CC BY
25
Myshanych, H. I., Netyazhenko, N. V. (2007). Uprovadzhennya bioekvivalentnosti yak ob"yektyvnoho sposobu otsinky efektyvnosti ta bezpechnosti likars'kykh zasobiv. -Vnutrishnya medytsyna. 5 (5). (in Ukrainian). Normatyvno-tekhnichna dokumentatsiya na veterynarni likars'ki zasoby. Dyrektyva YeS.
Intranet.tdmu.edu.ua. (in Ukrainian). Zupanets', I. A., Starchenko, M. H., Dobrova, V. S. (2011). Rozrobka modeli orhanizatsiyi klinichnykh vyprobuvan' henerychnykh likars'kykh zasobiv. - Zaporozhskyy medytsynskyy zhurnal. 13 (4), 23-27. (in Ukrainian). Kotsyumbas, I. Ya. (2013). Klinichni doslidzhennya veterynarnykh preparativ ta kormovykh dobavok / [I. Ya. Kotsyumbas, I. Yu. Bisyuk, V. M. Horzheyev, O. H. Malyk ta in.]; za red. I. Ya. Kotsyumbasa. - L.: TOV Vydavnychyy dim «SAM», 252. (in Ukrainian). Kolyadenko, V. H., Viktorov, O. P. (2014). Henerychni preparaty ta suchasni problemy yikh medychnoho zastosuvannya v dermatolohiyi. - Ukrayins'kyy zhurnal dermatolohiyi, venerolohiyi, kosmetolohiyi. 2, 84-88. (in Ukrainian). Likars'ki zasoby. Doslidzhennya biodostupnosti ta bioekvivalentnosti: Nastanova 42-7.1:2005 / Ministerstvo okhorony zdorov"ya Ukrayiny. - Ofits. vyd. - K.: TOV «Morion», 2005, 27. (in Ukrainian).
Provedennya porivnyal'nykh doslidzhen' in vitro dlya pidtverdzhennya ekvivalentnosti likars'kykh zasobiv u tverdiy dozovaniy formi systemnoyi diyi. — Metodychni rekomendatsiyi. - K.: Morion, - 2007. 41. (in Ukrainian). Meshkovskyy, A. P. (2003). Mesto dzhenerykov v lekarstvennom obespechenyy / Farmateka. 3, 103-108. (in Russian).
Kovtun, L. Y., Kovalenko, V. N., Efymtseva, T. K. (2002). Trebovanyya k provedenyyu klynycheskykh yspbitanyy byoэkvyvalentnos-ty henerycheskykh preparatov / Provyzor, 3, 19-21. (in Russian).
Zhulenko, V. M., Rabynovych, M. Y., Talanov, H. A. (2002). Veterynarnaya toksykolohyya
[Pod. Red. V.N. Zhulenko]. - M.: Kolos, 384. (in Russian). Zakon Ukrayiny «Pro veterynarnu medytsynu». (in Ukrainian). CVMP/816/00 Statistical principles for veterinary clinical trials Dec 2001. Directive 81/852/EEC and eU guideline "Good clinical practice clinical trials on veterinary
medicinal products in the European Union". Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 «Good manufacturing practice for veterinary medicinal products».
Стаття надтшла доредакцп 15.04.2016
УДК 619:615:636.087
Жила М. I., к. вет. н., Авдосьева I. К., к. вет. н., 1 Пащенко А. Г., Калиновська Л. В., н. с., Михалусь Г. М., н. с. ©
Державный науково-дослгдний контрольный тститут ветеринарных препарат1в та
кормових добавок 1 ТОВ «Наноматер1али i нанотехнологи»
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ TEPAnEBTO4HOÏ ЕФЕКТИВНОСТ1 ПРЕПАРАТУ
ГЕРМАКАП НА ТЕЛЯТАХ
У статтi подано результати клМчного до^дження препарату Гермакап. Вивчення фармакологiчноï дп та безпечностi препарату Гермакап, проводили на телятах з метою покращення обмтних процеав, профтактики анемИ' та зменшення впливу стрес-факторiв на оргатзм. Препарат застосовували внутрШньом 'язово, дворазово, у дозi 1,0 мл на 10 кг маси тта тварини з ттервалом 14 дiб. Морфофункцюнальний стан оргатзму тварин до та тсля лжування встановлювали за морфологiчними та окремими iмунологiчними показниками кровi, яю визначали згiдно зi загальновизнаними методиками. За результатами лабораторних до^джень, проведених до початку застосування препарату Гермакап, встановлено: вмкт гемоглобту, гематокрит та юльюсть лейкоцитiв у кровi до^дних тварин обох груп
© Жила М. I., Авдосьева I. К., Пащенко А. Г., Калиновська Л. В., Михалусь Г. М., 2016
42
були на нижнш межг ф1зюлог1чног норми, прийнятих для молодняку ВРХ цього вгку, що вказувало про зниження фактор1в природног резистентност1 та зниження функционального стану кровотворног системи в орган1зм1. При клтчному оглядг, на 14 добу тсля введення препарату, виявляли покращення загального стану тварин, вгдновлення апетиту. Показники кглькостг еритроцит1в, гемоглобгну, гематокриту,фагоцитарног активности нейтрофтгв, загального быку та його гамма-глобултовог фракцИ поступово тдвищувалися, а на 21 добу тсля застосування препарату Гермакап, було вгдмгчено достовгрне гХ збыьшення, у поргвнянт з перюдом до застосування та тваринами, якг отримували плацебо. Отримат результати вказували на активацЮ процесгв кровотворення та покращення резистентност1 организму.
Встановлено ефективтсть препарату Гермакап для профтактики стресу, покращення обмтних процеав та тдвищенш резистентности организму. Показано доцыьтсть та перспективность використання препарат1в виготовлених за сучасною нанотехнологгею, в якостг недорого I доступного джерела мжроелементгв, на основI нанокарбоксилатгв герматю та цинку.
Ключов1 слова: Гермакап, германш, цинк, нанотехнологп, телята, клШчш випробування, гематологгчш показники.
УДК 619:615:636.087
Жила Н. И., к. вет. н., Авдосьева I. К., к. вет. н., 1 Пащенко А. Г., Калиновская Л. В., н. с., Михалусь Г. М., н. с.
Государственный научно-исследовательский контрольный институт ветеринарных препаратов и кормовых добавок 1 ООО «Наноматериалы и нанотехнологии»
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ГЕРМАКАП НА ТЕЛЯТАХ
В статье представлены результаты клинических исследований препарата Гермакап. Изучение фармакологического действия и безопасности препарата Гермакап проводили на телятах с целью улучшения обменных процессов, профилактики анемии та уменьшения влияния стресс-факторов на организм. Препарат применяли внутримышечно, дважды, в дозе 1,0 мл на 10 кг массы тела животного с интервалом 14 дней. Морфофункциональное состояние организма животных до и после лечения отслеживали по морфологическим и некоторым иммунологическим показателям крови, которые определяли согласно общепринятых методик. По результатам лабораторных исследований, проведенных до начала применения препарата Гермакап, установлено: содержание гемоглобина, гематокрит и количество лейкоцитов в крови исследуемых животных обеих групп были на нижнем уровне физиологической нормы, принятой для молодняка КРС этого возраста, что свидетельствовало о снижении факторов естественной резистентности, функционального состояния кроветворной системы в организме. При клиническом осмотре телят на 14 сутки после введения препарата выявляли улучшение общего состояния организма животных, улучшения аппетита. Показатели количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, фагоцитарной активности нейтрофилов, общего белка в частности гамма-глобулиновой фракции постепенно повышались, а на 21 сутки после применения препарата Гермакап, было отмечено их достоверное повышение, по сравнении с периодом до введения и животными которые получали плацебо, что указывало на активацию процессов кроветворения, улучшения резистентности организму.
Установлено эффективность препарата Гермакап для профилактики стресса, улучшения обменных процессов и повышения резистентности организма. Показано обоснованность и перспективность применения препаратов изготовленных по современным нанотехнологиям, как недорогого и доступного источника микроэлементов, на основании нанокарбоксилатов германия и цинка.
43
Ключевые слова: Гермакап, германий, цинк, нанотехнологии, телята, клинические исследования, гематологические показатели.
UDC 619:615:636.087
M. I. Zhyla, I.K. Avdos'eva, A. H. Pashchenko1, L. V. Kalynovska, G. M. Mihalus'
State Scientific-Research Control Institute of Veterinary Medicinal Products and
Feed Additives 1«Nanomaterials and nanotechnologies» Ltd
CLINICAL TRIALS OF GERMACAP THERAPEUTIC EFFECTIVENESS
ON CALVES
The article submitted results of clinical trials in calves of the Germakap veterinary medicinal product. The study of pharmacological activity of Germakap, veterinary medicinal product, in the form of solution for injection were performed on calves feeding group with signs of growth retardation, anemia and also to reduce the impact of stress factors. Veterinary medicinal product was administered intramuscularly, twice, in the dose 1,0 ml/10 kg of animal's body with 14n days interval. Before and after treatment morphological and functional animals' condition was assessed by blood morphological and immunological parameters which were determined with accepted methods. The results of laboratory tests, carried out before Germakap administration revealed that the hemoglobin and hematocrit parameters and leukocytes amount in blood of both groups of experimental animals were on the lower limits ofphysiological norm accepted for this age young cattle, indicating a decrease of natural resistance factors and reduced functional status of the blood system in the body. Clinical examination of calves on the 14th day after administration of the veterinary medicinal product justified the improvement of animals general condition. Calves renewed appetite. The results of hematological studies noted gradually increased erythrocyte amount, hemoglobin, hematocrit parameters, immunological tests and on the 21-st day after Germakap administration it was observed their reliable increase, indicating activation of sanguification.
Germakap efficacy for the prevention of stress, metabolism improvement and increased resistance of the organism was established. Appropriateness and availability of veterinary medicinal products produced according the nowadays nanotechnologies, based on Germanium and Zinc nanocarboxylates was shown, and also as cheap and affordable sources of microelements.
Key words: Germakap, Germanium, Zinc, nanotechnology, calves, clinical trials, haematological parameters.
Вступ. Спещалютами ветеринарно! медицини широко використовуються ветеринарш препарати та бюлопчно активш кормов1 добавки для профшактики захворювань, тдвищення резистентности, збереженост i продуктивности сшьськогосподарських тварин, а також стшкосп до стресових ситуацш. Рiвень резистентности оргашзму змiнюeться залежно ввд багатьох факторiв, у тому чи^ й ввд вiку тварин, пори року, схем годiвлi, умов утримання, впливу на тварину зовшшшх хiмiчних, фiзичних, бюлопчних чиннишв тощо [2].
Обмш речовин в органiзмi тварин i птиц неможливий без участ бiокаталiзаторiв, а для утворення !х необхвдне достатне надходження в кттини оргашзму впашшв та мшроелеменпв. Основне !х джерело для тварин - корми. Однак, мшеральний склад останшх залежить ввд типу грунпв, ктматичних умов, виду рослин, фази вегетацп, агрохiмiчних заходiв, технологи збирання, збер^ання, тдготовки до згодовування та шших факторiв [1]. У зв'язку з цим, нерiдко спостерiгаеться нестача одних i надлишок iнших елементiв, що призводить до виникнення захворювань, зниження продуктивностi, плодючост^, розвитку, погiршення якосп продукцИ тваринного походження та ефективносп використання корму. Тому, перспективнiшим набувае популярносп застосування препаратов, кормових добавок, яш виготовленi за
44
сучасною нанотехнолопею, iз дешевого i доступного джерела мшроелементгв, на основi нанокарбоксилатгв германто та цинку [1, 4, 5, 6].
Метою нашо! роботи було проведення клiнiчних дослiджень терапевтично1 ефективност та безпечностi препарату Гермакап, розчин для iн'екцiй, на телятах вiдгодiвельноl групи з ознаками вiдставання в росп, анемп та для зменшення впливу стрес-факторiв.
Гермакап, розчин для ш'екцш, мiстить дiючi речовини: германш та цинк (у формi цитратов) по 5,0 мг у 100 мл препарату. Допомiжнi речовини: полiетиленглiколь 400, вода для iн'екцiй.
Матерiал i методи. Клiнiчнi випробування препарату Гермакап, розчин для ш'екцш, виробництва ТОВ «Наноматер1али i нанотехнологп» (Укра!на), проводилися в умовах фермерського господарства «Пчани-Денькович» (с. Пчани, Жидачiвського району, Львiвськоl обласп), на телятах вшом 1,5-2 мiсяцi, симентальсько! породи. Пюля проведеного клiнiчного обстеження телят, було сформовано двi групи тварин по 15 голiв у кожнiй. Телятам I групи вводили внутршньом'язово, дворазово, препарат Гермакап у дозi у дозi 1,0 мл на 10 кг маси тша тварини з штервалом 14 дiб. Телята II групи отримували плацебо - внутршньом'язово вводили 0,9 % розчин натрто хлориду у дозi 1,0 мл на 10 кг маси тша тварини, дворазово, з штервалом 14 дiб.
Перед введениям та на 14 i 21 доби тсля застосування препаратов, вiд телят обох груп вiдбирали кров для подальших лабораторних дослiджень, якi проводилися в лабораторп клiнiко-бiологiчних дослiджень ДНДК1 ветпрепаратгв та кормових добавок. Морфо-функцюнальний стан оргашзму тварин до та тсля лшування оцiиювали за морфологiчними та окремими iмунологiчними показниками кровi, як визначали згiдно зi загальновизнаними методиками [1, 3, 8]. Отримаш результати обробляли статистично, враховуючи вiрогiднiсть рiзницi показнишв (р<0,05,) за критерiем Стьюдента [7].
Результати дослiдження. До застосування препарату у тварин вiдмiчали ввдставанш в росп, блiдiсть видимих слизових оболонок, рухова активнiсть сповiльнена, в окремих телят вiдзначали пригнiчений стан, температура тша коливалася в межах величин 37,8-39,0 °С, частота серцевих скорочень та дихання не змшена, апетит збережений.
За перiод до^дження загальний клiнiчний стан тварин обох груп був задовшьний. Препарат Гермакап добре переносився тваринами, побiчних реакцш не проявляв. У телят I групи тсля застосування дослвджуваного препарату ввдзначали покращення апетиту, вони ставали жвавими, ознаки анемп зникали, видим слизовi оболонки набували блiдо-рожевого кольору. За перюд дослiдження серед телят I дослвдно1 групи загибелi та попршення клiнiчного стану не вiдмiчали. Проте, у трьох телят з II групи спостер^али виникиения розладiв травного тракту, тсля проведеного симптоматичного лшування клiнiчнi ознаки зникли, тварини одужали на 3-5 добу. За результатами лабораторних до^джень, проведених до початку застосування препарату Гермакап, встановлено: вмют гемоглобiну, гематокрит та кшьшсть лейкоцитов у кровi дослiдних тварин обох груп були на нижнш межi фiзiологiчноl норми, прийнятих для молодняку ВРХ цього вiку, що вказувало про пониження факторiв природное' резистентностi та зниження функцiонального стану кровотворно1 системи в органiзмi (табл. 1).
За iмунологiчними показниками у перюд до застосування препаратов (табл. 2), встановлено нижчий вiд норми вмют загального бiлку, при аналiзi бiлкового спектру було виявлено тдвищення вмiсту P-глобулiнiв, a-глобулiни знаходилися на верхнш межi фiзiологiчноl норми для даного виду тварин, що свiдчить про наявнють у дослiджуваних тварин скритих запальних процесiв, порушення бшкового обмiну.
На 14 добу тсля введення препаратов, клiнiчно виявляли покращення загального стану оргашзму тварин. У телят I групи значно покращився апетит, за результатами гематолопчних до^джень - показники кiлькостi еритроцит^в, гемоглобiну та гематокриту поступово пiдвищувалися, а на 21 добу тсля застосування препарату
45
Гермакап, вiдмiчали достовiрне !х збшьшення, що вказувало на активацiю процесiв кровотворення. На активащю гемопоезу вказувало також поступове зростання числа лейкоцитiв i стабшзащя лейкоформули (табл. 1). Зокрема, встановлено нормалiзащю вiдносного вмiсту сегментоядерних нейтрофшв та еозинофiлiв, а також тдвищення вмiсту лiмфоцитiв, що було ознакою покращення стану захисних систем оргашзму.
Таблиця 1
Гематологiчнi показники телят за умов застосування _препарату Гермакап, (М±т, п=10)__
Показники Групи тварин До лшування Пiсля лiкування Ф1зюло-гiчнi меж1
14 доба 21 доба
Гемоглобш, г/л I II 89,9±3,5 93,3±5,3 97,6±5,6 90,9±6,1 109,7±2,9* # 96,9±3,4 90-115
Еритроцити, Т/л I II 6,4±0,2 6,1±0,3 7,6±0,4 6,8±0,2 7,8±0,5* 6,9±0,2 5,0-8,5
Гематокрит, % I II 32,0±2,0 30,0±1,8 33,2±1,1 32,5±1,5 36,4±1,3 35,2±1,7 30-40
Лейкоцити, Г/л I II 5,7±0,8 5,5±0,6 9,9±0,5 6,9±0,3 9,7±1,0* 7,7±0,4* 5-12
Базофши, % I II 0 0 0 0 0 0 0-2
Еозинофши, % I II 4,8±0,6 3,0±0,6 3,8±0,4 5,9±0,1 4,0±0,3 5,1±0,5 1-5
Нейтрофiли паличкояд., % I II 5,7±0,6 5,1±0,5 4,2±0,5 6,5±0,6 4,1±0,4 6,2±0,7 2-10
Нейтрофiли сегментояд.,% I II 30,8±0,9 32,0±1,2 27,8±1,4 28,5±1,8 23,3±1,0* 28,4±1,1 20-40
Лiмфоцити, % I II 50,2±1,3 51,0±1,7 60,2±1,6 54,0±1,9 63,4±1,4* # 53,2±1,6 40-65
Моноцити, % I II 9,4±0,8 8,0±1,2 5,4±0,4 6,5±1,4 5,8±1,0* 6,5±0,9 4-10
Прим1тка (тут i надал1 ): * — р0-21 < 0,05; # — р1_11< 0,05.
Так, за результатами iмунологiчного до^дження на 21 добу тсля застосування препарату Гермакап, у тварин I групп вiдмiчали достовiрне збiльшення вмюту загального бiлка та його гамма-глобулшово! фракцл, а також фагоцитарно! активност нейтрофiлiв (ФАН), зменшився вмiст альфа-глобулшв в порiвняннi до показнишв перед застосуванням препарату та iз II групою телят, що отримували плацебо (табл. 2). Таблиця 2
1мунолопчш показники телят за умов застосування _препарату Гермакап, (М±т, п=10)_
Показники Групи тварин До лшування Шсля лiкування Ф1З1ОЛОГ1ЧН1 меж^
14 доба 21 доба
Загальний бшок, г/л I II 48,4±2,4 46,1±2,8 50,0±2,0 48,9±1,5 58,8±1,1* 50,2±1,7 50-70
Альбумши, % I II 49,8±2,1 48,9±3,2 ±± 54 50,7±1,2 48,4±1,2 40-60
а - глобулши, % I II 14,6±0,5 13,9±0,3 10,7±0,2 20,4±0,4# 10,1±1,4 18,8±0,2*# 7-13
в- гло6УЛ1НИ, % I II 18,1±0,9 19,3±0,5 12,9±0,8 14,1±0,6 8,6±1,3 12,1±1,8 5-10
у- глобулши, % I II 16,5±1,7 16,9±0,8 22,7±1,4* 20,1±1,7 29,1±1,2*# 20,3±0,9 15-35
ФАН, % I II 19,4±3,1 17,6±3,7 29,4±3,1 19,6±3,7 38,0±1,5* 24,0±3,0 25-60
!Ф, м.т./нейтр. I II 11,5±1,3 10,2±1,1 13,1±1,1 11,2±1,3 13,8±0,4*# 10,4±1,1 5-15
46
Тод^ як у телят контрольно! групи вмют альфа-глобулшв був тдвищеним впродовж усього перюду спостереження. Отже, аналiз до^джуваних морфологiчних та iмунологiчних показникiв кров^ вказував на активащю гемопоезу, синтезу бшка, покращення метаболiчних процесiв та функцюнування iмунно! системи органiзму телят, яким застосовували препарат Гермакап.
Висновки. Результати клшчного дослiдження препарату Гермакап, розчин для ш'екцш, проведеного на телятах, показали його ефективнють для профшактики стресу, покращення обмiнних процеав та пiдвищення резистентности органiзму.
Застосування препарату Гермакап у рекомендованих виробником дозi, кратностi та способi застосування, покращувало клiнiчний стан тварин, негативного впливу на дослiджуванi морфологiчнi та iмунологiчнi показники кровi телят не виявляли. Окрiм лiкувального ефекту, препарат добре переносився тваринами, побiчних ефекпв не проявляв.
Перспективи подальших дослiджень. Вивчення терапевтично! ефективност препарату Гермакап на iнших видах цшьових тварин.
Л1тература
1. Авдосьева I. К. Перспективи використання здобутк1в нанотехнологiй у ветеринарнш практицi / I. К. Авдосьева, В. Г. Каплуненко, А. Г. Пащенко // Тваринництво Сьогодш. - 2015. - №7. - С.52-56.
2. Клiнiчнi дослiдження ветеринарних препарапв та кормових добавок / I. Я. Коцюмбас, I. Ю. Бкюк, В. М. Горжеев, О. Г. Малик [та ш.]; за ред. I. Я. Коцюмбаса. -Л.: ТОВ Видавничий дiм «САМ», 2013. - 252 с.
3. Лабораторш методи дослщження у бюлогп, твариннищга та ветеринарнiй медицинi: довдаик / В. В. Влiзло, Р. С. Федорук, I. Б. Ратич та ш.; за ред. В. В. Влiзла. -Львiв: Сполом, 2012. - 764 с.
4. Лебр М. Органические соединения германия / М. Лебр, П. Мазероль // Москва: Мир, 2009, С. 124-136.
5. Тимчишин О. Л. Гепатопротекторш властивосп ново! комплексно! сполуки Германiю з купрумом (Медгерму) при експериментальному токсич-ному гепатитi / О. Л. Тимчишин, В. Й. Кресюк, В. В. Годован, А. I. Даниленко // Досягнення бюлогп та медицини. - 2011, №2 (18). - С. 64-69.
6. Brzoska М. М. Interactions between cadmium and zinc in the organism // М. М. Brzoska, J. Moniuszko-Jakoniuk // Food Chem. Toxicol. 2000 Vol. Р. 967-980.
7. Statistical principles for veterinary clinical trials. CVMP/EWP/ 81976/ 2010.
8. VICH (2000). - VICH GL9: Good clinical practices. /www.vichsec. org/pdf/2000/Gl09.
References
Avdos'yeva, I. K., Kaplunenko, V. H., Pashchenko, A. H. (2015). Perspektyvy vykorystannya zdobutkiv nanotekhnolohiy u veterynarniy praktytsi / Tvarynnytstvo S'ohodni. 7, 52-56. (in Ukrainian).
Kotsyumbas, I. Ya. (2013). Klinichni doslidzhennya veterynarnykh preparativ ta kormovykh dobavok / I. Ya. Kotsyumbas, I. Yu. Bisyuk, V. M. Horzheyev, O. H. Malyk [ta in.]; za red. I. Ya. Kotsyumbasa. - L.: TOV Vydavnychyy dim «SAM», 252. (in Ukrainian). Vlizlo, V. V. (2012). Laboratorni metody doslidzhennya u biolohiyi, tvarynnytstvi ta veterynarniy medytsyni: dovidnyk / V. V. Vlizlo, R. S. Fedoruk, I. B. Ratych ta in.; za red. V. V. Vlizla. - L'viv: Spolom, 764 s. (in Ukrainian). Lebr, M. (2009). Orhanycheskye soedynenyya hermanyya / M. Lebr, P. Mazerol' // Moskva: Myr, 124-136.
Tymchyshyn, O. L., Kresyuk, V. Y., Hodovan, V. V., Danylenko, A. I. (2011). Hepatoprotektorni vlastyvosti novoyi kompleksnoyi spoluky Hermaniyu z kuprumom (Medhermu) pry eksperymental'nomu toksych-nomu hepatyti / Dosyaihnennya biolohiyi ta medytsyny. 2 (18), 64-69. (in Ukrainian). Brzoska, М. М., Moniuszko-Jakoniuk, J. (2000). Interactions between cadmium and zinc in the
organism // Food Chem. Toxicol. 967-980. Statistical principles for veterinary clinical trials. CVMP/EWP/ 81976/ 2010. VICH (2000). - VICH GL9: Good clinical practices. /www.vichsec. org/pdf/2000/Gl09.
Стаття надшшла до редакцп 24.03.2016
47
