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Newburger J.W., Takahashi M, Gerber M.A. et al. Diagnosis, treatment and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on cardiovascular disease in the Young. American Hearth Association. Circulation 2004; 110: 17: 2747—2771.
2. Клиника, диагностика и лечение синдрома Кавасаки. Клинические рекомендации. http://www.cardio-rus. ru/doc/kawasaki.pdf (Clinic, diagnostics and treatment of Kawasaki syndrome. Clinical recommendations.)
3. Burns J.C., Wiggins J.W. Jr, Toews W.H. et al. Clinical spectrum of Kawasaki disease in infants younger than 6 months of age. J Pediat 1986; 109: 5: 759—763.
4. Chang F.Y, Hwang B, Chen S.J. et al. Characteristics of Kawasaki disease in infants younger than six months of age. Pediat Infect Dis J 2006; 25: 3: 241—244.
5. Лыскина Г.А., Ширинская О.Г. Слизисто-кожный лимфоно-дулярный синдром (синдром Кавасаки). Диагностика и лечение. М: Видар-М 2008; 144. (Lyskina G.A., Shirinsky O.G. Muco-cutaneous lymph node syndrome (Kawasaki syndrome). Diagnostics and treatment. Moscow: Vidar-M 2008; 144.)
6. Vanlieferinghen P.H., Brunei F., Beaufrere A.M. et al. Mort subite chez un nourrisson par rupture d'anévrisme coronarien révélatrice d'une maladie de Kawasaki. Archives de Pédiatrie 2002; 9: 12: 1248—1251.
7. Hsiao J.J., Chen M.R., Huang F.U. et al. Clinical analysis of Kawasaki disease in infants below 6 months of age. Acta Pediatrica Sinica 1988; 29: 5: 318—323.
8. Liu H.C., Lo C.W, Hwang B. et al. Clinical manifestations vary with different age spectrums in infants with Kawasaki disease. Scic World J 2012; 2012: 210382. http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3289979/
9. Kim S.H., Kim K.H., Kim D.S. Clinical characteristics of Kawasaki disease according to age at diagnosis. Indian Pediat 2009; 46: 7: 585—590.
10. Yellen E.S., Gauvreau K., Takahashi M. et al. Performance of 2004 American Heart Association Recommendations for Treatment of Kawasaki Disease. Pediatrics 2010; 125: 2: e234—e241.
11. Manlhiot C., Yeung R.S., Clarizia N. et al. Kawasaki disease at the extremes of the age spectrum. Pediatrics 2009; 124: 3: e410—e415.
12. Lee K.Y., Hong J.H., Han J.W. et al. Features of Kawasaki disease at the extremes of age. J Paediatr Child Health 2006; 42: 423—427.
13. Tseng C.F., Fu Y.C., Fu L.S. et al. Clinical spectrum of Kawasaki disease in infants. Zhonghwa Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2001; 64: 3: 168—173.
14. Yeo Y, Kim T, Ha K. et al. Incomplete Kawasaki disease in patients younger than 1 year of age: a possible inherent risk factor. Eur J Pediat 2009; 168: 2: 157—162.
15. Song D, Yeo Y, Ha K. et al. Risk factors for Kawasaki disease-associated coronary abnormalities differ depending on age. Eur J Pediat 2009; 168: 11: 1315—1321.
16. Rosenfeld E.A., Corydon K.E., Shulman S.T. Kawasaki disease in infants less than one year ofage. J Pediat 1995; 126: 4: 524— 529.
17. Anderson M.S., Todd J.K., Glode M.P. et al. Delayed diagnosis of Kawasaki Syndrome: An analysis of the problem. Pediatrics 2005;115: 428—433.
18. Moreno N, Mendez-Echevarria A., de Inocencio J.et al. Coronary involvement in infants with Kawasaki disease treated with intravenous gamma-globulin. Pediat Cardiol 2008; 29: 31—35.
19. Belay E.D., Maddox R..A, Holman R.C. et al. Kawasaki syndrome and risk factors for coronary artery abnormalities: United States, 1994-2003. Ped Infect Dis J 2006; 25: 3: 245— 249.
20. Ikari Y, McManus B.M, Kenyon J. et al. Neonatal intima formation in the human coronary artery. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1999; 19: 9: 2036—2040.
21. Lee E.J., Park Y.W., Hong Y.M. et al. Epidemiology of Kawasaki disease in infants 3 months of age and younger . Korean J Pediat 2012; 55: 6: 202—205.
22. Tsuchida S, Yamanaka T, Tsuchida R. et al. Epidemiology of infant Kawasaki disease with a report of the youngest neonatal case ever reported in Japan. Acta Paediat 1996; 85: 8: 995—997.
23. Iino M, Shiraishi H, Igarashi H. et al. Case of Kawasaki disease in NICU. Pediat Int 2003; 45: 5: 580—583.
24. Chuang C.H., Hsiao M.H., Chiu C.H. et al. Kawasaki disease in infants three months of age or younger. J Microbiol Immunol Infect 2006; 39: 5: 387—391.
25. Pannaraj P.S., Turner C.L., Bastian J.F. et al. Failure to diagnose Kawasaki disease at the extremes of the pediatric age range. Pediat Infect Dis J 2004; 23: 8: 789—791.
26. Abe J., Kotzin B.L., Meissner C. et al. Characterization of T cell repertoire changes in acute Kawasaki disease. J Exp Med 1993; 177: 3: 791—796.
27. Maresi E, Passantino R., Midulla R. et al. Sudden infant death caused by a ruptured coronary aneurysm during acute phase of atypical Kawasaki disease. Hum Pathol 2001; 32: 1407—1409.
28. Nakagawa N, Yoshida M, Narahara K. et al. Kawasaki Disease in an 8-Day-Old Neonate. Pediatr Cardiol 2009; 30: 4: 527—529.
29. Bolz D, Arbenz U, Fanconi S. et al. Myocarditis and coronary dilatation in the 1st week of life: neonatal incomplete Kawasaki disease? Eur J Pediat 1998; 157: 7: 589—591.
30. Krapf R, Zimmermann A., Stocker F.Lethal vasculitis of coronary arteries in a neonate and two infants: possible neonatal variant of the MLNS/IPN complex? Helv Paediat Acta 1981; 36: 6: 589—598.
31. Stanley T.V., Grimwood K. Classical Kawasaki disease in a neonate. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86: 2: F135—136.
32. Zsadanyi J., Lakatos L, HerczegL. Fatal outcome of Kawasaki syndrome in a 4 week old infant. Orvosi hetilap 1991; 132; 38: 2102—2103.
33. Nakada T, Naka S., Kudo M. An infant MCLS case with Ritter disease-like exanthema who died of heart failure. Jpn J Pediat 1982; 86: 1202.
34. Nakayma T, Motoyama O, Matsuura H. et al. A case of Kawasaki disease whose onset is on 31-days-old. 12th Annual Meeting of Kawasaki Disease Study Committee, Kumamoto 1992.
35. Sato N, Fukuda T, Sugimura T. et al. A case of male Kawasaki disease patient of 30-days-old accompanied by pericarditis. 12th Annual Meeting of Kawasaki Disease Study Committee, Kumamoto 1992.
36. Bhatt M, Anil S.R., Sivakumar K et al. Neonatal Kawasaki Disease. Indian J Pediat 2004; 71: 4: 353—354.
37. Thapa R., Pramanik S, Dhar S. et al. Neonatal Kawasaki disease with multiple coronary aneurysms and thrombocytopenia. Pediat Dermatol 2007; 24: 6: 662—663.
38. Akagi T, Kato H, Inoue O., Sato N, Imamura K. Valvular heart disease in Kawasaki syndrome: incidence and natural history. Am Heart J 1990; 120: 2: 366—372.
39. Nakano H, Nojima K, Saito A., Ueda K. High incidence of aortic regurgitation following Kawasaki disease. J Pediat 1985; 107: 1: 59—63.
40. Gidding S.S., Duffy C.E, Pajcic S. et al. Usefulness of echocardiographic evidence of pericardial effusion and mitral regurgitation during the acute stage in predicting development of coronary arterial aneurysms in the late stage of Kawasaki disease. Am J Cardiol 1987; 60: 1: 76—79.
41. Suzuki A, Kamiya T, Tsuchiya K. et al. Tricuspid and mitral regurgitation detected by color flow Doppler in the acute phase of Kawasaki disease. Am J Cardiol 1988; 61: 4: 386—390.
42. Takamizawa M, Kaga M, Yanagawa Y. An autopsy case of MCLS complicated with the aortic insufficiency. Clin Pediat 1985; 38: 153—158.
Поступила 22.05.14
