CC BY
12
ОБЗОРЫ
КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МИГРЕНИ И ЭПИЛЕПСИИ (ОБЗОР)
УДК: 616-009.7 3.1.24 — неврология Поступила 30.01.2023
Т.М. Кудрявцев, Е.А. Антипенко
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», Нижний Новгород
Цель — уточнить эпидемиологические доказательства сочетания мигрени и эпилепсии, возможной временной связи обоих нарушений, общих патофизиологических и генетических механизмов для последующего обоснования применения противоэпилептических препаратов в профилактике мигрени.
В обзоре приводятся результаты анализа, обобщения и сравнения литературных данных (1990-2022), полученных из баз данных PubMed, Cochrane Reviews, Академия Google, Scopus, RusMed, R5CI, CA(pt).
Согласно имеющимся исследованиям, клинические проявления мигрени и эпилепсии возникают в тесной временной взаимосвязи. Независимое возникновение мигрени и эпилепсии и, напротив, совместное развитие эпилептической ге-микрании, постиктальной головной боли, мигралепсии являются предметом дальнейшего исследования этих состояний. Раздражение и сенсибилизация, повышенная возбудимость коры головного мозга при мигрени, общий механизм кортикальной распространяющейся депрессии формируют тесные патогенетические связи между мигренью и эпилепсией, в том числе в плане использования противоэпилептических препаратов при мигрени.
Ключевые слова: мигрень; эпилепсия; коморбидный пациент; сочетанные заболевания; клинические проявления; патогенетическая связь.
CLINICAL AND PATHOPHYSIOLOGICAL INTERRELATIONS OF MIGRAINE AND EPILEPSY
T.M. Kudryavtsev, E.A. Antipenko
Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
The objective of this study is to clarify the epidemiological evidence of the coexistence of migraine and epilepsy, the possible temporal relationship of both disorders, and common pathophysiological and genetic mechanisms for the subsequent substantiation of the use of antiepileptic drugs in the prevention of migraine.
This review presents the results of the analysis, generalization and comparison of literature data (1990-2022) obtained from the PubMed, Cochrane Reviews, Google Academy, Scopus, RusMed, RSCI, CA(pt) databases.
According to available studies, the clinical manifestations of migraine and epilepsy occur in a close temporal relationship. The independent occurrence of migraine and epilepsy and, on the contrary, the joint development of epileptic hemicrania, postictal headache, migralepsy are the subject of further studying. Irritation and sensitization, increased excitability of the cerebral cortex in migraine, the general mechanism of cortical spreading depression form close pathogenetic correlations between migraine and epilepsy, including in terms of the use of antiepileptic drugs in migraine. Key words: migraine; epilepsy; comorbid patient; combined diseases; clinical manifestations; pathogenic relationship.
ВВЕДЕНИЕ
Мигрень и эпилепсия — это хронические заболевания, которые характеризуются повторяющимися пароксизмами с частичным совпадением клинических проявлений. Достаточно давно обсуждается вопрос о связи между мигренью и эпилепсией у коморбид-ного пациента. Однако убедительных доказательств до настоящего времени не получено.
Возможность связи мигрени и эпилепсии — предмет научных обсуждений на протяжении длительного промежутка времени. М.Е. Bigal а1. (2003) считают, что оба расстройства характеризуются повторяющимися неврологическими приступами с частичным клиническим и терапевтическим совпадением. Ряд симптомов, таких как нарушение или потеря сознания, постиктальная летаргия, нарушения зрения, факторы, вызывающие головокружение, парестезию, гемипарез и афазию, могут наблюдаться при обоих заболеваниях. Более того, имеются доказательства эпидемиологической связи между этими двумя состояниями [1-4].
Помимо сходства, есть ряд существенных различий между мигренью и эпилепсией. Доказано, что женщины чаще страдают мигренью, чем эпилепсией. Отмечено, что распространенность мигрени зависит от возраста: низкая частота в детском возрасте, максимальная частота — у взрослых, преимущественно у женщин, снижение частоты в пожилом возрасте; напротив, заболеваемость эпилепсией наиболее высока в экстремальные периоды жизни. При обоих заболеваниях моногенные формы встречаются нечасто, но при мигрени наследственный фактор обнаруживается чаще. Поскольку последствия даже эпизодических эпилептических припад-
ков более опасны для здоровья, чем последствия мигрени, традиционной целью лечения эпилепсии является полный контроль приступов, в то время как лечение мигрени может быть адаптировано к умеренному улучшению качества жизни.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИГРЕНИ И ЭПИЛЕПСИИ
Распространенность эпилепсии колеблется от 0,5 до 1% у мужчин и женщин, общая распространенность мигрени составляет около 12% (15-17% у женщин и около 6% у мужчин) [5], поэтому возникновение обоих расстройств у одного и того же человека ожидается примерно у 1% страдающих мигренью и у 12% больных эпилепсией. Литературные данные свидетельствуют о том, что мигрень и эпилепсия связаны определенной патологией, т.е. могут наблюдаться у одного и того же человека чаще, чем ожидалось на основе случайной ассоциации. Распространенность эпилепсии у лиц с мигренью колеблется от 1 до 17% (медиана 5,9%), что значительно выше, чем популяционная распространенность эпилепсии. Зарегистрированная частота мигрени в популяциях пациентов с эпилепсией колеблется от 8,4 до 23%.
Р. Т. Gameleira а1. в 2013 г. провели перекрестное исследование у взрослых с эпилепсией, обнаружившее выраженную тенденцию к сочетанию с кра-ниалгиями (OR=1,6, р=0,077), которая наблюдалась в 66,1% случаев; самой частой из них была мигрень (32,9% пациентов), за которой следовали головные боли напряжения (9,2%) [6]. Тем не менее в других исследованиях, проведенных Х^апд а1. (2014), G.Mainieri et а1. (2015), R.Mameniskienë et а1. (2016),
A.E. Çilliler et al. (2017), сообщалось о частой связи головных болей типа мигрени с судорожными приступами [7-10]. В выборке у взрослых (15.133 человека), изученной D.C. Buse et al. (2020), также было подтверждено, что мигрень часто ассоциируется с эпилепсией [11]. В качестве дополнительного доказательства в пользу неслучайной ассоциации систематический обзор B.Duko et al. (2020), проведенный на 5564 участниках исследования, сообщил о более высокой распространенности (48,4%, в диапазоне от 46,0 до 52,2%) наличия головной боли среди пациентов с эпилепсией [12].
Среди детей с эпилепсией 46% страдают также от головных болей, из которых 43,5% классифицируются как мигренозные. При некоторых специфических синдромах детской эпилепсии (таких как доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста и доброкачественная роландическая эпилепсия) головные боли распространены в большей степени. Обнаружены электроэнцефалографические (ЭЭГ) интериктальные аномалии у 16 (12,8%) из 137 детей и подростков с головной болью, особенно у пациентов, страдающих мигренью с аурой (migraine with aura, MWA). В большой популяции детей с головной болью ученые обнаружили отчетливую связь с эпилепсией; эта значительная корреляция была подтверждена T. M. Lateef et al. (2012) у детей и подростков в группе [13].
В некоторых исследованиях представлены отличные от вышеприведенных данные относительно эпидемиологических аспектов мигрени и эпилепсии [14, 15]. Это может быть связано с одновременным возникновением (синергетическим и/или дивергентным) смешивающихся переменных, принятых в различных методах выборки и схемах исследования. Такие противоречивые результаты могут частично объясняться различиями в целевых группах, дизайне исследования, возрастном диапазоне и методах, а также разными критериями включения, которые ограничены пациентами с эпилепсией или третичными центрами головной боли, с отсутствием соответствующих контрольных групп, различными и/или плохо определенными диагностическими критериями в результатах исследований. Г.Б. Табеева (2011) приводит данные о различных нозологических формах, симптомах и расстройствах, которые наблюдаются при мигрени чаще, чем в общей популяции (см. таблицу) [16].
Таким образом, мигрень имеет высокую степень ко-морбидности с целым рядом заболеваний и состояний, что в значительной степени усложняет ведение таких пациентов, негативно влияет на течение заболевания и способствует его хронизации [17-21]. Пациенты с мигренью и коморбидными расстройствами чаще обращаются за помощью к различным специалистам, что затрудняет диагностику.
Сравнительная частота расстройства при мигрени и в общей популяции
Коморбидное расстройство Средняя частота в популяции, % Средняя частота у больных с мигренью, %
Эпилепсия 0,5 5,9
ИБС 0,5 0,8
Артериальная гипертония 9,6 21,6
Артериальная гипотония 17,0 33,0
Кардиалгии 3,5 19,0
Эссенциальный тремор 1,0 17,0
Феномен Рейно 17,0 62,0
Пролапс митрального клапана 7,0 19,0
Мышечно-скелетные боли 51,2 71,2
Боли в шее и плече 33,2 55,8
Боли в спине 29,5 42,4
Боли в конечностях 24,0 35,3
Большая депрессия 7,3 14,7
Мании/гипомании 3,3 8,8
Генерализованная тревога 2,0 9,8
Обсессивно-компульсивное расстройство 2,0 9,0
Паническое расстройство 6,0 25,0
Фобии 20,0 40,0
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИИ
Механизмы, лежащие в основе эпидемиологической связи между мигренью и эпилепсией, остаются неопределенными. Существуют три основных варианта: 1) мигрень является фактором риска развития эпилепсии (например, вызывая ишемию головного мозга); 2) эпилепсия является фактором риска развития мигрени (возможно, из-за активации тригеми-новаскулярной системы); 3) мигрень и эпилепсия имеют общий патогенетический механизм, либо приобретенный, либо генетический, что приводит к взаимному усилению фактора риска.
Ранее была предложена «сильная» связь между мигренью с аурой (MWA) и эпилепсией. Рассматривалось распределение приступов у пациентов с различными типами головной боли и была показана частота MWA до 30,4% в сравнении с другими формами первичных головных болей. Другое попу-ляционное исследование, проведенное в 2006 г. под руководством P. Ludvigsson, продемонстрировало, что риск неспровоцированных судорог был повышен у детей, страдающих мигренью с аурой, а не у пациентов с мигренью без ауры [22]. Более того, обнаружено, что частота MWA значительно выше у пациентов с сопутствующей патологией (41%) по сравнению с пациентами только с мигренью (25,8%).
Для подтверждения общей связи между мигренью и эпилепсией необходимы крупные популяционные исследования; вряд ли можно отрицать наличие определенной сочетанной патологии, по крайней мере, у пациентов с MWA.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МИГРЕНИ И ЭПИЛЕПСИИ У КОМОРБИДНОГО ПАЦИЕНТА
У большинства пациентов, по мнению G.Coppola (2022), страдающих как мигренью, так и эпилепсией, приступы возникают без строгой хронологической корреляции. Тем не менее мигрень и эпилепсия могут возникать в тесной временной взаимосвязи, а приступ головной боли может предшествовать, сопровождать или следовать за эпилептическим приступом [23].
Мигрень и эпилепсия, возникающие в тесной временной взаимосвязи
Международная классификация головной боли III (ICHD III), глава 7 [24], подтверждает, что «эпилептическая гемикрания» и «постиктальная головная боль» — это головные боли, связанные с эпилептическими припадками, и предоставляет конкретные наборы диагностических критериев.
Третье возможное одновременное проявление обоих расстройств, ограниченное пациентами с MWA, относится к возникновению эпилептического приступа во время типичной мигренозной ауры, нечастого состояния, также известного как «мигралепсия»; ICHD III
кодирует эту форму как «приступы, вызванные мигренью» и классифицирует ее среди осложнений мигрени; диагностические критерии требуют, чтобы эпилептический приступ, независимо от его типа, происходил во время или в течение 1 ч после типичной мигренозной ауры.
Описаны случаи предиктальной головной боли (pre-ictal headache, PIHA), не связанной с мигренозной аурой. В исследовании, проведенном A.E. Yankovsky et al. (2005) на пациентах с фармакологически рефрактерной парциальной эпилепсией, у 11 отмечена PIHA, в том числе у 7 была ранняя PIHA (в течение 30 мин до начала припадка) и у 4 — продромальная PIHA (от 24 ч до 30 мин до начала припадка). PIHA была ип-силатеральной к очагу припадка у всех, кроме одного, и имела мигренозные характеристики у 4 [25].
Эпилептическая гемикрания
Эпилептическая гемикрания является довольно редким заболеванием; согласно критериям МКБ-10, ее можно диагностировать, когда мигренозная головная боль длится от нескольких секунд до нескольких минут и возникает во время иктальной фазы частичного припадка, ипсилатерально к эпилептическому разряду. Таким образом, диагноз требует электроэнцефалографической демонстрации как синхронности, так и ипсилатеральности проявлений [26, 27].
Постиктальная головная боль (PIH)
Постиктальная головная боль (PIH) является следствием судорожного разряда, который часто наблюдается при припадках затылочной эпилепсии, но может осложнять как частичные, так и генерализованные припадки. Она может проявляться признаками типа напряжения, но бывает не отличима от настоящей мигрени, особенно у пациентов с мигренью. Критерии МКБ-10 для PIH требуют появления боли в течение 3 ч после приступа и ее разрешения в течение 72 ч. До 50% пациентов с эпилепсией жалуются на постиктальную головную боль, распространенность варьирует в зависимости от типа эпилепсии — с более высокой при эпилепсии затылочной доли (occipital lobe epilepsy, OLE). PIH наблюдалась у 41% пациентов с височной эпилепсией (temporal lobe epilepsy, TLE), у 40% — с эпилепсией лобной доли (frontal lobe epilepsy, FLE) и у 59% — с OLE [28]. В серии пациентов с эпилепсией мигренозные признаки были обнаружены у 26% испытуемых, сообщивших о постиктальной головной боли (10% общей когорты исследования). Эти наблюдения позволяют предположить, что PIH—часть эпилептических проявлений, поскольку мигренозный анамнез не влияет на ее частоту. Тем не менее предрасположенность к мигрени может быть предиктором мигренеподобной PIH.
Судороги, вызванные мигренью (мигралепсия)
У меньшего количества пациентов, страдающих мигренью с аурой (MWA), эпилептический приступ может быть спровоцирован типичной зрительной аурой. Хотя изменения коры головного мозга, вызван-
ные фазой ауры мигрени, могут быть причиной возникновения эпилептического приступа у предрасположенных субъектов, мигралепсия наблюдается реже, чем ожидалось, учитывая высокие показатели сочетанной патологии мигрени и эпилепсии. В исследовании, включавшем 412 пациентов с эпилепсией, проведенном S.K. Velioglu et al. (1999), приступы, вызванные мигренью, были обнаружены только в 1,7% случаев [29], в то время как в других исследованиях сообщается о 16%. Кроме того, элементарные зрительные галлюцинации, которые предшествуют возникновению боли, при идиопатических или симптоматических затылочных судорогах могут представлять собой единственный иктальный симптом, имитируя таким образом типичную мигрень с аурой. Затылочная эпилепсия с постиктальной болью часто ошибочно диагностируется как мигрень с аурой или как мигралепсия. Особенности затылочных иктальных галлюцинаций помогают клиницистам при проведении дифференциальной диагностики визуальной ауры при мигрени [30-31].
Совместное возникновение мигрени и эпилепсии
Кровотечение из внутричерепной сосудистой маль-формации, спонтанное или посттравматическое, тяжелые травмы головы и редкая «митохондриальная миопатия с энцефалопатией, лактоацидозом и синдромом инсульта» (mitochondrial myopathy with encephalopathy, lactic acidosis and stroke syndrome, MELAS) могут сопровождаться одновременным возникновением мигрени и эпилепсии.
Независимое возникновение мигрени и эпилепсии
Несмотря на взаимное влияние, мигрень и эпилепсия возникают независимо в большинстве соче-танных случаев. Клинические характеристики пациентов с мигренью и эпилепсией не выявили специфического эпилептического профиля у пациентов с сопутствующей мигренью. Напротив, сильная боль, обострение при обычной физической активности, наличие фото- и фонофобии, а также ауры чаще встречались у пациентов с мигренью с сопутствующей эпилепсией, чем у пациентов без нее. Получены результаты, которые подтверждают гипотезу, что измененный статус возбудимости коры головного мозга может быть связующим звеном между мигренью и эпилепсией, поскольку мигрень часто не диагностируется и недостаточно адекватно лечится у пациентов с эпилепсией. R. de Simone et al. (2007) высказали предположение, что неспровоцированные припадки у пациентов с мигренью должны вызывать подозрение на возможное наличие эпилепсии [32].
КЛИНИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ МИГРЕНИ И ЭПИЛЕПСИИ
По мнению А.С. Котова (2012), существует множество возможных клинических взаимосвязей мигрени и эпилепсии.
1. Сосуществование мигрени и эпилепсии. Оба заболевания протекают одновременно, увеличивая риск распространенности друг друга, но приступы протекают независимо.
2. Эпилепсия, индуцированная мигренью (мигра-лепсия). Мигренозная аура провоцирует эпилептические приступы.
3. Иктальная или постиктальная головная боль. Головная боль является частью эпилептического приступа или постприступного периода.
4. «Первичные» синдромы, имеющие признаки как мигрени, так и эпилепсии, при этом нет никаких внешних причин для их развития: затылочные эпилепсии (например, доброкачественная затылочная эпилепсия), доброкачественная роландическая эпилепсия.
5. «Вторичные» синдромы мигрень-эпилепсии. Мигрень и эпилепсия у пациентов имеют внешнюю причину:
— митохондриальные болезни (например, MELAS);
— органические изменения (артериовенозные маль-формации затылочных долей), нейрофиброматоз;
— синдром Штурге-Вебера.
Эти расстройства могут существовать и независимо друг от друга. Мигрень бывает триггером эпилепсии (мигралепсия); эпилепсия может запускать головную боль. Эпилептические приступы и головная боль сосуществуют в ряде конкретных синдромов. Например, при доброкачественной эпилепсии детского возраста с затылочными пароксизмами (Benign Epilepsy of Childhood with Occipital Paroxysms, BEOP). Кроме того, оба заболевания могут иметь общую причину, например травму головы, артериовенозную мальформацию или нейрофиброматоз. Наконец мигрень может быть предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с эпилепсией [33].
Ассоциация между мигренью и эпилепсией чрезвычайно велика, выделено 8 специфических синдромов мигрень-эпилепсии:
1. Эпилептические приступы, индуцированные классической мигренозной аурой.
2. Эпиприступы, продолжающиеся спонтанно, без связи с мигренозной аурой.
3. Эпилепсия, возникающая после органического поражения мозга вследствие тяжелого мигренозно-го приступа.
4. Мигрень в сочетании с доброкачественной затылочной эпилепсией и другими формами затылочной эпилепсии.
5. Мигрень в сочетании с роландической эпилепсией.
6. Злокачественная мигрень как проявление мито-хондриальной энцефалопатии (MELAS-синдром).
7. Мигренозные приступы, возникающие после сложных парциальных эпилептических пароксизмов.
8. Альтернирующая гемиплегия детского возраста.
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВЯЗИ МЕЖДУ МИГРЕНЬЮ И ЭПИЛЕПСИЕЙ
Метаболизм глутаматергической, серотонинергиче-ской, дофаминергической систем и функция ионных каналов (натрия, калия и хлорида) могут быть нарушены как при эпилепсии, так и при мигрени. В частности, вполне вероятно, что ионные вольтаж-зависимые каналы играют решающую роль в путях, связанных с мигренью и эпилепсией. После блокады либо Ca^-кана-лов P-Ю-типа, либо NMDA-рецепторов кортикальная распространяющаяся депрессия (cortical spreading depression, CSD) не может быть индуцирована в срезах коры головного мозга мышей дикого типа. Напротив, блокада Са2+-каналов N- или R-типа оказывает лишь незначительное ингибирующее действие на порог CSD и скорость распространения. Эти результаты подтверждают модель, согласно которой инициация и распространение CSD, участвующей в мигрени, требуют притока Ca2+ через пресинаптические каналы кальциевые P-Ю-типа — они, в свою очередь, высвобождают глутамат из синапсов возвратных пирамидальных клеток коры и активируют NMDA-рецепторы.
Сходными механизмами при этих расстройствах являются раздражение, центральная сенсибилизация и повышенная возбудимость нейронов.
Раздражение (разжигание) и сенсибилизация
Разжигание — это явление, при котором повторяющаяся индукция эпилептических припадков делает кору головного мозга более возбудимой к стимулу. Разжигание миндалины крысы — наиболее известная экспериментальная модель эпилепсии. Этот процесс может быть вовлечен в прогрессирующее ухудшение эпилептических синдромов и способен стать причиной рефрактерности к лечению, наблюдаемой у 40% пациентов.
R.Burstein (2000) предположил, что у пациентов с мигренью имеет место кожная аллодиния как результат болевой сенсибилизации чувствительных нейронов тройничного нерва и таламуса [34].
Повышенная возбудимость коры головного мозга при мигрени
Концепция корковой гипервозбудимости как ключевого фактора мигрени появилась в 1990 г. K.M.A. Welch et al. [35] предположили, что измененный статус возбудимости затылочной коры может быть важным патогенетическим фактором мигрени, вероятно, снижая порог развития кортикальной распространяющейся депрессии (CSD), нейрофизиологического события, лежащего в основе MWA. В последние годы появилось больше свидетельств, подтверждающих существование такого измененного состояния возбудимости как при мигрени с аурой, так и без нее [36]. Предполагаемые механизмы включают нарушение митохондриального метаболизма, нарушение ионных каналов и снижение уровня магния.
Клинические проявления эпилептических припадков представляют собой аномальную пароксиз-мальную гиперсинхронную активность нейронов головного мозга. Эпилептиформный разряд является патофизиологической основой эпилептических припадков, которые сопровождаются большим оттоком ионов калия и аномальным притоком кальция, а также аномальным движением ионов натрия и хлорида. Дисфункция ионных каналов вызвана генетическим дефектом, который тесно связан с возникновением двух заболеваний, представлены новые доказательства внутренней связи этих двух заболеваний. Эпилепсия — это типичное заболевание ионных каналов, и вся мозговая активность, включая эпилепсию, регулируется потенциалами действия, возникающими в нейронах. Возникновение потенциалов действия в нейроне или группе нейронов зависит от баланса синаптического возбуждения и торможения. Нарушение баланса может быть вызвано аномалиями ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), которая может быть основным нейротрансмиттером-ингибитором, или глутамата (который может быть ядром возбуждающего нейротрансмиттера). Распространенная идио-патическая эпилепсия — наследственная, и это может произойти из-за различных типов мутаций в генах, кодирующих рецепторы ГАМК, или мутаций в других каналах, таких как кальциевые каналы, которые регулируют аномальную синхронизацию между таламусом и корой головного мозга, приводящую к генерализованным разрядам в виде скачкообразных волн. Кроме того, конечным общим путем потенциалов действия является необходимость многократного открытия и закрытия натриевых каналов, поэтому некоторые идиопатические припадки обусловлены мутациями в натриевых каналах.
Наиболее распространенным механизмом действия противоэпилептических препаратов, таких как фенитоин и карбамазепин, является подавление быстрого открытия и закрытия натриевых каналов. Кроме того, топирамат, который является антагонистом глутаматного рецептора AMPA-типа и ослабляет ингибитор карбоангидразы, усиливает активность ГАМК на хлоридных каналах и уменьшает открытие кальциевых каналов L-типа. В то же время эти противоэпилептические препараты эффективны при мигрени, следовательно, при мигрени, скорее всего, тоже происходят какие-то изменения ионных каналов.
Дисфункция, определяемая генетической мутацией ионных каналов и соответствующих белков, может привести к изменению концентрации ионов в нейроне, что способно изменить возбудимость коры. G.Coppola (2012) высказал гипотезу о том, что дисбаланс между тормозящими и возбуждающими факторами играет ключевую роль в возникновении как эпилептических судорог, так и приступов мигрени
[37]. Существует ли повышенная возбудимость, которая похожа на эпилептические судороги и связана с изменением ионного канала при мигрени? Известно, что общепризнанной патофизиологией мигрени является теория активации CSD и сосудистой системы тройничного нерва (TVS). Имеются многочисленные доказательства того, что тригеминоваскулярная система запускается CSD, которая находится в гипервозбудимости неокортикальной коры. Боль при мигрени активируется тригеминоваскулярными аф-ферентами мозговых оболочек, которые становятся сенсибилизированными. Аналогично их сенсибилизация возникает при других неврогенных болевых состояниях. Механизмы повышенной возбудимости коры неясны, это может быть связано с избыточным высвобождением возбуждающих трансмиттеров, изменениями функции кальциевых каналов — подобный механизм описывается в обзоре A.Randall et al.
[38]. Ген CACNA1A кодирует альфа-субъединицу нейронного кальциевого канала. Мутации этого гена изменяют аффинность соответствующего ингибиру-ющего G-белка, что может привести к снижению ин-гибирования и чрезмерному возбуждению нейронов, что вызывает мигрень.
Общий механизм кортикальной распространяющейся депрессии (CSD): патогенетическая связь между мигренью и эпилепсией
Возбудимость неокортикальных клеток предположительно является патологическим механизмом, связанным с возникновением эпилепсии и мигрени. При эпилепсии повышенная возбудимость превращается в гиперсинхронную активность. Однако при мигрени повышенная возбудимость переходит в CSD, а не в ги -персинхронную активность, которая характеризует судороги. CSD, по-видимому, является связующим звеном между эпилепсией и мигренью. Исследования на животных показали, что в начале CSD нейроны и глиальные клетки деполяризуются с внезапным возникновением на несколько секунд высокой волновой активности (представляющей потенциальное событие локального эпилептического разряда), за которым следует состояние покоя нервных клеток в течение нескольких минут. Эти волны с высокими спайками отличаются от эпилептических припадков, но обладают потенциальными свойствами, которые ускоряют синхронизацию нейронной сети и способствуют возникновению припадков и их распространению при определенных условиях. Тем не менее необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы прояснить связь между эпилептиформной проблемой и высокой волной спайка. Классическая электрическая стимуляция, механическая стимуляция, повышенная внеклеточная концентрация K+, ингибирование Na+/K+ АТФазы — все это может вызвать CSD. Кроме того, исследования на животных подтвердили, что кальциевый сигнал в астроцитах может усиливаться для
высвобождения нейротрансмиттера глутамата, связанного с высвобождением и распространением вышеупомянутой спайковой волны, которая ассоциирована с CSD. Кора головного мозга после внезапного возбуждения, возникающего после транзиторного подавления (CSD), вызывала активацию TVS, включая высвобождение многих воспалительных молекул и каскад нейротрансмиттеров, которые могут быть основой для возникновения ауры или неврологического дефицита.
Результаты исследования возбудимости CSD на коре головного мозга у пациентов с эпилепсией показали, что CSD значительно увеличивает вызванное амплитудой долгосрочное потенцирование возбуждающего постсинаптического потенциала после временного подавления. Это показывает, что CSD может способствовать синаптической возбудимости ткани коры головного мозга человека, что также считается причиной кортикального возбуждения у пациентов с мигренью. Таким образом, патофизиология CSD и эпилептического припадка одинакова. Оба феномена развиваются по принципу «все или ничего», запускаются соответствующей средой или генетическими факторами, но ориентированы на одну цель — деполяризация и гиперсинхронизация. Однако порог, который запускает CSD, меньше порога для запуска эпилептических судорог. Возникновение «мигралепсии» очень редко, поскольку порог для запуска судорог выше, чем порог запуска для CSD. Более того, повторные судороги могут также вызывать у пациента склонность к CSD, что увеличивает частоту возникновения головной боли по типу мигрени; соответственно, постиктальная головная боль у пациентов с эпилепсией является более распространенной, чем любые другие типы.
CSD может возникать у людей одновременно с эпилептической активностью при острой черепно-мозговой травме. Повторная CSD, по-видимому, увеличивает активность эпилепсии in vitro из-за нарушения ингибирующей функции ГАМК. Однако при хронической эпилепсии может существовать врожденный защитный механизм против CSD, поскольку срезы мозга у пациентов с хронической эпилепсией показали резко повышающийся порог для CSD. Этот вывод согласуется с результатами более раннего исследования in vitro, в котором порог CSD неокортикальных срезов у людей и крыс с хроническими рефрактерными припадками был выше, чем порог CSD у крыс соответствующего возраста и более молодых крыс без припадков. Могут быть и другие механизмы, мигренозная аура возникала бы более постоянно при хронических припадках, если бы не существовало «врожденного защитного механизма» этого более высокого порога.
CSD, по-видимому, основной патофизиологический механизм мигрени и тесно связана с эпилепси-
ей, но в настоящее время связь нескольких секунд пиковой волновой активности в CSD и эпилептифор-много разряда неясна. Вполне возможно, считают A.Maslarova et al. (2011), что как CSD, так и другие механизмы, включая различные факторы окружающей среды или индивидуальные факторы (генетические или иные), связаны с эпилепсией и мигренью [39].
Если двунаправленная сочетанная патология между мигренью и эпилепсией поддерживается общей гипервозбудимостью нейронов, на экспериментальном уровне должно наблюдаться функциональное взаимодействие между CSD и эпилептическими разрядами. Исследование ткани головного мозга человека, страдающего эпилепсией, выявило более высокую возбудимость нейрональной сети, вызванную повышенной внеклеточной концентрацией K+, состояние, которое, как известно, возникает в результате CSD. Более того, экспериментально индуцированная CSD в неокортикальных срезах человека была способна вызывать резкие потенциалы. Эти результаты свидетельствуют о патогенетической связи между мигренью и эпилепсией и могут объяснять эпидемиологическую ассоциацию этих заболеваний.
Приведенные Е.В. Парфеновой и соавт. (2017) данные свидетельствуют, что при лечении пациентов с эпилепсией нужно применять комплексный подход. Это подтверждают клинические (частота приступов, обострений и т.д.) и психосоциальные факторы, влияющие на качество жизни пациентов и успешность функционирования организма в целом. Необходима разработка обучающих пособий, релевантных культуре, которые восполнят пробелы в знаниях о заболевании [40].
В целом, по мнению группы ученых под руководством C.Altamura (2021), двунаправленные механизмы, вероятно, лежат в основе этой сочетанной патологии мигрени и эпилепсии. Генетические не-модифицируемые факторы (которые не могут быть исключены), вероятно, будут главным действующим началом, причем множество генов играют роль в различных областях (нейротрансмиссия, синаптическая пластичность, регуляция боли и энергетический метаболизм). Дополнительные модифицируемые факторы могут нарушать нормальное церебральное гомеостатическое равновесие (эмоциональная дисрегуляция) и играть важную роль в установлении порога циклической мигрени и развитии других заболеваний [41].
Патофизиологическая модель двунаправленной сочетанной патологии между мигренью и эпилепсией основывается на биологической восприимчивости, обусловленной как ядерными, так и митохондри-альными геномными особенностями. Эта модель может объяснить предрасположенность к различным клиническим патологическим состояниям и некоторым физиологическим механизмам, в том числе к снижению порога активации некоторых структур
мозга. Различные патологические состояния могут сопутствовать мигрени, включая неврологические и психиатрические заболевания. Комбинация дис-возбудимости таламокортикальной сети, мультиор-ганного переходного или постоянного провоспали-тельного состояния и непропорциональных энергетических потребностей, вызванных и стимулируемых дополнительными сопутствующими патологиями, может быть причиной активации защитной системы, которая включает тригеминоваскулярную систему в сочетании с нейроэндокринной гипоталамической системой [41].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эпилепсия и мигрень — заболевания, в которых важную роль играют электрические трансмембранные градиенты. Полученные результаты указывают на связь между судорогами и мигренью, которая, возможно, включает в себя функциональные изменения мембранных каналов и нейротрансмиттеров, влияющих на возбудимость коры головного мозга. Дисбаланс между возбуждающими (глутамат) и тормозящими гамма-аминомасляная кислота факторами, по-видимому, играет ключевую роль в эпилепсии и мигрени. Таким образом, различные мутации в гене ионного канала и рецептора нейротрансмиттера могут вызывать перекрывающиеся судороги и синдромы мигрени, которые особенно очевидны при семейных синдромах гемиплегической мигрени. Взаимосвязь между этими заболеваниями, возможно, является следствием сложного взаимодействия между множеством генов, факторами окружающей среды и индивидуальными факторами.
Эпилепсия и мигрень являются сочетанными заболеваниями ионных каналов, поэтому необходимо ответить на вопросы: страдает ли пациент эпилепсией и мигренью одновременно, существует ли одна и та же дисфункция ионного канала и есть ли факторы, влияющие на его функцию. Необходимо выявить факторы, из-за которых чрезмерное возбуждение коры головного мозга пациента вызвало припадок, а у другого пациента — мигрень. Если эпилепсия и мигрень имеют примерно одинаковую патофизиологию, то почему их показатели так различаются? Почему «мигралепсия» встречается так редко? Имеет ли при этих двух заболеваниях кортикальная гипервозбудимость разные реакции на факторы окружающей среды?
Однако эпилепсия и мигрень остаются двумя разными заболеваниями, демонстрируя больше различий, чем сходства. Общая гипервозбудимость нейронов может быть патофизиологическим звеном, объясняющим их двунаправленную сочетанную патологию и эффективность противоэпилептических препаратов при мигрени. Лекарственные средства, которые используются при лечении этих заболева-
ний, также помогают выявить их потенциальные общие черты и различия. Если воздействие профиля побочных эффектов противоэпилептических препаратов, по-видимому, всегда оправдано у пациентов с эпилепсией, у пациентов с мигренью соотношение риска и пользы от использования противоэпилепти-ческих препаратов следует оценивать индивидуально.
В будущем целесообразно использовать неинва-зивные методы для исследования сложной связи между эпилептическими приступами и мигренью. Нуждаются в дополнительном изучении изменения мембранных каналов и нейротрансмиттеров, влияющих на возбудимость коры головного мозга. Важным аспектом является изучение молекулярных механизмов и определение точек приложения действия препаратов, что будет иметь решающее значение для повышения эффективности лечения пациентов, страдающих мигренью и эпилепсией.
Таким образом, основным направлением в изучении мигрени и эпилепсии является дальнейшее изучение клинических и патофизиологических взаимосвязей этих заболеваний.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bigal M. E., Lipton R. B., Cohen J., Silberstein S. D. Epilepsy and migraine. Epilepsy Behav 2003; 4(Suppl 2): S13-S24.
2. KeezerM.R., Bauer P.R., Ferrari M.D., Sander J.W. The comorbid relationship between migraine and epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol 2014; 22(7): 1038-1047, https://doi.org/10.1111/ ene.12612.
3. Hofstra W., Hageman G., de Weerd A.Periictal and interic-tal headache including migraine in Dutch patients with epilepsy: a cross-sectional study. Epilepsy Behav 2015; 44: 155-158, https://doi.org/10.10Wj.yebeh.2014.12.025.
4. Whealy M.A., Myburgh A., Bredesen T.J., Britton J.W. Headache in epilepsy: a prospective observational study. Epilepsia Open 2019; 4(4): 593-598, https://doi.org/10.1002/epi4.12363.
5. Stewart W. F., Shechter A., Rasmussen B. K. Migraine prevalence. A review of population-based studies. Neurology 1994; 44(6 Suppl 4): 17-23.
6. Gameleira F.T., Ataide L., Raposo M.C.F. Relations between epileptic seizures and headaches. Seizure 2013; 22(8): 622-626, https://doi.org/10.1016Zj.seizure.2013.04.016.
7. Wang X.0., Lang S.Y., He M.W., Zhang X., Zhu F., Dai W., Shi X. B., Wan M., Ma Y. F., Chen Y. N., Yu S.Y. High prevalence of headaches in patients with epilepsy. J Headache Pain 2014; 15(1): 70, https://doi. org/10.1186/1129-2377-15-70.
8. Mainieri G., Cevoli S., Giannini G., Zummo L., Leta C., Broli M., Fer-ri L., Santucci M., Posar A., Avoni P., Cortelli P., Tinuper P., Bisulli F. Headache in epilepsy: prevalence and clinical features. J Headache Pain 2015; 16: 556, https://doi.org/10.1186/s10194-015-0556-y.
9. Mameniskiene R., Karmonaite I., Zagorskis R.The burden of headache in people with epilepsy. Seizure 2016; 41: 120-126, https://doi.Org/10.1016/j.seizure.2016.07.018.
10. Cilliler A. E., Guven H., Comoglu S. S. Epilepsy and headaches: further evidence of a link. Epilepsy Behav 2017; 70(Pt A): 161-165, https://doi.org/10.10Wj.yebeh.2017.03.009.
11. Buse D.C., Reed M.L., Fanning K.M., Bostic R., Dodick D.W., Schwedt T.J., Munjal S., Singh P., Lipton R.B. Comorbid and co-occurring conditions in migraine and associated risk of increasing headache pain intensity and headache frequency: results of the migraine in America symptoms and treatment (MAST) study. J Headache Pain 2020; 21(1): 23, https://doi.org/10.1186/s10194-020-1084-y.
12. Duko B., Ayalew M., Toma A.The epidemiology of headaches among patients with epilepsy: a systematic review and metaanalysis. J Headache Pain 2020; 21(1): 3, https://doi.org/10.1186/ s10194-020-1074-0.
13. Lateef T.M., Cui L., Nelson K.B., Nakamura E.F., Merikangas K.R. Physical comorbidity of migraine and other headaches in US adolescents. J Pedi-atr 2012; 161(2): 308-313, https://doi.org/ 10.1016/j.jpeds.2012.01.040.
14. Ashjazadeh N., Jowkar H.The prevalence of migraine and tension type headaches among epileptic patients. Caspian J Neu-rol 2015; 1(3): 41-46, https://doi.org/10.18869/acadpub.cjns.13.41.
15. Seo J.H., Joo E.Y., Seo D.W., Hong S.B. Correlation between headaches and affective symptoms in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2016; 60: 204-208, https://doi.org/10.10Wj.yebeh.2016.03.028
16. Табеева Г. Р. Мигрень. М: ГЭОТАР-Медиа; 2011; 651 с. Tabee-va G. R. Migren' [Migraine]. Moscow: GEOTAR-Media; 2011; 651 p.
17. Minen M.T., Begasse De Dhaem O., Kroon van Diest A., Powers S., Schwedt T.J., Lipton R., Silbersweig D.Migraine and its psychiatric comorbidities. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(7): 741-749, https://doi.org/10.1136/jnnp-2015-312233
18. Sacco S., Ornello R., Ripa P., Tiseo C., Degan D., Pistoia F., Car-olei A.Migraine and risk of ischaemic heart disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Neurol 2015; 22(6): 1001-1011, https://doi.org/10.1111/ene.12701.
19. Lipton R.B., Reed M.L., Kurth T., Fanning K.M., Buse D.C. Framingham-based cardiovascular risk estimates among people with episodic migraine in the US population: results from the American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) study. Headache 2017; 57(10): 1507-1521, https://doi.org/10.1111/head.13179.
20. Kurth T., Winter A.C., Eliassen A.H., Dushkes R., Mukamal K.J., Rimm E. B., Willett W.C., Manson J.E., Rexrode K.M. Migraine and risk of cardiovascular disease in women: prospective cohort study. BMJ 2016; 353: i2610, https://doi.org/10.1136/bmj.i2610.
21. Hu X., Zhou Y., Zhao H., Peng C.Migraine and the risk of stroke: an updated meta-analysis of prospective cohort studies. Neurol Sci 2017; 38(1): 33-40, https://doi.org/10.1007/s10072-016-2746-z.
22. Ludvigsson P., Hesdorffer D., Olafsson E., Kjartansson O., Hauser W.A. Migraine with aura is a risk factor for unprovoked seizures in children. Ann Neurol 2006; 59(1): 210-213, https://doi.org/10.1002/ ana.20745.
23. Coppola G., Messina R., Li L., Altamura C. Editorial: still searching for the origin of migraine: from comorbidities to chronicization. Front Hum Neurosci 2022; 16: 880365, https://doi.org/10.3389/ fnhum.2022.880365.
24. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The international classification of headache
disorders, 3rd edition (beta version) headache classification committee of the International Headache Society (IHS). Cephalalgia 2013; 33(9): 629-808, https://doi.org/10.1177/0333102413485658.
25. Yankovsky A.E., Andermann F., Mercho S., Dubeau F., Bernasco-ni A.Preictal headache in partial epilepsy. Neurology 2005; 65(12): 1979-1981, https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000188820.17776.cd.
26. Kim D.W., Sunwoo J.S., Lee S.K. Headache as an aura of epilepsy: video-EEG monitoring study. Headache 2016; 56(4): 762-768, https://doi.org/10.1111/head.12754.
27. Cianchetti C., Dainese F., Ledda M.G., Avanzini G. Epileptic headache: a rare form of painful seizure. Seizure 2017; 52: 169-175, https://doi.org/10.1016/j.seizure.2017.10.010.
28. Ito M., Adachi N., Nakamura F., Koyama T., Okamura T., Kato M., Kanemoto K., Nakano T., Matsuura M., Hara S. Multi-center study on post-ictal headache in patients with localization-related epilepsy. Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57(4): 385-389, https://doi.org/10.1046/j.1440-1819.2003.01136.x.
29. Velioglu S.K., Ozmenoglu M. Migraine-related seizures in an epileptic population. Cephalalgia 1999; 19(9): 797-801, https://doi. org/10.1046/j.1468-2982.1999.1909797.x.
30. Saitowitz Z., Flamini R., Berenson F. Ictal epileptic headache: a review of current literature and differentiation from migralepsy and other epilepsies. Headache 2014; 54(9): 1534-1540, https://doi. org/10.1111/head.12432.
31. Hartl E., Gonzalez-Victores J.A., Remi J., Schankin C.J., No-achtar S. Visual auras in epilepsy and migraine — an analysis of clinical characteristics. Headache 2017; 57(6): 908-916, https://doi. org/10.1111/head.13113.
32. De Simone R., Ranieri A., Marano E., Beneduce L., Ripa P., Bilo L., Meo R., Bonavita V.Migraine and epilepsy: clinical and pathophysiological relations. Neurol Sci 2007; 28(Suppl 2): 150-155, https://doi. org/10.1007/s10072-007-0769-1.
33. Котов А.С. Эпилепсия и мигрени. Фарматека 2012; 20: 25-29. Kotov A.S. Epilepsy and migraine. Farmateka 2012; 20: 25-29.
34. Burstein R., Yarnitsky D., Goor-Aryeh I., Ransil B.J., Bajwa Z.H. An association between migraine and cutaneous allodynia. Ann Neurol 2000; 47(5): 614-624.
35. Welch K.M.A., D'Andrea G., Tepley N., Barkley G., Ramadan N.M. The concept of migraine as a state of central neuronal hyperexcitabil-ity. Headache 1990; 8(4): 817-828.
36. Charles A.The pathophysiology of migraine: implications for clinical management. Lancet Neurol 2018; 17(2): 174-182, https://doi. org/10.1016/S1474-4422(17)30435-0.
37. Coppola G., Schoenen J.Cortical excitability in chronic migraine. Curr Pain Headache Rep 2012; 16(1): 93-100, https://doi.org/10.1007/ s11916-011-0231-1.
38. Randall A., Benham C.D. Recent advances in the molecular understanding of voltage-gated Ca2+ channels. Mol Cell Neurosci 1999; 14(4-5): 255-272, https://doi.org/10.1006/mcne.1999.0795
39. Maslarova A., Alam M., Reiffurth C., Lapilover E., Gorji A., Dreier J.P. Chronically epileptic human and rat neocortex display a similar resistance against spreading depolarization in vitro. Stroke 2011; 42(10): 2917-2922, https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.111.621581.
40. Парфенова Е. В., Ридер Ф. К., Герсамия А. Г. Стигматизация пациентов с эпилепсией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2017; 9(1 S): 78-83, https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-78-83. Parfenova E.V., Rider F.K., Gersamia A.G. Somatization of patients with epilepsy. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika 2017; 9(1S): 78-83, https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-78-83.
41. Altamura C., Corbelli.I., de Marina T., Di Lorenzo C., Di Lorenzo G., Di Renzo A., Filippi M., Jannini T. B., Messina R., Parisi P., Pari-si V., Pierelli F., Rainero I., Raucci U., Rubino E., Sarchielli P., Li L., Ver-nieri F., Vollono C., Coppola G.Pathophysiological bases of comorbidity in migraine. Front Hum Neurosci 2021; 15: 640574, https://doi. org/10.3389/fnhum.2021.640574.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Т.М. Кудрявцев, ассистент кафедры неврологии, психиатрии и наркологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Е.А. Антипенко, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой неврологии, психиатрии и наркологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород.
Для контактов: Кудрявцев Тимофей Михайлович, е-mail: tmkudryavtsev@yandex.ru
