CC BY
650
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ И ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ
А.Н. Васильев, Р.Р. Ниязов, Е.Ю. Парфенова, Т.В. Еременкова,
А.П. Соловьева, В.К. Адонин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва Niyazov@expmed.ru
Резюме: В статье рассматриваются общие принципы проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения: актуальность вопроса, правовая база, цели и принципы, методология разработки, доклинические исследования, фазы клинической разработки и принципы их проведения, в соответствии с российскими национальными стандартами и международными нормативными документами (ICHE8).
Ключевые слова: доклинические исследования, клинические исследования, лекарственное средство, валидность, прецизионность, этапность процесса.
CLINICAL TRIALS.
DEVELOPMENTMETHODOLOGY AND PRINCIPLES FOR CONDUCTING A.N. Vasilyev, R.R. Niyazov, E.U. Parfenova, T.V. Eremenkova, A.P. Solovieva, V.K. Adonin
Abstract: The article covers general principles for conducting clinical trials: the relevance of the issue, legal framework, objectives and principles, methodology development, preclinical studies, clinical development phases and how they develop, in accordance with the Russian national standards and international regulations (ICH E8).
Key words: preclinical trial, clinical trial, medicine, validity, precision, stages of the process.
Клинические исследования лекарственных препаратов являются одним из важнейших этапов разработки лекарственных средств и имеют особую значимость для получения достоверной информации об их эффективности и безопасности в соответствии с принципами доказательной медицины.
Государственное регулирование в данной области непрерывно модифицируется и имеет тенденцию к развитию стабильной правовой базы и глобальной гармонизации российского законодательства с международными требованиями базовых принципов в отношении клинических исследований на основании достижений современной науки, новых медицинских технологий, а также в оценке и осмыслении проблем прав человека и обществом в целом.
Проблемой этического и правового регулирования клинических исследований занимается целый ряд международных организаций. Это ООН, ЮНЕСКО, ВОЗ, Совет Европы, Европейский Союз, ВМА, Международный совет медицинских научных обществ (CЮMS) и пр. Принятые этими организациями документы играют важную роль в определении норм и правил клинических исследований.
Современная мировая история защиты прав испытуемых начинается с Нюрнбергского кодекса (1947 г.). Основные принципы этого документа и сегодня определяют этическую сторону проведения исследований. В Кодексе детально расшифровывается положение о добровольном согласии на участие в исследованиях, учитываются: возможность принятия такого решения, свобода от принужде-
ния, понимание возможных рисков и выгод. В документе содержится требование минимизировать все возможные риски и ущерб, даётся определение соотношения риск/польза, отмечается, что проводить исследования должны квалифицированные исследователи на основе оптимального Протокола исследования. Испытуемые должны иметь право отказаться от дальнейшего участия в исследованиях в любое время.
Основные этические и правовые принципы, регламентирующие проведение клинических исследований впервые были сформулированы и закреплены в 1964-м году Хельсинской Декларацией (Внесены поправки: 29-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Токио в октябре 1973 г.; 35-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Венеции, Италия, в октябре 1983 г.; 41-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Гонконге в сентябре 1989 г.; 48-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Сомерсете - Уэст, ЮАР, в октябре 1996 г. и 52-й сессией Генеральной ассамблеи ВМА в Эдинбурге, Шотландия, в октябре 2000 г.) В 1977м году в материалах FDA впервые появился термин «надлежащая клиническая практика JCP». А к концу ХХ века свои стандарты JCP появились практически во всех странах с развитой фармацевтической индустрией.
В Российской Федерации в законе «Об обращении лекарственных средств» от 1 сентября 2010 года и в Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», закреплены необходимость и важность проведения клинических исследований лекарствен-
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ных препаратов для оценки возможности их регистрации и дальнейшего применения в медицинской практике.
На основании вышеизложенного, можно сделать вывод, что существующие международные и российские этико-правовые документы позволяют регламентировать проведение клинических исследований. Существует понимание необходимости дальнейшего совершенствования, нормативной базы клинических исследований с участием человека.
В настоящей статье рассматриваются общие принципы проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, подготовленные на основании руководства ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), которые могут применяться в отношении других клинических исследований, например, радиотерапии, психотерапии, хирургии, медицинским приборам и оборудованию, альтернативной терапии.
Руководство ICH E8 «Общие принципы проведения клинических исследований» создано для того, чтобы:
а. Описать принципы и подходы к проведению отдельных клинических исследований и стратегии разработки лекарственных препаратов в целом.
б. Способствовать экспертизе результатов клиниче-
ских исследований путем содействия широкому пониманию общих принципов, общих подходов и определению соответствующих терминов.
в. Представить определение терминов, используе-
мых при проведении клинических исследований и затрагивающих клиническую эффективность и безопасность.
До начала проведения клинического исследования, необходимо представить результаты доклинических или ранее проведенных клинических исследований, подтверждающих безопасность планируемого клинического исследования у людей. В рамках разработки лекарственного препарата квалифицированные эксперты должны рассмотреть и оценить с позиций безопасности для субъектов исследований результаты вновь появляющихся токсикологических и клинических исследований. По результатам таких находок с целью обеспечения безопасности участников клинических исследований необходимо своевременно и соответствующим образом вносить изменения в планируемые и, при необходимости, в проводимые в настоящий момент клинические исследования. Защита субъектов клинических исследований является общей обязанностью исследователя, спонсора и Экспертного совета организации/Независимого этического комитета. Для достижения поставленных целей клини-
Таблица 1. Подходы к классификации клинических исследований по их целям
Вид исследования Цель исследования Примеры
Исследование фармакологических свойств у человека • Оценка переносимости • Оценка/описание Фармакокинетики и Фармакодинамики • Исследование метаболизма лекарственного средства и лекарственных взаимодействий • Оценка активности • Исследования переносимости различных доз • Исследование ФК и (или) ФД однократной и многократных доз • Исследование лекарственных взаимодействий
Поисковые терапевтические исследования • Поисковое исследование по целевому показанию к применению • Подбор дозы для последующих исследований • Обеспечение основы для подтверждающих терапевтических исследований в части дизайна, конечных точек и методологий • Ранние исследования относительно небольшой продолжительности у четко заданной небольшой группы пациентов с использованием суррогатных или фармакологических конечных точек или клинических показателей • Поисковые исследования с целью подбора дозы
Подтверждающие терапевтические исследования • Подтверждение эффективности • Установление профиля безопасности • Обеспечение достаточной основы для оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения с целью поддержки регистрации • Установление взаимосвязи между дозой и клиническими эффектами • Качественные и хорошо контролируемые исследования с целью установления эффективности • Рандомизированные параллельные исследования с целью подбора дозы • Исследования клинической безопасности • Исследования заболеваемости и смертности • Большие «простые» исследования • Сравнительные исследования
Исследования терапевтического применения • Уточнение оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения для популяции в целом, отдельных ее групп или окружающей среды • Выявление менее частых нежелательных реакций • Оптимизация режима дозирования • Исследования сравнительной эффективности • Исследования заболеваемости и смертности • Исследования дополнительных конечных точек • Большие «простые» исследования • Фармакоэкономические исследования
ческие исследования необходимо организовать, провести, проанализировать и составить отчет по ним, основываясь на твердых научных принципах. Основой рациональной разработки лекарственных препаратов является постановка важных вопросов и получение ответов на них путем проведения соответствующих исследований. Необходимо ясно и однозначно указывать основную цель любого исследования.
Клинические исследования классифицируют в соответствии с очередностью их проведения в течение клинической разработки или, как указано в табл. 1, по их целям (примеры не являются исчерпывающими). Логическим подходом к проведению при планировании будущих клинических исследований лекарственного препарата является необходимость учета результатов предыдущих. Вновь возникающие данные зачастую требуют изменения стратегии разработки. Например, результаты подтверждающих терапевтических исследований могут потребовать проведения дополнительных исследований фармакологических свойств у человека.
Подходя к методологии разработки клинических исследований важными аспектами при определении объема и сроков проведения доклинических исследований с целью последующего проведения клинических являются: длительность применения и предполагаемая курсовая доза у отдельных пациентов. свойства лекарственного средства; исследуемое заболевание или состояние; применение лекарственного препарата у особых групп пациентов; путь введения.
Сведения о доклинических (токсикологических, фармакологических и фармакокинетических) исследованиях с целью последующего проведения клинических исследований представлены в методических рекомендациях по доклиническим исследованиям безопасности с целью проведения клинических исследований и государственной регистрации лекарственных препаратов [7,8,9].
Клиническая разработка нового лекарственного препарата начинается с изучения его безопасности. Подбор дозы для впервые проводимых у человека клинических исследований необходимо проводить путем детального анализа предварительных доклинических фармакокинетических, фармакологических и токсикологических исследований [7]. В доклинических исследованиях необходимо получить достаточный объем данных для выбора начальной дозы у человека и установить безопасную длительность ее применения, а также получить информацию о физиологических и токсикологических эффектах нового лекарственного средства.
Далее изучают фармакологические и фармако-
кинетические свойства: механизм действия;
зависимость эффекта и его продолжительности от дозы или концентрации; изучение потенциальных путей введения; обобщенные данные об общей фармакологии, включая фармакологические эффекты, влияющие на основные системы органов и физиологические реакции; исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.
Не менее важным вопросом является качество исследуемых лекарственных препаратов. Лекарственные препараты, подлежащие клиническому изучению, требуют подробного описания, включая, сведения об их биодоступности. Качество лекарственного препарата должно соответствовать этапу его клинической разработки. В процессе разработки лекарственный препарат изучают в различных лекарственных формах и с различным составом. Установленные на протяжении программы разработки в исследованиях биоэквивалентности или другим способом взаимосвязи между различными лекарственными формами являются важным аспектом в интерпретации результатов клинических исследований.
Клиническая разработка лекарственного препарата, как правило, процесс, состоящий из четырех фаз (Г—ГУ фазы). Идеально, если разработка лекарственного препарата является логическим, пошаговым процессом, в котором результаты ранее проведенных небольших исследований используются для обоснования и планирования более крупных, хорошо продуманных исследований. Концепцию «фаза» следует понимать как характеристику, а не набор требований. Фазы не подразумевают строгую последовательность исследований, так как для некоторых лекарственных препаратов такой план разработки не подходит или является не обязательным. Например, несмотря на то, что исследования фармакологических свойств у человека обычно проводятся на Г фазе, многие из них также осуществляются в рамках трех других фаз, но тем не менее, в некоторых случаях их обозначают как исследования Г фазы.
Г фаза клинических исследований начинается с первого введения нового исследуемого лекарственного препарата человеку. Такие исследования, как правило, не преследуют терапевтические цели, поэтому могут проводиться у здоровых добровольцев или определенных групп пациентов, например, пациентов с легкой артериальной гипертензией. Иногда невозможно провести исследование Г фазы у здоровых добровольцев. Например, потенциально высокотоксичные лекарственные препараты (в т.ч. цитотоксические), обычно исследуются на пациентах. На этой фазе исследования могут быть откры-
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
тыми, контролируемыми по исходным параметрам или, для повышения надежности результатов, рандомизированными и ослепленными.
В исследованиях I фазы изучаются несколько аспектов:
оценка первичной безопасности и переносимости — определение переносимости определенного диапазона доз, предназначенного для дальней -ших клинических исследований, а также определения природы ожидаемых нежелательных реакций. Эти исследования, как правило, включают как однократное, так и многократное введение лекарственного препарата;
фармакокинетика — изучение абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства продолжается на протяжении всего процесса разработки. Фармакокинетику оценивают как в отдельных исследованиях I фазы, так и как часть исследований эффективности, безопасности и переносимости. Фармакокинетические исследования играют особо важную роль при изучении клиренса лекарственного средства, оценки возможной кумуляции исходного соединения или его метаболитов, а также возможных лекарственных взаимодействий. Для многих принимаемых внутрь лекарственных препаратов, особенно с модифицированным (пролонгированным) высвобождением, необходимо оценить влияние приема пищи на биодоступность. Кроме того следует предусмотреть исследование фармакокинетических свойств у особых групп пациентов, как то пациенты с нарушением выведения (почечная или печеночная недостаточность), пожилые, дети, женщины и этнические подгруппы. Для большинства лекарственных препаратов необходимы исследования лекарственных взаимодействий, такие исследования, как правило, проводят на более поздних фазах, однако результаты исследований метаболизма и возможных взаимодействии на животных и in vitro могут способствовать проведению таких исследований раньше;
оценка фармакодинамики — в зависимости от лекарственного препарата и исследуемых конечных точек фармакодинамические исследования и исследования по изучению зависимости между концентрацией лекарственного средства в крови и его фармакологическими эффектами могут проводиться у здоровых добровольцев или пациентов с исследуемым заболеванием. При наличии соответствующих критериев данные фар-макодинамических исследований, полученных у пациентов, могут являться ранней оценкой активности и потенциальной эффективности и способствовать подбору дозы и режима дозирования в более поздних исследованиях;
раннее определение активности лекарственного препарата — предварительное изучение активности и потенциальной терапевтической пользы в рамках Г фазы может являться второстепенной целью, и оно может быть возможным, если активность лекарственного средства при коротком его применении у пациентов с легкостью поддается измерению.
После получения первичных данных по безопасности и переносимости, а также по результатам фармакокинетических исследований, возможен переход ко ГГ фазе клинических исследований.
Важной целью ГГ фазы является определение доз(ы) и режима дозирования для исследований ГГГ фазы. Для ранней оценки данных о взаимосвязи доза-эффект в начальных исследованиях этой фазы часто используется дизайн, предполагающий эскалацию (повышение) дозы [8]. В последующем используют параллельный дизайн доза-эффект, подтверждают взаимосвязь между дозой и эффектом по изучаемому показанию к применению. Подтверждающие исследования доза-эффект можно провести как в рамках ГГ фазы, так и отложить их до ГГГ фазы. Дозы, используемые во ГГ фазе, как правило, но не всегда, ниже высших доз, изученных в рамках Г фазы.
Дополнительными целями клинических исследований ГГ фазы могут быть: определение терапевтического режима (включая сопутствующие лекарственные препараты), целевой популяции (например, легкое или тяжелое течение заболевания) для последующих исследований ГГ-ГГГ фаз. Исследования ГГ фазы обычно проводят у пациентов, отобранных по жестким критериям, способствуя набору относительно гомогенной популяции, подлежащей пристальному наблюдению.
Результаты ГГ фазы, подтверждающие эффективность и безопасность дозы и определяющие режим дозирования дают возможность перейти к дальнейшему изучению, а именно к ГГГ фазе клинических исследований.
Целью этих исследований является получение достаточных данных для регистрации лекарственного препарата (демонстрация и подтверждение терапевтической пользы). В исследованиях ГГГ фазы дополнительно исследуют взаимосвязь между дозой и эффектом, возможность применения лекарственного препарата у различных групп пациентов, на различных стадиях заболевания или в комбинации с другими лекарственными препаратами. Лекарственные препараты, предназначенные для длительного применения, изучают в рамках долгосрочных исследований, которые, как правило, являются исследованиями ГГГ фазы, однако такие исследования допускается начинать во ГГ фазе [8]. Исследования ГГГ фазы завершают сбор информации, необходимой
для обеспечения надлежащих рекомендаций для применения лекарственного препарата (официальные рекомендации по применению).
После регистрации лекарственного препарата начинается ГУ фаза разработки. Исследованиями ГУ фазы являются любые исследования, проводимые после регистрации и затрагивающие одобренные показания к применению. Хотя эти исследования не являются необходимыми для регистрации лекарственного препарата, однако они являются важными для оптимизации его применения. Обычно такие исследования включают изучение дополнительных лекарственных взаимодействий, исследования взаимосвязи доза-эффект или исследования безопасности, направленные на подтверждение применения по одобренному показанию, например, исследования заболеваемости и смертности, эпидемиологические исследования.
Также после регистрации, можно продолжить разработку лекарственного препарата путем проведения исследований новых или модифицированных показаний к применению, новых режимов дозирования, новых путей введения или у новых групп пациентов.
При наличии данных из изначального плана разработки или результатов терапевтического применения необходимость в проведении некоторых исследований может отсутствовать.
Ряд особых обстоятельств и групп пациентов требуют отдельного внимания, когда они являются частью плана разработки.
Исследования метаболитов лекарственного средства: идентификация основных активных метаболитов с фармакокинетикой.
Лекарственные взаимодействия: если предполагается наличие лекарственных взаимодействий, в рамках клинической разработки рекомендуется провести исследования лекарственных взаимодействий. Для лекарственных препаратов, часто назначаемых совместно, исследования лекарственных взаимодействий необходимо провести в рамках доклинического и, при необходимости, клинического этапов. Это особенно справедливо для лекарственных препаратов, влияющих на абсорбцию и метаболизм других лекарственных средств [8], и лекарственных препаратов, на чей метаболизм и экскрецию влияют другие лекарственные средства.
Особые популяции: при определении отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения у некоторых групп пациентов может понадобиться провести дополнительные исследования. Фармакокинетические исследования у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью являются важным этапом при оценке влияния нарушенного метаболизма или экскреции лекарственного средства.
Исследования у беременных: если лекарственный препарат не предназначен для применения во время беременности, беременных из клинических исследований необходимо исключить. Если в течение периода назначения лекарственного препарата наступает беременность, лечение необходимо отменить (при безопасности такой отмены). Важно установить последующее наблюдение за течением беременности, плодом и ребенком. Если лекарственный препарат предназначен для применения во время беременности, необходимость наблюдения за течением беременности, плодом и ребенком не отпадает.
Исследования в период грудного вскармливания: необходимо изучить проникновение лекарственного средства или его метаболитов в грудное молоко. Если женщины в период грудного вскармливания участвуют в клинических исследованиях, необходимо установить наблюдение за их детьми на предмет влияния на них лекарственного препарата.
Исследования у детей: некоторые лекарственные препараты допустимо изучать у детей, начиная с ранних стадий разработки [8]. Если ожидается, что лекарственный препарат будет применяться у детей, необходимо провести его оценку в соответствующих возрастных группах, начиная с детей старшего возраста.
Процесс планирования клинического исследования должен базироваться на основных принципах проведения клинического исследования. При подготовке протокола клинического исследования все разделы необходимо описать в соответствии требованиями приведенными в Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» [6].
Необходимо четко описать цель исследования: это может быть поисковое или подтверждающее описание безопасности и (или) эффективности и (или) оценка фармакокинетических параметров и фармакологических, физиологических или биохимических свойств.
Дизайн исследования может быть параллельный, перекрестный, факторный, эскалации дозы и взаимосвязь доза-эффект и т.п. [6,8].
Для достижения поставленной цели необходимо использовать соответствующие методы сравнения и включить в исследование достаточное количество субъектов. Необходимо ясно изложить первичные и вторичные конечные точки и план их анализа [4]. Необходимо описать методы наблюдения за нежелательными явлениями, основанные на изменении клинической симптоматики и лабораторных данных [8], а также необходимо описать процедуры последующего наблюдения за пациентами, досрочно прекратившими лечение.
При выборе исследуемой популяции (например, здоровые добровольцы, пациенты со злокаче-
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ственными новообразованиями или другие особые группы для ранней фазы разработки) необходимо учитывать этап разработки и исследуемое показание к применению, а также результаты доклинических и ранее проведенных клинических исследований. С целью снижения неоднородности исследуемой популяции в ранних исследованиях допускается установление строгих критериев включения, однако по мере продолжения разработки с целью надлежащего описания целевой популяции критерии включения необходимо расширять.
С учетом этапа клинической разработки препарата, а также с учетом безопасности может возникнуть необходимость в проведении исследования в условиях тщательного наблюдения за субъектами в стационаре.
С целью обеспечения надлежащей безопасности и исключения эффектов переноса субъектов исследования недопустимо повторное включение в клинические исследования без перерыва в лечении.
Для участия в клинических исследованиях женщинам с детородным потенциалом, как правило, необходимо использовать высоко надежные методы концентрации [3].
В отношении субъектов мужского пола, участвующих в исследовании, необходимо учитывать потенциальную угрозу экспозиции лекарственного средства (например, исследования лекарственных средств, потенциально мутагенных или токсичных для репродуктивной системы) их сексуальным партнерам и будущему потомству необходимо предусмотреть включение методов надежной контрацепции.
В исследования необходимо включать надлежащие контрольные группы. Сравнения осуществляют с плацебо, отсутствием лечения, активным контролем или другими дозами исследуемого лекарственного препарата. Выбор метода сравнения зависит, помимо прочего, от цели исследования [8]. В некоторых случаях исторический (внешний) контроль может быть обоснован, однако во избежание ложных выводов следует соблюдать особую осторожность при его использовании.
Количество субъектов включенных в исследование зависит от исследуемого заболевания, цели исследования и его конечных точек. Статистическая оценка размера выборки должна определяться ожидаемой величиной терапевтического эффекта, вариацией данных, оговоренной (малой) вероятностью ошибки [8], а также требуемой информацией, подгруппами пациентов или вторичными конечными точками. При проведении клинических исследований в особых группах пациентов устанавливаются минимальные требования к оценке безопасности для получения регистрационных данных по новому показанию к применению. Эти цифры не следует
рассматривать как абсолютные, в некоторых случаях данных может быть недостаточно (например, если ожидается длительное применение у здоровых лиц).
В протоколе необходимо заранее обозначить переменные ответа с указанием методов наблюдения за ними и их подсчета. По возможности, если применимо, необходимо использовать объективные методы наблюдения [4, 8].
Конечные точки исследования — это переменные ответа, выбранные для оценки изучаемых эффектов лекарственного препарата. Первичная конечная точка отражает клинически значимые эффекты, ее обычно выбирают, руководствуясь основной целью исследования. Вторичные конечные точки измеряют другие эффекты лекарственного препарата, которые могут не иметь отношения к первичной конечной точке. Конечные точки и план их анализа должны быть представлены в протоколе клинического исследования.
Суррогатная конечная точка — это конечная точка, которая взаимосвязана с клинически значимым исходом, но сама по себе не является мерой клинической пользы. Суррогатные конечные точки допускается использовать в качестве первичных конечных точек при достаточном на то обосновании (если хорошо известно, что такая конечная точка является показателем клинического исхода).
Как субъективные, так и объективные методы измерения конечных точек должны быть валидиро-ваны и удовлетворять соответствующим стандартам по точности, прецизионности, воспроизводимости, надежности и реактивности, т.е. чувствительности к изменениям во времени.
С целью минимизации субъективности целесообразно использовать ослепление. Если субъектам исследования не известна схема выбора метода лечения вследствие применения плацебо или других методов маскировки, такое исследование считается простым слепым. Если исследователю и персоналу спонсора, участвующим в исследовании или осуществляющим оценку субъектов или анализ данных, также неизвестна схема выбора метода лечения, такое исследование считается двойным слепым.
При проведении контролируемых исследований рандомизированное распределение имеет большое значение для обеспечения сопоставимости исследуемых групп и минимизации возникновения систематической ошибки отбора [4, 8].
В протоколе исследования и инструкциях необходимо отразить используемые методы оценки применения лекарственного препарата пациентами.
Соблюдение протокола исследования обязательно. Если протокол требует внесения изменений, в поправке к протоколу необходимо представить четкое обоснование вносимых изменений (см. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ
Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»). Необходимо своевременно сообщать и документировать нежелательные явления, возникающие в ходе исследования [6].
В протоколе исследования должен быть предусмотрен план анализа, соответствующий целям и дизайну исследования, описание используемых статистических методов, включая сроки всех планируемых промежуточных анализов [6].
Анализ результатов клинического исследования необходимо осуществлять в соответствии с заранее оговоренным в протоколе планом, все отклонения от этого плана необходимо описать в отчете об исследовании. [8].
Как правило, ожидается, что исследования проводятся до их запланированного завершения, однако
формально признается, что некоторые из них могут заканчиваться досрочно. В этих случаях в протоколе необходимо четко отразить такую возможность с надлежащим статистическим описанием общего уровня статистической значимости и необходимостью коррекции оценки величины терапевтических эффектов [7.]
Во всех клинических исследованиях необходимо осуществлять сбор данных по безопасности, надлежащим образом составляя таблицы и классифицируя нежелательные явления по степени их серьезности и причинно-следственной обусловленности.
Отчеты о клинических исследованиях необходимо составлять надлежащим образом и с учетом соответствующих рекомендаций. [8].
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Гос. Думой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.] // Российская газета — Федеральный выпуск № 5157 от 12 апреля 2010 г.
2. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. N 323-ф3 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (извлечения).
3. Директива 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001года по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран-участниц ЕС, касающихся реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у людей.
4. Директива Комиссии 2005/28/ЕС от 8 апреля 2005 г., устанавливающая принципы и детальные правила качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для человека, а также требования к процедуре выдачи разрешения на производство или импорт таких средств.
5. Белоусов Д.Ю. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации. Россия, Москва, 2005 С.9-11
6. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. N 232-ст) // КонсультантПлюс [электронный ресурс).
7. General Considerations for Clinical Trials, E8 // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт). URL: http://www. ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/ E8/Step4/E8_Guideline.pdf (дата обращения: 16.06.2012).
8. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая - М.: Гриф и К, 2012. - 244 с.
9. Методические рекомендации по доклиническим исследованиям безопасности с целью проведения клинических исследований и государственной регистрации лекарственных препаратов.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
