Клинические исследования: показатели эффективности медицинских технологий, влияющих на время до изучаемого события Текст научной статьи по специальности «Математика»

<

о s н о. ш с

о *

о «

S <

X

<

К

<

со о ч

ш

ц

о о

Доказательная медицина

Клинические исследования: показатели эффективности медицинских технологий, влияющих на время до изучаемого события

О. Ю. Реброва

НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики (НИИ КЭЭФ) Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Москва, Россия

В статье рассмотрены основные задачи, которые могут быть решены с помощью широко применяемого в клинических исследованиях анализа времени до события (анализа выживаемости). Методы обработки данных такого анализа позволяют оценивать: вероятность наступления изучаемого исхода к определенному моменту времени, время до наступления событий у определенной части пациентов, кумулятивную опасность, а также влияние одного или нескольких факторов на продолжительность времени до наступления изучаемого исхода. Приводятся определения таких показателей, как отношение медиан, величина опасности, отношение угроз (опасностей).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: анализ времени до события, анализ выживаемости, отношение опасностей, отношение медиан, клинические исследования

10

CL

О

L0 -О Ш

I

ш

О

0

1 X

ш

0

1

а ш

Многие лечебные и профилактические медицинские технологии (вмешательства) влияют на частоту того или иного события - выздоровления, возникновения осложнений, инвалидизации, летального исхода и др. Соответствующие клинические исследования обычно имеют целью показать, что частота изучаемого события в основной группе больше (если событие позитивного характера) либо меньше (если событие негативного характера), чем в контрольной группе.

Однако существуют события, полностью предотвратить которые пока не представляется возможным, и они наступают в любом случае, независимо от применения той или иной медицинской технологии. Тем не менее новые вмешательства могут влиять на время до этого события, например:

• сокращать длительность заболевания (например, острого ринита);

• увеличивать время до возникновения следующего обострения или рецидива (например, при рассеянном склерозе);

• увеличивать время до начала прогрессирования заболевания (progression-free survival) (например, гепатита);

• увеличивать 5-летнюю выживаемость (например, при онкологических заболеваниях).

В таких исследованиях применяются специальные методы статистического анализа - т.наз. анализ времени до события (time-to-event analysis). Ранее такой подход было принято называть анализом выживае-

мости (survival analysis), поскольку изучалась преимущественно летальность.

Другая ситуация, требующая проведения анализа времени до события, складывается в тех случаях, когда изучаемые события возникают в течение слишком длительного времени, т.е. допустимое время исследования/наблюдения заведомо меньше времени, необходимого для возникновения события у каждого объекта выборки (нельзя дождаться возникновения события у всех объектов). Так происходит при изучении влияния факторов риска или профилактических вмешательств на заболеваемость; пример тому - изучение влияния артериальной гипертензии (АГ) на частоту инсульта или влияния гипотензивной терапии в популяции пациентов с АГ на предотвращение инсульта.

Третья ситуация, когда может (и должен!) применяться анализ времени до события, - это клинические исследования вмешательств с большим выбыванием пациентов (в связи с высокой частотой нежелательных явлений, несоблюдением пациентом режима лечения и проч.).

Среди немедицинских областей, использующих анализ времени до события, можно назвать следующие:

• Страховой (актуарный) бизнес:

■ риски несчастных случаев;

• Экономика:

■ время эксплуатации модели автомобиля на рынке;

■ контроль качества на производстве (время отказа детали);

• Социология:

■ длительность супружеского брака;

■ выбывание студентов из вуза;

■ «текучка» кадров в организации.

Исследования времени до события могут быть проведены корректно только на синхронизированной когорте пациентов: включение участников в исследование должно происходить в строго определенный момент заболевания (например: при первом появлении симптомов или сразу после постановки диагноза, госпитализации, начала лечения, окончания послеоперационного периода и т.п.). Это не означает, что все пациенты должны быть включены в исследование одновременно, т.е. синхронизация относится не к абсолютному, а к относительному времени.

В том случае, если когорта не синхронизирована, возникает систематическая ошибка - смещение результата: пациенты с более ранним выявлением заболевания дольше живут за счет более раннего начала лечения, а не преимущества изучаемого метода лечения.

Кроме того, для выполнения данного вида анализа обязательно соблюдение следующих условий:

• выборка должна быть случайной и репрезентативной;

• наблюдения должны быть независимыми;

• в период исследования не должно происходить изменений в диагностике, лечении или процедурах наблюдения, т. е. критерии включения пациентов в исследование не должны изменяться;

• вероятность исхода не должна изменяться на протяжении исследования для всех исследуемых больных, т.е. не должно быть дополнительных вмешательств;

• случаи смерти, выбывания, включения должны происходить равномерно на всем периоде наблюдения, т.е. за время исследования не должно возникать каких-либо популяционных катаклизмов.

К окончанию исследования формируется 2 типа наблюдений:

1. Нецензурированные (завершенные, полные) наблюдения - пациенты, у которых изучаемое событие наступило в ходе исследования (в период наблюдения). В этом случае интервал времени до события известен, и он меньше продолжительности исследования.

2. Цензурированные (незавершенные, неполные) наблюдения - делятся на 2 вида:

2.1. Пациенты, у которых до окончания исследования событие не наступило. В этом случае интервал времени до изучаемого события неизвестен;

2.2. Пациенты, о которых неизвестно, наступило ли у них изучаемое событие или нет, т.е. выбывших по причинам, не связанным с изучаемым событием (например, вследствие смерти от других причин). В этом случае интервал времени до события тоже неизвестен, но зато известен интервал времени между включением субъекта в исследование и выбыванием из него, т.е. период, за который событие у данного пациента не наступило.

При анализе интервала времени до события могут решаться следующие задачи:

1. Оценка вероятности наступления изучаемого исхода к определенному моменту времени, оценка времени до наступления событий у определенной части пациентов, оценка кумулятивной опасности (описательная статистика).

2. Исследование влияния одного какого-либо фактора (например, лечения) на время до наступления изучаемого исхода (сравнение двух и более групп по времени до наступления события)

3. Анализ влияния нескольких факторов на время до наступления изучаемого исхода (регрессионный анализ).

Рассмотрим подробнее каждую из перечисленных задач.

1. Описательная статистика

Для решения данной задачи применяются следующие методы:

1. Построение таблиц дожития (life tables, актуарный метод) - применяется в том случае, если выборка достаточно велика (обычно в эпидемиологических исследованиях). В данном методе дата наступления изучаемого события определяется с точностью до определенного периода времени (месяца, года).

2. Метод Каплана-Мейера (Kaplan-Meier) - применяется в том случае, если выборка не очень велика, обычно в клинических исследованиях. При этом анализируются точные интервалы времени до наступления исхода у каждого пациента и строится т.наз. функция выживаемости (survival function) -убывающий ступенеобразный график (рис. 1А).

3. Метод Нельсон-Аалена (Nelson-Aalen) - позволяет строить кумулятивную функцию опасности (cumulative hazard rate function) - также ступенеобразный, но возрастающий график (рис. 1Б).

Используя метод Каплана-Мейера либо таблицы дожития, можно оценить следующие показатели: • вероятность наступления изучаемого события к определенному моменту времени (сроку наблюдения), т.е. ту долю пациентов (в десятичных долях или процентах) в изучаемой когорте, у которых событие пока не наступило. В случае изучения летальных исходов этот

<

о s

H о. ш с

о *

о «

s ц,

<

X

<

R

<

ta о ч

ш ц,

о о

Рис. 1. (А). Убывающий график функции выживаемости (метод Каплана-Мейера). По оси абсцисс - время наблюдения, по оси ординат - доля пациентов, у которых изучаемое событие не наступило. (Б). Возрастающий график кумулятивной функции опасности (метод Нельсона-Аалена). По оси абсцисс - время наблюдения, по оси ординат - кумулятивная (накопленная) опасность (hazard, риск, угроза) события (cumulative hazard1).

12

показатель называется выживаемостью. Чтобы определить эту долю для любого момента времени, нужно провести перпендикуляр из интересующей точки оси абсцисс (оси времени) к линии графика, а затем установить соответствующее значение на оси ординат (рис. 2). Разумеется, в статистических программных пакетах вычисления производятся точно, а не по рисунку;

время до наступления события у определенной части когорты. Обычно оценивается медиана времени до события (медиана времени выживания, median survival time), т.е. период времени, в течение которого изучаемый исход произойдет у 50 % участников исследования. Определение медианы времени показано на рис. 3: на нем мож-

CL

О

LÛ -О

m

I

ш

О

0

1 X

ш

0

1

ш

но видеть, какое значение на оси абсцисс (оси времени) соответствует на графике точке 50 % вероятности события в когорте. Таким же образом обычно вычисляются 25-й и 75-й процентили времени до события, т. е. периоды времени, в течение которых события произойдут у 25 % и 75 % пациентов. Заметим, что вычисление 75-го про-центиля зачастую невозможно, т.к. исследование заканчивается раньше, чем события произойдут у 75 % наблюдаемых больных. В общем случае возможно вычисление времени для любого процен-тиля когорты в пределах области наблюдаемых значений.

Метод Нельсона-Аалена позволяет аналогичным образом оценить накопленную (кумулятивную) угрозу (опасность, риск) события в определенный момент времени (см. рис. 1Б). Отметим, что угол наклона графика в определенный период наблюдения обычно обозначается английским термином hazard rate (величина угрозы, моментный показатель опасности по [1]). Данный показатель отражает вероятность события на определенном (обычно единичном) отрезке времени. Визуально он выглядит как угол наклона графика в конкретной точке. Как можно судить на основании рис.1Б, данная величина обычно не является постоянной на протяжении всего исследования.

Рис. 2. Определение вероятности отсутствия события для заданных моментов времени наблюдения. По оси абсцисс - время наблюдения, по оси ординат - доля пациентов, у которых изучаемое событие не наступило.

1 Англоязычный термин «hazard» довольно трудно точно перевести на русский язык. Наиболее точным переводом нам представляется «угроза (события)», а не «опасность (события)» (как в [1]), так как речь идет не о степени опасности самого события, а о вероятности его возникновения (угрозе). Вероятно, оптимальным был бы перевод как «риск», однако данный термин используется традиционно в другом смысле («отношение рисков» в случае одномоментной оценки исходов). Последняя проблема существует и в англоязычной терминологии.

Приведем пример расчета величины угрозы (показателя опасности, hazard rate). Пусть исходная когорта состоит из 1000 больных. Если в 1-й месяц наблю дения умерло 20 больных, тогда угроза в 1-й месяц будет равна 20 / 1000 = 0,020. Под наблюдением ко 2-му месяцу осталось 980 больных. Если во 2-й месяц умерло 18 пациентов, то угроза во 2-й месяц составит 18 / 980 = 0,018. И т.д.

2. Исследование влияния одного фактора на время до наступления изучаемого исхода и на вероятность события

Воздействующим (влияющим) фактором может быть любой признак пациента (пол, возраст, тяжесть заболевания), однако чаще всего сравнивают влия ния двух методов лечения на время до возникнове ния изучаемого события, т.е. фактически проводит ся сравнение двух (или более) групп по времени до наступления события. Пример: сравнение времени жизни при комбинированном и хирургическом мето дах лечения рака молочной железы. При решении такой задачи нужно прежде всего проверить исходную сопоставимость групп по всем тем факторам, которые потенциально могут влиять на величину эффекта (демографические, клинические, лабораторные, инструментальные характеристики). Далее производится построение функций выживания по методу Каплана-Мейера для каждой из двух (или более -по количеству значений группирующего признака) групп и анализируется их близость в статистическом смысле (рис. 4). Для выявления различий между группами используются статистические тесты, чаще всего непараметрические (нечувствительные к виду распределения), а именно: Гехана-Вилкоксона (Ge-han's Wilcoxon), Кокса (Cox's), Кокса-Мэнтела (Cox-Mantel), Пето (Peto), логранговый (log-rank).

Рис. 4. Сравнение двух групп (А, Б) и трех групп (В) по выживаемости. Б, В - группы различаются по выживаемости, А - группы не различаются.

Результаты анализа обычно представляются в следующем виде:

• для каждой группы - медиана, 25-й и 75-й процен-тили (т.е. 1-й и 3-й квартили соответственно) времени до события, или сокращенно - Me [Q1; Q3];

• отношение медиан (median ratio, MR) - арифметическое отношение значений медиан двух групп; по данному показателю судят об относительной величине эффекта в двух группах;

<

О S

н о. ш с

о *

о «

S <

X

<

к

<

со о ч

ш

ц

о о

13

<

о s н о. ш с

о *

о «

S

ц, <

X

<

к

<

а о ч

ш ц,

о о

14

CL

о

L0 -О Ш

I

ш

О

0

1 X

ш

0

1

а ш

• название использованного статистического теста;

• вычисленный уровень значимости Р. Если Р < 0,05 (или другого порогового уровня значимости), принимается гипотеза о существовании статистически значимых различий между группами.

3. Исследование влияния нескольких факторов на время до наступления события

Довольно часто требуется определить, какие еще дополнительные факторы, помимо сопоставляемых методов лечения, влияют на время до наступления изучаемого исхода. Для решения такой задачи обычно используют математическое моделирование - многомерный регрессионный анализ (regression models). Среди регрессионных методов можно выделить следующие:

1. Параметрические:

• экспоненциальная регрессия - используется в случае экспоненциального распределения времен дожития;

• нормальная регрессия - используется в случае нормального распределения времен дожития;

• логнормальная регрессия - используется в случае нормального распределения логарифмов времен дожития.

2. Непараметрические, прежде всего регрессия пропорциональных рисков (опасностей, угроз) Кокса (Cox proportional hazards regression) - вид регрессии, не зависящий от вида распределения.

Последний из перечисленных методов - наиболее универсальный и, как следствие, наиболее популярный метод регрессионного анализа времени до события. Однако трудность состоит в том, что он основан на предположении о постоянстве такого показателя, как hazard ratio (HR) - отношение угроз, или опасностей, в сравниваемых группах, т.е. предполагается постоянство отношения скоростей убывания функции выживаемости Каплана-Мейера в каждой из групп или постоянство отношения скоростей возрастания кумулятивной функции опасности Нельсона-Аалена в каждой из групп.

Рассмотрим подробнее смысл понятия hazard ratio (отношение угроз, опасностей).

Hazard ratio (HR) - это отношение величины угрозы (hazard rate 1) в одной группе (например, в группе нового лечения) к величине угрозы (hazard rate 2) в другой группе (например, в группе контроля), т.е. Hazard Ratio = Hazard Rate 1 / Hazard Rate 2. Например, при HR = 2 в каждой временной точке пациент из 1-й группы, у которого событие к определенному моменту времени не наступило, имеет в 2 раза большую вероятность испытать событие в следующий отрезок времени, чем пациент из 2-й группы.

Предположение о постоянстве HR заключается в том, что на протяжении наблюдения могут меняться величины угроз (hazard rate) в каждой из групп, но их соотношение остается постоянным.

Однако, к сожалению, предположение о независимости ИЯ от времени (постоянстве ИЯ) не всегда обоснованно. Судить об этом можно по графикам Кап-лана-Мейера. Если графики двух групп монотонно расходятся, то можно предполагать постоянство ИЯ, а если то расходятся, то сближаются (а иногда - даже пересекаются, образуя петлю или «восьмерку»), то это явно свидетельствует о непостоянстве ИЯ (рис. 5). Исключением могут быть финальные стадии исследований с крайне малым числом наблюдений.

В случае неправомерности предположения о постоянстве ИЯ стандартный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса применять некорректно, а следует применять его модификацию с зависящими от времени предикторами (ковариатами).

Рис. 5. Пример неправомерности предположения о постоянстве отношения угроз (HR).

В качестве результатов регрессионного анализа обычно бывают представлены следующие показатели:

• для каждой группы - медиана и квартили времени до события (Me [Qp Q3] );

• отношение медиан времени до события (median ratio, MR);

• название использованного метода регрессионного анализа;

• уровень значимости Р для регрессионной модели;

• оценки параметров модели;

• отношение опасностей (HR) и его 95 %-й доверительный интервал (ДИ).

Например, на рис. 6 из [2] приведен HR и его 95 % ДИ, и из этих данных можно вычислить отношение медиан (54,9 : 34,8 = 1,58) [2].

При интерпретации результатов модель признается статистически значимой, если рассчитанный уровень значимости Р < 0,05 (или другой пороговой величины).

В метаанализе при обобщении результатов нескольких исследований эффектов какого-либо вмешательства, влияющего на время до события, обыч-

Рис. 6. Графическое представление результатов исследования [2]. Указаны точечная и интервальная оценка (95% доверительный интервал) для отношения угроз (HR), определены медианы времени до события (54,9 и 34,8) и уровень значимости для использованного статистического теста (Р = 0,00012).

но строится т. наз. лесной график (forest-plot) для точечных и интервальных (95 % ДИ) оценок отношения угроз (HR), полученных в разных исследованиях (рис. 7).

Итак, анализ времени до события является мощным средством анализа данных, получаемых в клинических исследованиях различных вмешательств, изменяющих (увеличивающих или уменьшающих) время до изучаемого события. Он также позволяет предотвращать тенденциозность в выборе точки окончания исследования (при наиболее благоприятном для спонсора отношении частот событий в группах), объективизируя тем самым результаты клинических исследований.

Литература

1. Эпидемиологический словарь. Под ред. Д. М. Ласта. М., Открытый институт здоровья. 2009. 316 с.

2. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of

Рис. 7. Графическое представление результатов мета-анализа исследований вмешательства, влияющего на время до события [3].

patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 405.

3. Baldo P, Rupolo M, Compagnoni A, et al. Interferon-alpha for maintenance of follicular lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD004629. DOI: 10.1002/14651858.CD004629.pub2.

Сведения об авторе:

Реброва Ольга Юрьевна

зав. НИЛ биостатистики НИИ КЭЭФ РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия, д-р мед. наук

Адрес для переписки:

Москва, 119435; ул. Россолимо, д. 14. Телефон: +7 (499) 245-3807 E-mail: o.yu.rebrova@gmail.com

15

RESEARCH. ANALYSIS. EXPERTISE

Evidence-Besed Medicine

Clinical studies: measures of efficacy of medical technologies that affect time to event

O. U. Rebrova

The article discusses the main tasks that time-to-event analysis (survival analysis), widely used in clinical studies, is suitable for. The output of such analysis can be used to evaluate the probability that the event will occur before a particular time point, time to event for a particular group of patients, cumulative hazard, and the impact of one or several factors on time to event. Such concepts as median ratio, magnitude of hazard and hazard ratio are explained. KEY WORDS: time-to-event analysis, survival analysis, hazards ratio, median ratio, clinical studies.