CC BY
135
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N12.
Текущий раздел: Обзоры, лекции
Клинические и молекулярно-генетические особенности первично-множественного рака (литературный обзор).
Фролов И.М., Кудинова Е.А., Рожкова Н.И.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ, г.Москва.
Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/frolov_v12.htm Статья опубликована 29 марта 2012 года.
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”: 0421200015\0020 Контактная информация:
Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР»
Фролов Игорь Михайлович - к.м.н., с.н.с. Федерального Маммологического Центра,
ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России
Кудинова Елена Александровна - к.м.н., заведующая. клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России, eakudinova@rambler.ru Рожкова Надежда Ивановна - д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России
Для корреспонденции: Фролов Игорь Михайлович, тел.: +7(926)390-7695, frolovim@rambler.ru
Резюме
В обзоре рассмотрены современные аспекты молекулярно-генетических особенностей первичномножественного рака (ПМР). Представлены современные методы диагностики синхронного, метахронного, мультицентрического неопластического процесса. Проанализированы различные виды гистологических форм рака молочной железы с молекулярно-генетическойточки зрения . Современное представление проблемы открывает дальнейшую перспективу глубокого изучения молекулярно-генетических аспектов данной патологии. Настоящие данные будут представлять значительный интерес, как для практической медицины, так и для фундаментальных исследований, т.к. полинеоплазии являются адекватной моделью для изучения многофакторной восприимчивости к онкологическим заболеваниям.
Clinical and molecular genetic characteristics of multifocal cancer Frolov I.M., Kudinova E.A., Rozhkova N.I.
FGBI ‘Russian Scientific Center of Roentgenoradiology’ Russian Government Department of Healthcare and Social Development
Summary
In review of the medical literature of multiple primary malignant neoplasms (MPMN) was performed analysis of risk of a second tumor developing. Methods of diagnostics synchronous, multicentric forms of neoplastic process are presented. The questions of genetic predisposition to MPMN development are discussed.
Key words: multifocal cancer, apoptosis, mutation, discordance
Оглавление:
Введение
Исторические данные Основная часть Заключение Список литературы
Введение
Совершенствование ранней диагностики и разработка новых методов лечения злокачественных опухолей приводит к увеличению выживаемости больных, что ведет к потенциальной возможности возникновения новых независимых опухолей других локализаций (первичная множественность злокачественных опухолей [ПМЗО]) [24, 43,
32].
Перейти в оглавление статьи >>>
Исторические данные
Первое описание случая первично-множественной злокачественной опухоли (ПМЗО) было выполнено в 1793 г. лондонским хирургом Джоном Пирсоном, учеником основателя патологической анатомии в Англии Джона Хантера (G.Hunter, 1758 - 1826).
Наблюдение касалось больной, у которой последовательно развился рак правой молочной железы, затем левой и, наконец, рак матки.
Еще в 1805 году хирург E.Home [65] обосновал двухступенчатую модель канцерогенеза и роль генетических факторов в развитии злокачественных опухолей, отметив, что наследуется не рак, а чувствительность к воздействию определенных канцерогенных факторов внешней среды.
Вторым этапом в развитии исследований ПМЗО можно считать разработку клиникоморфологических признаков данной патологии.
В 1889 году сначала немецкий хирург Бильрот (Billroth T. 1889) [49] предложил критерии ПМЗО, затем в 1913 году Goetze [63] видоизменил эти признаки, имеющие определенное значение в клинической практике и в накоплении материала для последующих обобщений в литературе. Им были сформулированы следующие принципы: 1 - макро- и микроскопическая картина опухоли должна быть типичной для органа, в котором она развивалась; 2 - исключение метастазов одной опухоли по отношению к другой; 3 - диагноз каждой опухоли может быть подтвержден строением метастазов каждой из них. Как дополнение к этим признакам некоторые исследователи считали исключение опухолей с тенденцией к мультицентрическому росту [44, 105].
Вопрос о классификации мультицентричности в онкологии до настоящего времени остается открытым. Рассматриваются такие варианты как: первичная множественность, собственно мультицентрический рост опухоли или внутриорганное метастазирование.
Относительно вопроса «является ли злокачественная опухоль стимулом к развитию вторых первичных опухолей» исследователи разделились на три группы.
Первая группа авторов давала утвердительный ответ [44, 45, 46, 48, 50 75, 91, 110, 8]. Они считали, что в патогенезе обоих новообразований имеют значение одинаковые механизмы или онкогенные факторы, реализующие свой потенциал в развитии каждой из них. Поиск этих факторов или раскрытие механизмов их реализации в тканях и органах -"мишенях" больного могут пролить свет на этиологию и патогенез ПМЗО, дадут толчок к выработке научно-обоснованных критериев диспансеризации онкологических больных и больных с предраковыми заболеваниями.
Вторая группа авторов считала, что первая опухоль уменьшает риск развития второй и последующих опухолей в организме человека [59, 90].
Третья группа высказывала точку зрения, что развитие одной злокачественной опухоли не оказывает какого-либо влияния на развитие последующих новообразований [55, 63, 64, 101, 111].
Третьим этапом изучения ПМЗО являлся этап проведения эпидемиологических исследований полинеоплазий.
За рубежом организованы канцер-регистры, где учитываются все больные с опухолями, согласно Международной классификации болезней и причин смерти, проводятся исследования ожидаемой и фактической частоты ПМЗО в популяции онкологических больных. Проведенные исследования в канцер-регистрах Нью-Йорка [46,
47, 99, 98], Новом Орлеане [98, 85, 86], штате Коннектикут [45, 97, 96] показали, что существует 4 варианта ответа, сочетающих в себе попарно 3 ранее описанных варианта ответа на вопрос Д. Пирсона. По данным [95] у женщин с первичным раком молочных желез (РМЖ) повышается риск развития рака толстой кишки, тела матки и яичников; у женщин с первичным раком половых органов - риск развития рака толстой кишки, а у женщин с первичным раком тела или шейки матки - риск развития рака прямой кишки, спустя 5 лет после лечения первичной опухоли, тогда как для других органов риск развития вторых первичных опухолей остается на уровне популяционной частоты. Наибольший риск развития вторых опухолей у мужчин наблюдается после лечения рака яичка, языка, щитовидной железы, меланомы кожи, рака почки, рака слизистой полости рта, простаты [97].
Таким образом, благодаря когортным эпидемиологическим исследованиям на данном этапе выявляют повышенный риск развития вторых злокачественных опухолей в зависимости от пола, локализации первичной опухоли и времени наблюдения за онкологическим больным. По-разному определяется роль последовательных генетических и внешнесредовых факторов в возникновении и развитии ПМЗО. Прогресс в понимании причин, механизмов развития ПМЗО, их диагностики и лечения вызывает небывалый интерес, способствуя эволюции взглядов на проблему как синхронной, так и метахронной полинеоплазии [19]. Исследования по изучению ПМЗО продолжаются и в настоящее время.
Перейти в оглавление статьи >>>
Основная часть
ПМЗО чаще возникают в парных органах: молочные железы [12], яичники [22], легкие [36]. Среди всех ПМЗО на долю ПМРМЖ приходится от 10 % [60] до 22 % [73]. По мере роста заболеваемости раком молочной железы увеличивается и частота заболеваемости женщин первично-множественным раком молочной железы (ПМРМЖ) от 3 % [42] до 12.5 % [106].
ПМРМЖ принято делить на 4 группы:
1) синхронный рак (СРМЖ);
2) метахронный рак (МРМЖ);
3) мультицентрический рак;
4) рак молочной железы с одновременным или последующим появлением опухоли в другом органе [12, 37, 28].
Для дифференциальной диагностики ПМРМЖ и метастатического поражения [41] предлагаются различные критерии для выделения первичного двустороннего рака молочных желез, которые могут включать: различное гистологическое строение опухолей, различное количество стромы при сплошном гистологическом строении опухоли, степень клеточной анаплазии, размеры и расположение клеток; наличие рака in situ, выявление предракового фона в ткани железы с отсутствием признаков диссеминации рака, метастазов рака в подмышечных лимфузлах, отдаленных метастазов в других органах. Очевидно, что для достоверной диагностики ПМРМЖ следует использовать не один метод, а совокупность клинических и морфологических данных.
Этиология первичной множественности, как и монофокального рака до конца еще не выяснены, но известны некоторые факторы, способствующие развитию данной патологии.
Развитию метахронного рака молочной железы (МРМЖ) после излечения первой опухоли способствуют заболевания печени, почек, гипертоническая болезнь, кисты яичников, новые беременности; также имеется корреляция риска развития МРМЖ с заболеваемостью раком других органов у кровных родственников [12, 28, 36].
На роль наследственного фактора указывает множество публикаций, например [2, 30, 68]. По данным [68] у больных синхронным раком в семейном анамнезе наследственный фактор обусловил 26% случаев. Многочисленные авторы, исследующие причины возникновения и развития ПМЗО, изучают генетическую предрасположенность.
Так, [9, 30, 103, 48] подтверждают наличие взаимосвязи между наследственностью и полинеоплазиями, сочетания их с различными наследственными синдромами.
Определить степень генетической детерминации ПМЗО (вклад генетического и средового компонента) пытались, в частности, авторы в работе [8]. Для ее изучения использовали коэффициент наследуемости h по формуле, предложенной Falconer (1968) для родственников первой степени родства в модификации Сергеева А.С. (1978).
Изучение семей больных ПМЗО позволило установить, что у 50,3 % имелись родственники первой степени родства с какой-либо формой злокачественной опухоли. В
5
контрольной группе только у 20 % пробандов были родственники со злокачественными новообразованиями.
Частота СРМЖ среди ПМРМЖ составляет от 12,7 % до 22,7 %, МРМЖ от 36,1 % до 70 % [12, 36].
Комплексный подход в диагностике ПМРМЖ (клинический осмотр, маммография, УЗИ, эксцизионная биопсия с забором материала на иммуно-гистохимическое исследование) повышает частоту выявления этой патологии и оптимизирует выбор лечебной тактики [12, 36, 28].
Учет ПМЗО в России ведется в формах государственной онкологической статистики с 1989 г. С 1989 по 1995г.г. абсолютное число случаев ПМЗО возросло на 104,1 %, что связано с улучшением регистрации и соблюдением инструкций для выявления этой патологии [8].
С организацией популяционного ракового регистра по Санкт-Петербургу число зарегистрированных случаев ПМЗО возросло более чем в 10 раз. В связи с этим, возникла необходимость введения отдельного регистра ПМЗО.
Среди всех ПМЗО множественные опухоли двух локализаций у одного больного составили 91,5 % в 1988 - 1992 гг., 100 % - в 1996, три опухоли составили 7,4 % в 1988 -1992 гг., четыре и более опухолей - у 1,1 %. За 1992 - 96 гг. заболеваемость ПМЗО у мужчин увеличилась с 41,7 до 51,5 %, а у женщин уменьшилась с 58,3 до 48,5 %.
Рак легкого занимает больший удельный вес среди ПМЗО [10, 11, 31, 34, 39, 51]. Частота данной патологии при полинеоплазии варьирует в значительных пределах - от 0,8 до 28 % [34].
Увеличение частоты полинеоплазии с поражением легкого обусловлено ростом заболеваемости раком легкого, совершенствованием методологии обследования онкологических больных, использованием диагностических методов с высокой разрешающей способностью, увеличением числа длительно живущих больных после радикального лечения рака легкого и других локализаций с потенциальной возможностью возникновения второй метахронной опухоли [35].
Рак легкого может встречаться в сочетании с опухолями любой локализации, однако у мужчин вторая опухоль чаще поражает органы дыхания и ЖКТ, а у женщин -молочные железы и матку.
В 60,9 % случаев опухоли были диагностированы синхронно, в 39,1 % случаев -метахронно [35].
Среди больных с ПМЗО органов дыхания рак легкого часто выявляют в сочетании с раком второго легкого (43,2 %), раком гортани (14,6 %) [7, 39, 82]. Нередко рак легкого
6
сочетался со злокачественными опухолями ЖКТ (18,7 %), чаще с раком пищевода, преимущественно синхронно [35].
Рак легкого в сочетании со злокачественными опухолями гормонально-зависимых органов диагностирован в 7,3 %. Характерно, что опухоль легкого была второй локализацией (84,6 %) [35].
У 80 % больных ПМЗО органов мочеполовой системы рак легкого был второй метахронной опухолью.
По данным [32] вторые опухоли после лечения рака желудка диагностированы в 6,2 % случаев, а при раннем раке желудка - в 2 раза чаще (12,5 %). По локализации вторых опухолей преобладали: толстая кишка, легкие, мочеполовая система, половые органы и молочная железа. Авторы считают, что ПМЗО не являются противопоказанием к радикальному, в том числе и комбинированному, лечению каждой опухоли.
«Если рак появляется в одном органе системы, другая первичная опухоль наиболее часто проявляется в органе той же системы» отмечали еще в 1932 году Hurt и Broders. Такая многоочаговая малигнизация является ответом морфологически и функционально однородных тканей на экзогенное или эндогенное воздействие [81]. В исследованиях, проведенных [22], сформулирована гипотеза о 3 основных синдромах: гормонозависимого рака, радиоиндуцированного и вирусозависимого - при первично-множественных опухолях органов женской репродуктивной системы.
ПМЗО органов женской репродуктивной системы составляют 20 % от всего многообразия первично-множественных неоплазий. Многие исследователи считают, что полиорганные неоплазии чаще встречаются у женщин, причем на долю опухолей репродуктивной системы и толстой кишки приходится 80 % [26, 22, 6]. По сводным данным средняя вероятность ПМЗО органов репродуктивной системы составляет 3 - 4 % по отношению к больным, излеченным от рака в течение 5 лет и более [5, 88].
По данным [26] в 86,5 % случаев ПМЗО были выявлены в двух органах, у 13,5 % - в трех и более. Среди множественных неоплазий в двух органах 83,1 % составляли сочетания злокачественных опухолей тела матки, яичников, молочной железы и шейки матки, причем было характерно некоторое преобладание синхронного роста опухолей (53%). При метахронном росте опухолей все последующие новообразования были выявлены в интервале до 15 лет (92,3 %): в течение первых 5 лет - у 43,6 % пациенток, от 6 до 10 лет - у 25,6 %, от 11 до 15 лет - у 23,1 % пациенток [26].
Больные раком яичника занимают особое место, так как опухоль часто является метастазом злокачественных новообразований других органов. Поэтому важна дифференциальная диагностика между первичной множественностью и метастатическим
7
процессом, которая определяет выбор оптимальной лечебной тактики и последующий прогноз. По данным вышеприведенных авторов наиболее частыми локализациями второй опухоли у больных раком яичников явились тело матки (эндометрий) - 53,5 %, молочная железа - 30,2 %, тело матки и маточные трубы - 11,7 %.
Среди больных раком эндометрия в 52,2 % случаев второй злокачественной опухолью был рак яичников, в 27,3 % случаев - опухоль молочной железы, в 18,2 % случаев - опухоль шейки матки.
У больных раком шейки матки чаще, в 37,1 % случаев, вторая опухоль локализовалась в молочной железе, что заставляет задуматься о гормональной зависимости некоторых случаев злокачественных опухолей шейки матки. Сочетания с опухолями эндометрия составили 29,6 % случаев, остальные локализации вторых новообразований встречались в 22,2 % случаев.
Перспективным при обнаружении второй опухоли, на взгляд авторов [26], является активный поиск опухоли в других органах. Мишенями являются эндометрий, яичники, шейка матки у каждой пациентки, особенно с эндокринными нарушениями и генетической предрасположенностью.
Для этих целей углубленное обследование больных показано до и после лечения рака каждого органа репродуктивной системы.
В работе [27] приводятся данные о сочетании рака пищевода с опухолями других локализаций.
Частота ПМЗО при раке пищевода составляет от 0,8 % до 20 % [27, 16, 38, 76]. Характерно сочетание рака пищевода с опухолями ротоглотки и органов дыхания - до 30 % [3, 23, 29, 93]. По данным Ленинградского областного онкологического диспансера (2006) рак пищевода сочетается с полинеоплазиями в 6,4 % случаев. Синхронный рак пищевода и легкого был диагностирован в 2 % случаев.
Таким образом, при любой локализации впервые выявленного рака есть определенная вероятность одновременного развития другой опухоли в парных или других органах (синхронный рост), либо по прошествии в среднем 5 лет после лечения первой опухоли возможно выявление первичной неоплазии в другом органе (метахронный рост).
Главным успехом молекулярной онкологии за короткий период времени (с конца 20 века) считается революция в понимании причин возникновения одной из категорий ПМЗО, а именно так называемого «наследственного рака» [53, 94].
С точки зрения генетики риск возникновения ПМЗО определяется как интенсивным воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, так и степенью наследственной предрасположенности к опухолям. Для опухолей легких, пищевода, желудка ведущая
8
роль отводится канцерогенам, при раке молочных желез, яичников, мозга - генетическим особенностям пациента [13, 14, 25]. Даже экзогенный (классический рак) генетически обусловлен. Недостаточно одного экзогенного воздействия для развития рака. Необходимо также неблагоприятное сочетание генетических факторов, влияющих на процессы активации и инактивации канцерогенов, эффективность противоопухолевого иммунитета, баланс между делением, дифференцированием и апоптозом, механизмы репарации ДНК и др. [14].
Установлено, что появление опухоли - явление не одномоментное. В генезе каждой из них принимают участие 5 - 6 независимых мутаций [17,58]. Поэтому, к возникновению ПМЗО могут предрасполагать следующие ситуации:
1) Одна мутация уже предшествует, т.е. унаследована от родителей или возникла de novo на стадии зиготы. Тогда возникновение рака «укорачивается» на одно событие, что чрезвычайно повышает вероятность заболевания. Этот механизм изучен, он лежит в основе «наследственного рака».
2) Вероятность генетических повреждений, особенно, в сочетании с усиленной канцерогенной нагрузкой увеличивается. Разграничить роль экзо- и эндофакторов пока невозможно: недостаточность определенных ферментов может вызывать несколько провоцирующих факторов. Дисбаланс клеточной пролиферации отмечается при хронической травме, приеме некоторых биологически активных веществ, воспалении, дисгормональных состояниях [13, 14, 15, 56, 78, 84, 108].
3) Неполноценность механизмов распознавания и элиминации мутированных клеток. Это тяжелые иммунодефициты различной природы с появлением опухолей соединительных тканей (саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов). Онкологический риск могут повысить как аутоиммунные заболевания, так и возрастная инволюция иммунной системы и др. [13, 14, 15]. Нормальные генетические вариации (полиморфизм) могут влиять на эффективность противоопухолевого иммунитета, что, например, показано для некоторых гаплотипов генов семейства HLA [21].
Если общие причины предрасположенности к раку относительно понятны, то представления о молекулярно-генетических аспектах патогенеза, особенно ПМЗО, основываются преимущественно на экстраполяции данных о единичных первичных опухолях при «обычных» онкологических заболеваниях [19].
Многие канцероген - индуцированные опухоли (рак легких, гортани, пищевода, желудка, мочевого пузыря) ассоциированы с полиморфизмом метаболических ферментов. Например, наследование неактивных аллелей генов семейства глутатион-трансфераз
повышает онкологический риск, так как эти энзимы участвуют в инактивации опасных химических соединений.
Другая ситуация для генов семейства цитохромов. Гены цитохрома Р450 контролируют синтез белков, отвечающих за первую стадию детоксикации ксенобиотиков, а именно, за активацию экзогенных преканцерогенов. Поэтому повышение онкологического риска ассоциировано не с распространенными аллелями дикого типа, а с минорными (редкими) вариантами, отвечающими за синтез соответствующих белков с повышенной активностью [56, 84, 108].
Молекулярная генетика множественных опухолей достигла конкретного прогресса лишь в одной, но важной области - в понимании механизмов возникновения «наследственного рака» (BRCA1 - хромосомная локализация 17д21, BRCA2 13д12.3, а также Tp53 - 17р13.1, АТМ - 1Ц22.3 и некоторые другие (но существенно реже) - для наследственного рака молочной железы). Присутствие нескольких опухолей - очень частый, "классический" признак унаследованного новообразования. С конца 80-х годов 20-го столетия онкогенетики установили общие принципы передачи опухолевых синдромов из поколения в поколение, распознали специфические гены, отвечающие за возникновение десятков разновидностей «семейного» рака. На основании этого разработаны молекулярно-генетические тесты, позволяющие дискриминировать наследственные и спорадические случаи онкопатологии, выявить здоровых носителей мутированных генов и осуществить пренатальную диагностику онкоассоциированных генетических повреждений [18, 53].
В работе [1] отмечается, что последнее 10-летие РМЖ многие исследователи разделяют на спорадический, семейный, наследственный. Для наследственного РМЖ характерна высокопенетрантная генетически обусловленная форма передачи процесса с доминантным характером наследования (носительство мутаций генов BRCA1,2). При семейном РМЖ наблюдается агрегация заболевания в семьях, сочетающаяся со значительно меньшим повышением риска развития рака и с существенно меньшей ролью генетического фактора. Природа семейного рака гетерогенна. Поиск новых факторов раскроет причину риска развития этого заболевания. В заключении автор делает вывод, что есть сходство и отличия в эндокринном фенотипе семейного и BRCA1 опосредованного рака молочной железы. BRCA1 опосредованный РМЖ, в отличие от BRCA2 опосредованного и спорадического РМЖ, развивается по генотоксическому (более жесткому) типу гормонального канцерогенеза. Некоторые признаки семейного РМЖ говорят о его большей гормонозависимости.
К наиболее изученному наследственному опухолевому синдрому, ассоциированному с возникновением ПМЗО, следует отнести наследственную ретинобластому. Это заболевание детского возраста с билатеральным поражением сетчатки и повышенным риском возникновения рака молочной железы, легкого, соединительной ткани, нервной системы в зрелом возрасте [20].
Впервые в 1971 г. [72] были разработаны схемы наследования и возникновения «семейных опухолей». В 80-х годах был установлен первый локус наследования для «семейной опухоли» (хромосомная локализация 13д14.2) и идентифицирован первый ген «наследственного рака» - ретинобластомы КБ1 [112].
Открытием 90х годов явилась идентификация генов «наследственного рака» молочной железы - BRCA1 и BRCA2. Для носителей мутаций в BRCA1 характерны: ранний возраст возникновения заболевания (до 40 лет) и сочетание с опухолью в яичниках. Мутации в BRCA2 сопряжены с возникновением опухоли в более позднем возрасте. Мутации в этом гене представляют опасность и для женщин, и для мужчин способностью вызывать развитие рака молочной и предстательной желез. Вместе с тем, лишь 5-10 % опухолей молочной железы обусловлены мутациями в этих генах [33,52,62,83,109]. Тем не менее, выявление мутации позволяет проводить своевременную профилактическую работу с помощью приёма медикаментозных препаратов типа промесан, оказывающих патогенетическое воздействие, способных либо замедлить, либо совсем исключить развитие РМЖ.
На основании представленных сведений [53, 92] предполагают, что диагноз ПМЗО говорит либо о наличии у пациента «классического наследственного рака», либо о других причинах высокой онкологической предрасположенности. Эти больные должны находиться под пристальным диспансерным наблюдением. Привлекая к лечению медицинских генетиков можно спрогнозировать вероятность появления новых опухолей, оценить онкологический риск для членов семьи пациента.
По данным [36] семейный анамнез РМЖ в 2 раза чаще имеет место при синхронном раке молочной железы (СРМЖ). Эта форма рака при наличии семейной истории болезни диагностируется почти у 30 % дочерей до 40 лет. Генетические изменения и механизмы канцерогенеза при одно- и двухстороннем раке различны. Определенные мутации гена Тр53 и экспрессия маркера пролиферации Кь67 являются неблагоприятным фактором прогноза при СРМЖ [69].
В исследованиях Бит-Сава Е.М. [36] показано, что в 50 % случаев СРМЖ ассоциированы с мутациями в генах BRCA1,2, а при сочетании с опухолью яичников у кровных
родственников в 100% случаев дополнительно обнаружены герминальные мутации в других генах репарации ДНК.
Соматические мутации в ПМЗО почти не изучались. В целом, молекулярногенетическая картина ПМЗО не имеет существенных особенностей: мутации происходят в «тех же самых локусах, что и при единичных первичных «обычных» злокачественных опухолях» [54, 70, 77, 112].
При монолатеральной и билатеральной ретинобластомах происходит повреждение обоих аллелей гена RB1; мутации в гене АРС характерны как для множественного полипоза, так и для ненаследственных опухолей толстой кишки. Множественные неполипозные ЗНО толстой кишки содержат огромное число мутаций в минисателлитных последовательностях. Этот феномен отражает исключительно высокую частоту случайных соматических мутаций в таких опухолях [57, 87].
Представляет интерес вопрос о возможности проявлений конкордантности или дискордантности паттерна соматичесих мутаций при множественных образованиях у одного и того же пациента. Остаются неясными вопросы - до какой степени присутствие эндогенного или экзогенного фактора риска определяет последовательность и специфичность генетических повреждений, возникающих в процессе клональной эволюции опухоли. В литературе имеются лишь единичные сведения на эту тему. Создается впечатление, что приобретение множественными опухолями мутаций в гене р53 носит скорее независимый характер; дискордантность этого явления показана для РМЖД, желудка, толстой кишки, легких, мочевого пузыря [61, 67, 71, 80, 100]. Подобные наблюдения сделаны и для специфических делеций при множественных опухолях молочной железы и желудка [67, 104]. Вместе с тем, рядом исследователей опубликованы примеры конкордантности повреждений. В частности, в работе [79] наблюдали одинаковый паттерн делеций в 6 независимых аденомах от одного и того же пациента с наследственным полипозом толстой кишки.
Важным аспектом молекулярной диагностики опухолевых очагов представляются тесты на клональность. Поскольку все клетки опухоли происходят из единого предшественника, то они характеризуются почти идентичной генетической картиной [20].
В НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) разработан способ дискриминации между СРМЖ и контрлатеральным метастазом, основанный на аллелотипировании парных образцов ДНК. Подобный подход может применяться при диагностике билатеральных поражений яичников, а также любых других множественных онкологических процессах [66].
Перейти в оглавление статьи >>>
Заключение
Таким образом, представленные данные литературы по ПМЗО показывают многообразие их проявлений, особенностей возникновения, течения. Противоречивость имеющихся сведений открывает дальнейшую перспективу глубокого изучения молекулярно-генетических аспектов данной патологии. Полученные результаты будут представлять значительный интерес, как для практической медицины, так и для фундаментальных исследований, т.к. полинеоплазии представляют из себя удобную модель изучения многофакторной восприимчивости к онкологическим заболеваниям. Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы:
1. Берштейн Л.М. //Вопр. Онкол. - 2009. - №2. - т.55 - с. 127 - 135.
2. БехтереваЕ.А., Цейликман Э.Г., Вахетин А.В. //Вопр. Онкол. - 1986. - №7. - с. 91 - 95.
3. БисенковЛ.Н., Шалаев С.А. и др. //Хирургия. - 2005. - №4 - с. 33 - 36.
4. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. //Первично-множественные злокачественные опухоли. Л.,
1987. - с. 47 - 56.
5. Бохман Я.В., Рыбин Е.П., Волкова А.Т. //Патогенетические подходы к профил. И лечению гормонозависимых опухолей /Под ред. Я.В. Бохмана. Спб., 1993. - с. 164 - 171.
6. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. и др. //Новые подходы к лечению гинекологического рака. Спб., 1993.
7. Васильков О.А.: Дисс. Канд. Мед. Наук. /М. 1994
8. Ганцев Ш.Х., Мерабишвили В.М., Куликов Е.П. и др. //Росс. Онкол. Журн. - 1998. - №5. -с. 4 - 7.
9. Гарькавцева Р.Ф. и др. //Цитол. И генетт. - 1992. - №2. - с. 32 - 36.
10. Григорян А.В., Воль-Эпштейн Г.Л., Гостинцев В.К. //Вопр. Онкол. - 1965. - №4. - с.
104 - 109.
11. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого - м, 1994.
12. Демидов В.П., Островцев Л.Д. ,,Росс. Онк. Журнал. - 1998. - №5. - с. 21 - 26.
13. Дикун П.П. //Общая онкология: Руководство для врачей/ Под ред. Н.П. Напалкова. -Л., 1989. - с. 87 - 118.
14. Дильман В.М., Цырлина Е.В., Берштейн Л.М. и др. //Общая онкология: Руководство для врачей/ Под ред. Н.П. Напалкова. - Л., 1989. - с. 119 - 142.
15. Дильман В.М., Михельсон В.М. //Общая онкология: Руководство для врачей/ Под ред. Н.П. Напалкова. - Л., 1989. - с. 143 - 156.
16. Дулганов К.П. //Вестн. Хир. - 1984. - №10. - с. 76 - 78.
17. Имянитов Е.М., Комочков И.В. и др. //Экспер. онкол. - 1992. - №5 - с. 3 - 17.
18. Имянитов Е.М., Князев П.Г. //Экспер. онкол. - 1992. - №5 - с. 3 - 17.
19. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. //Росс. Онк. Журнал - 1998. - №5. - с. 47 - 51.
20. Имянитов Е.М., Хансон К.П. "Молекулярная онкология: клинические аспекты". СПб.2007. - с. 114.
21. Лыщев А.А., Имянитов Е.М. и др. //Экспер. онкол. - 1992. - №1 - с. 43 - 49.
22. Максимов С.Я. //Практ. Онкол. - 2009. - №2. - т.10. - с. 117 - 123.
23. Мамонтов А. С., Шляков С.А. Рак пищевода при первично-множественных злокачественных опухолях //Первично-множественные злокачественные опухоли/ Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. - М.: Медицина, 2000. - 336 с.
24. Мельников Р.А., Рыбин Е.П., Бохман Я.В. //Первично-множественные злокачественные опухоли. - Л., 1987. - с. 120 - 123.
25. Напалков Н.П., Анисимов В.Н. и др. //Общая онкология: Руководство для врачей/ Под ред. Н.П. Напалкова. - Л., 1989. - С. 28 - 52.
26. НовиковаЕ.Г., Чулкова О.В., Беляева И.Г. //Росс. онкол. Журн. - 1998. - №5. - с. 18 -21.
27. Роман Л.Д., Бисенков Л.Н. и др. //Вопр. Онкол. - 2006. - №1. - с. 98 - 101.
28. Рожкова Н.И., Фролов И.М. //Вестник росс. Ассоц. Радиологов. - 2009. - №1. - с. 111
- 115.
29. СамсоновВ.А. /Вопр. онкол. - 1989. т.35. - с. 362 - 364.
30. Сельгук В.Ю., Кузабская Т.П., Белов Н.Ф. и др. //Вестник онкол. Научного центра. -1990. - №1. - с. 28 - 31.
31. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (Клиника, лечение и закономерности): Дисс. Доктора мед. Наук. - М. 1994.
32. СидоренкоЮ.С, ШелякинаТ.В. и др. //Сибирский онкол.журнал.-2010.-№1(37).- с.18-22.
33. Смирнова Т.Ю., Любченко Л.Н., Поспехова Н.И. и др. //Опух. женск. репродукт. системы. - 2007. - №4 - с. 90 - 96.
34. Трахтенберг А.Х., Уткин В.В. и др. Рак легкого при первично-множественных злокачественных опухолях. - Рига. 1986.
35. Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И. и др. //Росс. Онкол. Журн. - 1998. - №5. - с. 18 - 21.
36. ФилюшкинаИ.Ю., Иванов В.М., Буйденок Ю.В. //Опух. Женск. Репрод. Системы. -2007. - №4. - с. 14 - 16.
37. Фролов И.М. //Автореферат дисс. Канд. Мед. Наук. - М. 1990.
38. Ханов А.М. Автореферат дисс. Канд. Мед. Наук. - М., 1994. - 21 с.
39. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого. - М., 1994.
40. Чекмарева Е.В., Имянитов Е.Н. //Матер. Всеросс. Межвузовской Научно-технич. конф. студ. и аспирантов. СПб. 29/XI - 4/XII 2004. - СПб. - 2005. - с. 199 - 200.
43. AbeM., TakahashiM., OnoK. et al. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988. - v.15, #6. -p. 1431 - 1433.
44. Austrin R. //Amer. J. Cancer. - 1938. - v.14. - p. 664 - 667.
45. Bailar J.C. //Cancer. - 1963. - v.16. - p. 842 - 853.
46. Berg J. //J. natl. Cancer Inst. - 1967. - v.38. - p. 741 - 753.
47. Berg T., Cedergist L., Sehonebeck J. //Acta. Pathol. Microbial. Scand. - 1969. - v.761. - p. 171 - 183.
48. Berg J., Schottenfeld D., Ritter F. //Ibid. - 1970. - v.44. - p. 263 - 274.
49. Billroth T. Die allgemeine chirurgische Pathologie und Therapie. 14 Aufl. - Berlin, 1889.
50. Burke M. //Amer. J. Cancer. - 1936. - v.27. - p. 316 - 325.
51. Cahan W.J. //Cancer. - 1977. - v.40. - #4. - p. 1954 - 1960.
52. Caldas C., ponder B.A.J. //Lancet. - 1997. - v.349. - Suppl. II. - p. 16 - 18.
53. Casey G. //Curr. Opin. Oncol. - 1997. - v.9. - p. 88 - 93.
54. Eng C., Mulligan L.M. //Hum. Mutat. - 1997. - v.9. - p. 97 - 109.
55. Epstein E. //Arch. Dermatol. Syph. - 1954. - v.69. - p. 58 - 65.
56. d’Ericco A., Taioli E. et al. //Biomarkers. - 1996. - v.1. - p. 149 - 173.
57. Eshleman J.R., Markowitz S.D. //Curr. Opin. Oncol. - 1995. - v.7. - p. 83 - 89.
58. Fearon E.R., Vogelstein B. //Cell. - 1990. - v.61. - p. 759 - 767.
59. Fried D. //Arch. Surg. - 1958. - v.77. - p. 730 - 741.
60. Gibel W., Bernt H., Schwarz H. //Dtsch Gesundh. Wes. - 1962. - Bd17. - s.42.
61. Goto K., Konomoto T. et al. //Mod. Pathol. - 1997. - v.10. - p. 428 - 437.
62. Greene M.H. //Mayo Clin. Proc. - 1997. - v.72. - p. 54 - 65
63. Hanlon F. //Amer. J. Cancer. - 1931. - v.15. - p. 2001 - 2011.
64. Hajdu S., Hajdu E. //J.Amer. Geriatr. Soc. - 1968. - v.16. - p. 16 - 26.
66. Imyanitov E.N., Suspitsin E.N., Grigoriev M. et al. //Int. J. Cancer. - 2002. - v.100. - p. 557
- 564.
67. Kang G.H., Kim C.J. et al. //Lab. Invest. - 1997. - v.76. - p. 407 - 417.
68. Kessler H.J., Grier W. et al. //J.Amer. med. Assoc. - 1976. - v.236. - p.278 - 280.
69. Kinoshita et al. // опух. Женск. Половой системы. - 2007. - #4. - с. 14 - 16.
70. KinzlerK.W., VogelsteinB. //Cell. - 1996. - v.87. - p. 159 - 170.72. Knudson A.G. Jr. //Cancer. - 1989. - v.63. - p. 1888 - 1891.
71. KonessR.J., King T.C. te al. // Ann. Surg. Oncol. - 1996. - v.3. - p. 136 - 143.
73. Kuehn P., Beckett F., Reed F. //Amer. J. Surg. - 1966. - v.111. - p.2.
75. Lombard H., Levin M., Warren S. //Cancer Res. - 1946. - v.6. - p. 436 - 440.
76. Makuuchi M., Tanaka H. et al.// Gan to. Kagaku Ryoho. - 1997. - v.24. - p. 1 - 7.
77. Marsh D.J., Mulligan L.M., Eng C. //Horm. Res. - 1997. - v.47. - p. 168 - 178.
78. Metcalfe K., Lynch H.T., et. al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - v.22. - P.2328-2335
79. Wiki Y., Nishisho J. et al. //Genes Chrom. Cancer. - 1992. - v.4. - p. 81 - 83.
80. Mitsudomi T., Yatabe Y. te al. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1997. - v.114. - p. 354 - 360.
81. Moertel C.J., Dockerty M., Baggenstoss A. //Cancer. - 1961. - v.14. - p. 238 - 248.
82. Moertel C.J. //Cancer. - 1977. - v.40. - p. 1786 - 1792.
83. NarodS.A. //brit. Med. Bull. - 1994. - v.50. - p. 656 - 676.
84. NebertD.W., McKinnonR.A., PugaA. //DNA Cell Biol. - 1996. - v.15. - p. 273 - 280.
85. Newell G., Krementz E., Roberts J. //Jbid. - p. 639 - 642.
86. Newell G., Rawlings W., Krementz et al. //Jbid. - v.53. - p. 369 - 373.
87. Papadopoulos N., Lindblom A. //Hum. Mutat. - 1997. - v.10. - p. 89 - 99.
88. Pearl M., Johnson C., Frank T. et al. //IntJ. Gynaecol. Obstetz. - 1993. - v.43. - #3. - p. 305
- 312.
89. Pearson J. Practical observations on Cancerous Complaints: with an Account of some Disease Which Have Been Confounded with the Cancer;
Also, Critical Remarks on Some of the Operations Performed in Cancerous Cases - London, 1805.
90. Pickren J. //N.Y.J.Med. - 1963. - v.63. - p. 95 - 99.
91. Polk H., Spratt J., Butcher H. //Amer. Y. Surg. - 1965. - v.109. - p. 71 - 75.
92. PounderB.A.J. //Eur. J. Surg. Oncol. - 1987. - v.13. - p. 463 - 473.
93. Poon R’.T., Law S.Y., Chu K.M. //Ann. Thorac. Surg. - 1998. - v.65. - p. 1529 - 1534.
94. Quesnel S., Malkin D. //Pediatr. Clin. North. Am. - 1997. - v.44. - p. 791 - 808.
95. Schoenberg B., Greenberg R., Eisenberg H. //J. Natl. Cancer Inst. - 1969. - v.43. - p. 15 -
32.
96. SchoenbergB., Christine B., Whistant J. //Neurology. - 1975. - v.25. - p. 705 - 712.
97. SchoenbergB. Multiple Primary Malignant Neoplasms. The Connecticut Experience, Berlin, 1977. - p. 1935 - 1964.
98. Schottenfeld D., Berg J. //Jbid. - 1969. - v.43. - p. 77 - 86.
99. Schottenfeld D., Berg J. //Jbid. - 1971. - v.46. - p. 161 - 170.
16
100. Shibata A., Tsai Y. et al. //Clin Cancer res. - 1996. - v.2. - p. 743 - 748.
101. Spratt J., Hoag M. //Ann. Surg. - 1966. - v.164. - p. 775 - 784.
102. Stracci F., D’Alo D. et al. //Eur J. Gynaecol. Oncol. - 2009. - 30 (6.. - p. 661 - 663.
103. Sugimira T. et al. //Environ. Hlth Perpect. - 1993. - v.98. - p. 5 - 12.
104. TsubaH., Hirahashi S. //Cancer res. - 1995. - v.55. - p. 3395 - 3398.
105. Tullis J. //J. Lab. Clin. Med. - 1952. - v.27. - p. 588 - 595.
106. Urban J., Papachriston D., Taylor J. //Cancer. - 1977. - v.40. - #4. - p. 1963 - 1968.
107. Vineis P., Caporaso N. //Int. J. Cancer. - 1991. - v.47. - p. 26 - 30.
108. Vineis P., Caporaso N. //Environ. Health Perspect. - 1995. - v.103. - p. 156 - 160.
109. WarmuthM.A., Sutton L.M., Winer E.P. //Acta. J. Med. - 1997. - v.102. - p. 407 - 415.
110. Warren S., Gates O. //Amer. Y. Cancer. - 1932. - v.16. - p. 1358 - 1414.
111. Watson T. //Cancer. - 1953. - v.6 - p. 365 - 371.
112. YandellD.W., Porembe C. //Med. Rediatr. Oncol. - 1996. - v.1, suppl. - p. 25 - 28. Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
