CC BY
48
DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-23-29
с-)]
CV CV
CV «V
ев
Клинические и молекулярно-биологические особенности острых лейкозов у детей до 1 года
Ю.С. Коркина1, Т.Т. Валиев1, 2, С.Р. Варфоломеева2 ^
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Минздрава России; ®
Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; к
2НИИдетской онкологии и гематологии ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии ^
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 2
г*
Контакты: Тимур Теймуразович Валиев timurvaiiev@maii.ru
о
Острые лейкозы (ОЛ) у детей в возрасте до 1 года являются очень редкой патологией, составляя до 5 % всех случаев ОЛ детского возраста. Клиническое течение младенческих ОЛ крайне агрессивное, с частой экстрамедуллярной «V диссеминацией, инициальным гиперлейкоцитозом и аберрациями с вовлечением гена MLL. Преобладание неблаго- ™ приятных клинико-лабораторных характеристик приводит к тому, что результаты лечения по современным прото- ^ колам у детей до 1 года остаются неудовлетворительными: 4-летняя бессобытийная выживаемость при остром лимфобластном лейкозе составляет 50,9 ± 4,5 %, 3-летняя бессобытийная выживаемость при остром миелоидном ж лейкозе - 72-74 %. ^ Оптимизация программ терапии младенческих ОЛ с учетом анатомо-физиологических особенностей детей, включе- ^ ния таргетных (блинатумомаб), эпигенетических и клеточных технологий является актуальной и в настоящее время ® нерешенной задачей детской онкологии-гематологии. в
Е
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, диагностика, ген MLL, лечение, дети ш
до 1 года о
Для цитирования: Коркина Ю.С., Валиев Т.Т., Варфоломеева С.Р. Клинические и молекулярно-биологические осо- *
бенности острых лейкозов у детей до 1 года. Онкогематология 2022;17(2):23-9. Э01: 10.17650/1818-8346-2022- в 17-2-23-29.
BY 4.0
Clinical and molecular-biologic features of infant acute leukemia
Yu.S. Korkina1, T.T. Valiev1,2, S.R. Varfolomeeva2
1Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia;
2Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Contacts: Timur Teymurazovich Valiev timurvaliev@mail.ru
Acute leukemia (AL) in children up 1 year old is very rare disease, comprise less 5 % of all pediatric AL cases. The clinical course of infant AL is extremely aggressive with frequent extramedullar dissemination, initial hyperleukocytosis and MLL aberrations. Predominance of unfavorable clinical and laboratory features leads to unsatisfactory treatment results by modern curative protocols in children up to 1 year old: 4-year event-free survival for acute lymphoblastic leukemia is 50.9 ± 4.5 % and 3-year event-free survival for acute myeloid leukemia - 72-74 %. Optimization of therapeutic programs for infant AL with consideration to anatomy and physiologic features of infants, inclusion of targeted drugs (blinatumomab), epigenetic and cell technologies is actual and not resolved problem in modern pediatric oncology-hematology.
Key words: acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, diagnosis, MLL gene, treatment, infants
For citation: Korkina Yu.S., Valiev T.T., Varfolomeeva S.R. Clinical and molecular-biologic features of infant acute leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(2):23-9. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-223-29.
N N
см см
ев
см см
см см
Острые лейкозы (ОЛ) являются наиболее частым вариантом злокачественных новообразований у детей, составляя до 33 %. Около 50 % случаев приходится на возраст 4—5 лет, тогда как ОЛ у детей до 1 года составляют менее 5 % всех ОЛ. Ежегодно на 1 млн новорожденных регистрируют 4,3—8,6 случая ОЛ. У девочек заболевание встречается чаще, чем у мальчиков, что отличает младенческие ОЛ от патологии более старшего возраста, при которой преимущественно болеют дети мужского пола. Отмечена ассоциация ОЛ с генетическими синдромами Дауна, Эллиса—ван Кревелда, Ви-скотта—Олдрича, анемией Фанкони.
Врожденный ОЛ (ВОЛ) — вариант младенческого лейкоза, который диагностируется в первые 28 дней жизни, характеризуется крайне агрессивным клиническим течением и является фатальным без проведения терапии в течение 3—4 нед. В клинической картине отмечаются геморрагический синдром, гепатосплено-мегалия, поражение кожи в виде синюшных/красных узлов (лейкемиды), нарастают интоксикационный и инфекционный синдромы [1—8].
Несмотря на то что ОЛ у детей старше 1 года подразделяется на лимфобластный (ОЛЛ) и миелоидный (ОМЛ), данная классификация не является столь однозначной при ОЛ у детей до 1 года, поскольку описаны случаи трансформации одного варианта ОЛ в другой. При ВОЛ лимфоидные и миелоидные лейкемические бластные клетки имеют сходные иммунологические и генетические изменения, отмечается смешанный иммунофенотип либо признаки недифференцированного лейкоза, что существенно затрудняет диагностику. Данные биологические особенности ВОЛ свидетельствуют об опухолевой трансформации ранних клеток-предшественниц, еще не полностью коммитированных в отношении лимфоидной и/или миелоидной диффе-ренцировки.
Преобладание иммунологических маркеров мие-лоидного ряда клеточной дифференцировки при ОЛ чаще встречается у детей в возрасте до 1 мес (70 %). Среди иммуноморфологических вариантов преобладают М4 и М5, а также М7 (характерный для детей с синдромом Дауна). Признаки лимфоидного имму-нофенотипа отмечены в 20 % случаев ВОЛ. Что касается иммунологических подвариантов ОЛЛ, то у младенцев чаще диагностируется про-В ОЛЛ, тогда как у детей более старшего возраста — иммуноподва-риант пре-пре-В.
Дебют и клинические проявления ОМЛ и ОЛЛ у детей до 1 года схожи: гиперлейкоцитоз, поражение центральной нервной системы (ЦНС) (в 14 % случаев), кожи (в виде плотных синюшных или красного цвета узлов) [2], гепатоспленомегалия. Заболевание может дебютировать с клинических проявлений менингита, энцефалита (за счет поражения ЦНС), гипербилиру-бинемии. Врожденные лейкозы следует дифференцировать с цитомегаловирусной инфекцией, гепатитами, сепсисом [1, 3, 6, 9]. С учетом анемического синдрома
в клинической картине следует проводить дифференциальную диагностику с анемией недоношенных детей, а геморрагический синдром требует дифференциальной диагностики с геморрагическими диатезами.
Ведущим лабораторным признаком является гиперлейкоцитоз в периферической крови (>100 х 109/л), отмеченный в 58,3 % случаев, однако у 1/3 пациентов уровень лейкоцитов превышает 200 х 109/л. Гепатоспленомегалия, синдром желтухи и в особенности поражение ЦНС встречаются намного чаще, чем при ОЛ у детей старше 1 года.
Ранний дебют заболевания, выраженные клинические проявления, агрессивное клиническое течение, мультисистемность поражений, нетипичные и/или редкие для детей более старшего возраста хромосомные аберрации (например, ^;1Ц23), шу(16)(р13^24.3), ^11;12)(р15; р13), ^8;16)(р11; р13), перестройки гена MLL) — основные особенности ОЛ у детей до 1 года. С точки зрения этиологии и патогенеза ОЛ у младенцев кардинально отличается от ОЛ детей более старшей возрастной группы и взрослых, и его следует рассматривать как заболевание, связанное с нарушением внутриутробного развития. В поддержку данной гипотезы приводятся результаты исследования, в котором при изучении пуповинной крови младенцев методом полимеразной цепной реакции были выявлены повторяющиеся соматические генетические мутации у детей, у которых в дальнейшем диагностирован ОЛ. В другой группе детей данные мутации не были обнаружены в пуповинной крови, и ОЛ у них не развивался. В этой работе убедительно показано, что потенциально лей-козогенные мутации с вовлечением гена MLL (^4;11) №1^23), 1(11;19)^23; р13.3), ^9;11)(р21д23), 1(10;11) (р12^23), ^11;19)№3;р13.1)) произошли внутриутробно [1, 10].
Еще одна гипотеза рассматривает ОЛ как результат обязательного сочетания 2 лейкозогенных мутаций. Первая мутация происходит в ранних клетках-предшественницах внутриутробно, а вторая — на постна-тальном этапе развития ребенка. К первичным лейко-зогенным мутациям, кроме реаранжировок гена MLL, относят ^12;21)(р13^22). Так, было показано, что в 6 (1 %) из 567 образцов пуповинной крови обнаружен химерный транскрипт ЕТ¥6-КиИХ1 — результат транслокации ^12;21)(р13^22), т. е. приблизительно 1 % новорожденных имели предполагаемую скрытую пред-лейкемическую популяцию клеток. Этот результат был независимо подтвержден в других исследованиях. О наличии исходного онкогенного события во внутриутробном периоде также свидетельствует факт возникновения ВОЛ у детей, матери которых были подвержены воздействию радиации, а также получавшие лечение ингибиторами топоизомеразы II. Несмотря на достоверную корреляцию между обнаружением лейкозогенных мутаций в пуповинной крови и последующим развитием лейкоза у младенцев, имеется
Таблица 1. Генетические перестройки гена MLL при врожденных острых лейкозах [11] Table 1. MLL gene rearrangements in congenital acute leukemia [11]
Участок слияния с KMT2A Название Расположение Транслокация Химерный транскрипт Белок Protein
Fusion region with KMT2A Name Location chimeric transcript
AFF1 AF4 4q21 t(4;11)(q21;q23) KMT2A-AFF1 MLL-AF4
MLLT1 ENL 19pl3.3 t(11;19)(q23;p13.3) KMT2A-MLLT1 MLL-ENL
MLLT3 AF9 9p21 t(9;11)(p21;q23) KMT2A-MLLT3 MLL-AF9
MLLT10 AF10 10p12 t(10;11)(p12;q23) KMT2A-MLLT10 MLL-AF10
ELL - 19p13.1 t(11;19)(q23;p13.1) KMT2A-ELL MLL-ELL
cv cv
cv cv
CS
■
небольшая популяция здоровых детей, в крови которых обнаруживается транскрипт KMT2A-AFF1. Данное наблюдение подтверждает необходимость второго генетического события для пролиферации лейкемичес-кого клона клеток [12—16].
Особый интерес представляет младенческий ВОЛ, опосредованный перестройкой гена смешанных линий гемопоэза MLL, который обладает уникальными клиническими и биологическими особенностями. MLL, также известный как гистон-лизин^-метилтрансфе-раза 2A (KMT2A), расположен на участке хромосомы 11q23, реаранжирован при младенческих ОЛ примерно в 34-50 % случаев ОМЛ и в 50-80 % случаев ОЛЛ. У детей более старшего возраста частота реаранжиро-вок MLL составляет 14 и 6 % для ОМЛ и ОЛЛ соответственно. Отсутствие перестроек гена MLL повышает шансы на достижение ремиссии и выздоровление, в то время как обнаружение данной мутации в лейке-мических клетках свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе [17]. Следует отметить, что перестройка KMT2A у детей старше 1 года и взрослых в большинстве случаев ассоциирована с моноцитарной линией дифференцировки, в то время как при младенческих ОЛ данная мутация определяется в случаях острого мегакариобластного лейкоза [1, 18, 19].
MLL — достаточно крупный белок (3969 аминокислотных остатков) с множеством доменов. Его C-концевой домен SET представляет собой метил-трансферазу гистона НЗ-лизин 4 (H3K4). N-концевой домен распознает промоторы или энхансеры определенных генов и направляет локусы метилирования для домена SET. Результаты исследований показывают, что метилированный H3K4 связан с активной транскрипцией многих генов, включая НОХ-гены, важные для гемопоэза. Однако избыточная экспрессия некоторых ИОХ-генов, таких как HOXA9, приводит к лейкемогенезу, так как запускаются процессы гиперметилирования участков ДНК. Также MLL является частью большого белкового комплекса (>29 белков), содержащего лизин-специфичную деметилазу 1 (LSD1, также известную как KDM1a), которая в настоящее время является мишенью для ряда таргетных препаратов [1, 20].
Острые лейкозы с перестройкой KMT2A встречаются у младенцев, а также в группе больных, получавших лечение по поводу другой злокачественной опухоли с применением ингибиторов топоизомеразы II (например, этопозида). В настоящее время доказано, что внутриутробное воздействие ингибиторов топо-изомеразы II из окружающей среды (например, пищевых флавоноидов) может способствовать мутациям KMT2A и повышенному риску развития ВОЛ [17].
На сегодняшний день описано более 100 перестроек в различных участках гена MLL, но только некоторые из них приводят к возникновению ВОЛ. Так, изменения в участке MLLT3 (AF9) отмечены в 22 % случаев врожденного ОМЛ, MLLT10 (AF10) - в 27 %, ELL -в 17 %. При врожденном ОЛЛ в 49 % случаев происходят перестройки AFF1 (AF4), в 22 % - MLLT1 (ENL) и в 17 % - MLLT3 (табл. 1).
Также описаны более редкие изменения MLL в участках AFF3, MYO1F, SEPT6, SEPT9, на долю которых приходится около 10,5 % всех MLL-ассоциированных аберраций. Самым частым местом разрыва ДНК гена MLL при ОЛЛ являлся интрон 11 (48,1 %), при ОМЛ -интрон 9 (42,1 %). Наиболее распространенные механизмы образования химерных генов - реципрокная транслокация (73,6 %), сплайсинг (15,3 %), инсерция (11,1 %). Выявление точки разрыва ДНК гена MLL, механизма образования химерных генов важно не только для понимания биологических особенностей ВОЛ, но и для дальнейшего мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) и оценки эффективности проводимой терапии [1, 11, 21, 22].
Мониторинг МОБ путем определения химерного транскрипта методом полимеразной цепной реакции проводится на контрольных точках протокола лечения. Однако было показано, что дни определения МОБ при лечении ОЛЛ у детей до 1 года отличаются от таковых у детей более старшей возрастной группы. Так, существуют данные о том, что наиболее значимой и информативной точкой контроля МОБ являются не 15-й и 36-й дни индукционной терапии (протокол MLL-Baby), а этап протокола после проведенного 2-го курса трансретиноевой кислоты. Сохранение МОБ-позитивного статуса в данной точке свидетельствует
CV CV
CV CV
cv cv
cv cv
es
cv cv
cv cv
о крайне неблагоприятном прогнозе. Важно отметить, что наличие инициального поражения ЦНС, гиперлейкоцитоз >100 х 109/л, абсолютное количество бласт-ных клеток в периферической крови на 8-й день индукционной терапии не считаются настолько значимыми факторами прогноза, как уровень МОБ в вышеуказанной контрольной точке [23, 24].
В последних исследованиях при ВОЛ была обнаружена новая перестройка КМТ2А — MLL-TFE3, которая ассоциирована с крайне агрессивным клиническим течением заболевания. Ранее роль данной мутации обсуждалась в качестве онкогенного фактора при по-чечно-клеточном раке у детей (20—50 % всех случаев) и доказательств ее участия в лейкемогенезе не было. Однако в исследованиях in vivo было подтверждено, что MLL-TFE3 способна вызывать агрессивный лейкоз у мышей. Полученные сведения открывают новые перспективы для исследований молекулярно-биологичес-ких основ лейкемогенеза у детей до 1 года [25].
Стандартной стратегией лечения ВОЛ с реаранжи-ровками MLL является интенсивная химиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопо-этических стволовых клеток (алло-ТГСК). Несмотря на то что алло-ТГСК может способствовать улучшению прогноза ВОЛ, риск рецидива остается все еще высоким. Было показано, что прогностическое значение имеют сроки проведения алло-ТГСК. Так, в случаях проведения алло-ТГСК в течение 4 мес после завершения 1-го курса индукции ремиссии отмечено снижение частоты ранних рецидивов. Показатели общей выживаемости у младенцев с ОЛ и реаранжировками MLL после алло-ТГСК составляют 53 %, тогда как при отсутствии MLL — 59 % [26].
В целях повышения эффективности терапии ОЛ у детей до 1 года обсуждается использование FUG^^ гибиторов, эпигенетических агентов и иммунотерапии. Представлен опыт лечения ОЛЛ у младенца биспеци-фичными антителами (блинатумомабом) с инфузией донорских лимфоцитов: достигнута полная ремиссия, продолжающаяся 3 года [27].
Другое хромосомное нарушение, связанное с ВОЛ, — inv(16)(p13.3q24.3), приводящая к слиянию генов CBFA2T3 и GLIS2. Это наиболее часто встречающаяся аберрация у детей старше 1 года с острым мегакарио-бластным лейкозом без синдрома Дауна (60 % случаев). Мутации с вовлечением генов CBFA2T3 и GLIS2 наиболее характерны для ОЛ у детей и практически не выявляются у взрослых пациентов. Механизм действия полученного в результате мутации белка CBFA2T3-GLIS2 заключается в связывании как с промоторными, так и с энхансерными последовательностями многих генов. В частности, он активирует экспрессию ERG и KIT, подавляет экспрессию GATA1. Следовательно, полученный белок, действуя на геном, вызывает остановку дифференцировки и увеличивает самообновление гемопоэтических клеток-предшественниц лейке-мического клона. Интересно отметить, что бластные
клетки, содержащие данную мутацию, обычно демонстрируют характерный иммунофенотип (называемый RAM) с незначительной экспрессией CD45, отсутствием CD38, HLA-DR и выраженной экспрессией CD56. Обнаружение аберраций с вовлечением CBFA2T3 и GLIS2 является неблагоприятным прогностическим фактором [1, 28, 29].
Два других гена — KDM5A (известный как JARID1A) и KAT6A — также обнаруживаются у детей младенческого возраста преимущественно с ОМЛ и связаны с нарушением регуляции экспрессии генов HOX-кластера. Перестройка KDM5A наиболее часто встречается при мегакариобластном варианте ОМЛ у младенцев, в то время как KAT6A — при миеломонобластном и мо-нобластном ОМЛ. Мутации с участием генов KDM5A и KAT6A ассоциированы не только с ОМЛ у детей до 1 года, но и часто являются причиной вторичного ОМЛ (развивающегося после цитотоксической химиотерапии по поводу первой злокачественной опухоли) [1].
Проведение полногеномного секвенирования позволило определить большой спектр генетических аберраций, отличающих ВОЛ от лейкозов детей более старшего возраста и взрослых, а с учетом особенностей клинического течения и ответа на терапию достаточно убедительно можно констатировать тот факт, что ВОЛ — совершенно особое заболевание, отличное от аналогичных вариантов у других возрастных групп [1, 18].
Лечение ВОЛ существенно отличается от лечения ОЛ детей в целом. Разрабатывают и активно внедряют протоколы лечения младенческих ОЛ научные группы Interfant (Европа), COG (Северная Америка) и Японская группа по изучению детской лейкемии (JPLSG). Во всех протоколах используется идентичная программа индукции, основанная на протоколе Interfant-99. В программах COG применялся более интенсивный режим индукции, но от него отказались в пользу индукции протокола Interfant из-за чрезмерной токсичности. В недавно завершенных исследованиях применялась стратификация больных на прогностические группы риска с учетом возраста, инициального уровня лейкоцитов, поражения ЦНС и типа мутаций KMT2A (табл. 2).
Дифференцированная риск-адаптированная терапия позволяет получить 4-5-летнюю бессобытийную выживаемость (БСВ) при ОЛЛ у младенцев с перестройками MLL в 29,1—43,2 % случаев, тогда как при отсутствии аберраций с вовлечением MLL — в 56,9— 95,5 %. Полученные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на годы исследований и накопленный опыт, общая выживаемость при ВОЛ существенно не увеличилась с момента появления трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (табл. 3).
В отличие от детей более старшего возраста, при ОЛЛ у детей до 1 года показатели выживаемости в 1,5—2,0 раза ниже. Так, 4-летняя БСВ составляет 50,9 ± 4,5 % (у детей старше 1 года — 82,5 ± 3,4 %), тогда как
Таблица 2. Стратификация на группы риска острого лимфобластного лейкоза у младенцев в современных протоколах лечения Table 2. Risk groups stratification for infant acute lymphoblastic leukemia in modern treatment protocols
Риск Risk Interfant cOG JPLSG
Высокий High KMT2A, возраст <6 мес, уровень лейкоцитов >300 тыс/мкл KMT2A, age <6 months, leukocyte count >300 000/^L KMT2A, возраст <3 мес KMT2A, age <3 months KMT2A, возраст <6 мес или лейкоз центральной нервной системы KMT2A, age <6 months or CNS leukemia
Средний Intermediate KMT2A и отсутствие других критериев высокого риска KMT2A and no other high-risk criteria
Низкий Low «Дикий» тип KMT2A Wild type of KMT2A «Дикий» тип KMT2A Wild type of KMT2A «Дикий» тип KMT2A Wild type of KMT2A
cv cv
cv cv
CS
■
Таблица 3. Показатели выживаемости при острых лейкозах у детей до 1 года, % Table 3. Survival rates for acute leukemia in children under 1 year old, %
Выжива Survival
мость
cog
JPLG
Interfant
5-летняя бессобытийная выживаемость 5-years event-free survival 1 42,3 [30] 50,9 [26] 46,1 [26]
5-летняя общая выживаемость 5-years overall survival 52,9 [30] 60,5 [26] 55,2 [26]
cv cv
cv cv
3-летняя БСВ при ОМЛ вполне сопоставима с таковой у детей более старшей возрастной группы — 72—74 % [31, 32]. Отрицательный вклад в показатели общей выживаемости вносят не только крайне неблагоприятные клинические и молекулярно-биологические характеристики ОЛ, но и физиологические особенности младенческого организма, снижающие переносимость проводимого противоопухолевого лекарственного лечения и повышающие частоту осложнений. С учетом колоссальной опухолевой массы у 40 % детей до 1 года с ОЛ развивается жизнеугрожающее осложнение — синдром острого лизиса опухоли. Почечная токсичность метотрексата регистрируется у 23 % детей (в связи со сниженной гломерулярной и тубулярной функциями почек). Постхимиотерапевтический период существенно чаще осложняется внутричерепными кровоизлияниями (за счет более интенсивного кровоснабжения головного мозга, чем у детей более старшей возрастной группы), мукозитами ГГГ—ГУ степеней, тяжелыми инфекционными осложнениями и сепсисом (с учетом общей иммунологической незрелости младенческого организма). На распределение цитостати-ков влияют преобладание внеклеточной жидкости и воды у младенцев, низкая активность цитохрома Р450, а также низкое сродство активных метаболитов цитостатиков к белкам сыворотки крови детей раннего возраста.
Таким образом, ОЛ у детей до 1 года представляют собой особую гетерогенную группу опухолей системы
крови со специфическими клиническими, иммунологическими, молекулярно-биологическими и цитоге-нетическими характеристиками, отличающими их от аналогичных заболеваний у детей более старшего возраста и взрослых. Инициальный гиперлейкоцитоз, преобладание случаев с неблагоприятными цито-генетическими аберрациями (с вовлечением MLL, КМТ2А) и как результат плохой ответ на лечение привели к тому, что показатели 4-летней БСВ при ОЛЛ составляют 50,9 ± 4,5 %, 3-летней БСВ при ОМЛ — 72—74 % при обязательном выполнении алло-ТГСК в максимально ранние сроки. Морфофункциональная незрелость младенческого организма способствует более высокой частоте постхимиотерапевтических осложнений, что также отрицательно влияет на выживаемость детей.
Современные программы терапии характеризуются неудовлетворительными результатами, а развивающиеся осложнения (в том числе отдаленные) заставляют проводить поиск новых терапевтических подходов к лечению младенческих ОЛ. Одной из возможных опций является применение таргетных препаратов (блинатумомаб) и эпигенетических агентов. Так, при ОЛ с перестройками MLL патогенетически оправданно использование ингибиторов LSD1, что повышает метилирование Н3К4, подавляет экспрессию генов, связанных с лейкозом, индуцирует апоптоз и диффе-ренцировку, подавляет самообновление стволовых лейкозных клеток [14, 19, 27].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
cv cv
«V «V
CS
cv cv
«V «V
1. Wertheim G. Infant acute leukemia. Clin Lab Med 2021;41(3):541-50. DOI: 10.1016/).cll.2021.04.002.
2. Brethon B., Cavé H., Fahd M. et al. Les leucémies aiguës de l'enfant de moins d'un an: des maladies rares, encore un défi [Infant acute leukemia (in French)]. Bull Cancer 2016;103(3):299-311.
DOI: 10.1016/j.bulcan.2015.11.009.
3. Габитова Н.Х., Жданова С.И., Черезова И.Н. и др. Случай врожденного лимфобластного лейкоза у новорожденного ребенка. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2020;65(5):204-8. [Gabitova N.H., Zhdanova S.I., Cherezova I.N. et al.
A case of congenital lymphoblastic leukemia in a newborn baby. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2020;65(5):204-8. (In Russ.)]. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-5204-208.
4. Богадельников И.В., Усова С.В., Дяби-на Т.А. и др. Случай острого лейкоза
у ребенка раннего возраста. Здоровье ребенка 2013;2(45):121-6. [Boga-del'nikov I.V., Usova S.V., Dyabina T.A. et al. Case of acute leukemia in infant. Zdorov'e rebenka = Child Health 2013;2(45): 121-6. (In Russ.)].
5. Нечаев В.Н., Черненков Ю.В., Мишина О.А. и др. Врожденный мегакарио-бластный лейкоз: клинический случай. Саратовский научно-медицинский журнал 2019;15(1):34-40. [Nechaev V.N., Chernenkov Yu.V., Mishinа O.A. et al. Congenital megakaryoblastic leukemia:
a clinical case. Saratovskiy nauchno-meditsintskiy zhurnal = Saratov Journal of Medical Scientific Research 2019;15(1):34-40. (In Russ.)].
6. Emerenciano M., Koifman S., Pombo-de-Oliveira M.S. Acute leukemia in early childhood. Braz J Med Biol Res 2007;40(6):749-60.
DOI: 10.1590/s0100-879x2007000600002.
7. Valentine M.C., Linabery A.M., Chasnoff S. et al. Excess congenital non-synonymous variation in leukemia-associated genes in MLL-infant leukemia: a Children's Oncology Group report. Leukemia 2014;28(6):1235-41.
DOI: 10.1038/leu.2013.367.
8. Сидоренко Л.В. Отдаленные последствия противоопухолевого лечения злокачественных новообразований
у детей, индивидуальный подход в разработке персонифицированных программ медико-психологической и социальной реабилитации пациентов, излеченных от онкологического заболевания в детском возрасте. Методические рекомендации по диспансерному наблюдению. Оренбург, 2020. [Sidorenko L.V. Long-term effects of pediatric cancer therapy, an individual approach in the development
of personalized programs for medical, psychological and social rehabilitation of patients cured of cancer in childhood. Methodical recommendations for dispensary observation. Orenburg, 2020. (In Russ.)]. 9. Артемова Н.С., Цвиренко С.Н.,
Похилько В.И. и др. Клинический случай неонатального острого лимфобластного лейкоза. Здоровье ребенка 2019;14(5):317-22. [Artemova N.S., Cvirenko S.N., Pokhilko V.I. et al. A clinical case of neonatal acute lymphoblastic leukemia. Zdorov'e rebenka = Child Health 2019;14(5):317-22. (In Russ.)]. DOI: 10.22141/22240551.14.5.2019.177408.
10. Gale K.B., Ford A.M., Repp R. et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94(25):13950-4. DOI: 10.1073/pnas.94.25.13950.
11. Brown P., Pieters R., Biondi A. How I treat infant leukemia. Blood 2019;133(3):205-14.
DOI: 10.1182/blood-2018-04-785980.
12. Schäfer D., Olsen M., Lähnemann D. et al. Five percent of healthy newborns have an ETV6-RUNX1 fusion as revealed by DNA-based GIPFEL screening. Blood 2018;131(7):821—6.
DOI: 10.1182/blood-2017-09-808402.
13. Zuna J., Madzo J., Krejci O. et al. ETV6/RUNX1 (TEL/AML1) is a frequent prenatal first hit in childhood leukemia. Blood 2011;117(1):368—71.
DOI: 10.1182/blood-2010-09-309070.
14. Hein D., Borkhardt A., Fischer U. Insights into the prenatal origin of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Metastasis Rev 2020;39(1):161-71.
DOI: 10.1007/s10555-019-09841-1.
15. Tomizawa D., Miyamura T., Imamura T. et al. A risk-stratified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia:
a report from the JPLSG MLL-10 trial. Blood 2020;136(16):1813-23. DOI: 10.1182/blood.2019004741.
16. Михеева Н.Г., Григорьева Н.Н., Клец-кий С.К. и др. Случай острого мегака-риобластного миелоидного лейкоза
у плода. Пренатальная диагностика 2013;12(4):335-9. [Mikheeva N.G., Grigoryeva N.N., Kletskiy S.K. et al. A case of acute megakaryoblastic myeloid leukemia in the fetus. Prenatal'naya diagnostika = Prenatal Diagnostics 2013;12(4):335-9. (In Russ.)].
17. Zhang H., Cheng J., Li Z., Xi Y. Identification of hub genes and molecular mechanisms in infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangement. Peer J 2019;7:e7628.
DOI: 10.7717/peerj.7628.
18. Bahoush G., Vafapour M., Kariminejad R. Detection of new translocation in infant twins with concordant ALL and discordant
outcome. Pediatr Rep 2020;13(1):9—14. DOI: 10.3390/pediatric13010002.
19. Sanjuan-Pla A., Bueno C., Prieto C. et al. Revisiting the biology of infant t(4;11)/ MLL-AF4+ B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015;126(25):2676—85. DOI: 10.1182/blood-2015-09-667378.
20. Feng Z., Yao Y., Zhou C. et al. Pharmacological inhibition of LSD1 for the treatment of MLL-rearranged leukemia. J Hematol Oncol 2016;9:24. DOI: 10.1186/s13045-016-0252-7.
21. Цаур Г. А. Структура химерных генов с участием гена MLL при острых лейкозах у детей первого года жизни. Он-копедиатрия 2014;3:81. [Tsaur G.A. The structure of chimeric genes with
the participation of the MLL gene in acute leukemia in children of the first year of life. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2014;3:81. (In Russ.)].
22. Цаур Г.А., Meye C.R., Попов А.М. и др. Изучение структуры химерных генов
с участием гена MLL при острых лейкозах у детей первого года жизни. Вестник гематологии 2014;10(2):96—7. [Tsaur G.A., Meye C.R., Popov A.M. et al. Study of the structure of chimeric genes with the participation of the MLL gene in acute leukemia in children of the first year of life. Vestnik gematologii = Hematology Bulletin 2014;10(2):96—7. (In Russ.)].
23. Цаур Г. А., Попов А.М., Наседкина Т.В. и др. Мониторинг химерных транс-криптов с участием гена MLL для оценки прогностического значения минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у детей первого года жизни, получающих терапию по протоколу MLL-baby. Гематология и трансфузиология 2012;57(3):27. [Tsaur G.A., Popov A.M.,
Nasedkina T.V. et al. Monitoring of chimeric transcripts with the participation of the MLL gene to assess the prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in infants under the MLL-baby protocol. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2012;57(3):27. (In Russ.)].
24. Цаур Г. А., Попов А.М., Наседкина Т.В. и др. Сравнение костного мозга и периферической крови для мониторинга минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у детей первого года жизни, получающих терапию по протоколу MLL-Baby. Гематология и трансфузиология 2014;59(1):70. [Tsaur G.A., Popov A.M., Nasedkina T.V. et al. Comparison of bone marrow and peripheral blood for monitoring minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in infants under the MLL-Baby protocol. Gematologiya i transfuzio-logiya = Hematology and Transfusiology 2014;59(1):70. (In Russ.)].
25. Kosasih H.J., Davidson N.M., Bjelosevic S. et al. MLL-TFE3: a novel and aggressive KMT2A fusion identified in infant leukemia. Blood Adv 2020;4(19):4918-23.
DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002708.
26. Паина О.В., Семенова Е.В., Маркова И.В. и др. Современные представления о терапии острого лейкоза у детей до 1 года. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(2): 11-9. [Paina O.V., Semenova E.V., Markova I.V. et al. Modern views
on the treatment of acute leukemia in children under 1 year. Russian Journal of Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Pediatric Hematology md Oncology 2019;6(2):11-9. (In Russ.)]. DOI: 10.21682/2311-1267-2019-6-2-11-19.
27. Власова АА, Вахонина Л.В., Вяткин И.Н. и др. Опыт трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток при младенческом лейкозе группы высокого
риска. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(1): 82-3. [Vlasova A.A., Vakhonina L.V., Vyatkin I.N. et al. Experience of hematopoietic stem cell transplantation in high-risk infantile leukemia. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Pediatric Hematology 8nd Oncology 2019;6(1):82-3. (In Russ.)].
28. De Rooij J.D., Masetti R., Van den Heuvel-Eibrink M.M. et al. Recurrent abnormalities can be used for risk group stratification in pediatric AMKL:
a retrospective intergroup study. Blood
2016;127(26):3424-30.
DOI: 10.1182/blood-2016-01-695551.
29. Masetti R., Bertuccio S.N., Pession A. et al. CBFA2T3-GLIS2-positive acute myeloid leukaemia. A peculiar paediatric entity. Br J Haematol 2019;184(3):337-47. DOI: 10.1111/bjh.15725.
30. Dreyer Z.E., Hilden J.M., Jones T.L. et al. Intensified chemotherapy without SCT
in infant ALL: results from COG P9407 (Cohort 3). Pediatr Blood Cancer 2015;62(3):419-26. DOI: 10.1002/pbc.25322.
31. Алескерова Г.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкопедиатрия 2016;3(4):302-8. [Aleskerova G.A., Shervashidze M.A., Popa A.V. et al. Results of the treatment of acute lymphoblastic leukemia
in children according to the ALL IC-BFM 2002 protocol. Onkopediatriya = Onco-pediatrics 2016;3(4):302-8. (In Russ.)].
32. Woods W.G., Neudorf S., Gold S. et al. A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 2001;97(1):56-62.
DOI: 10.1182/blood.v97.1.56.
Вклад авторов
Ю.С. Коркина: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи, окончательное одобрение рукописи;
Т.Т. Валиев: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи, научное редактирование статьи, окончательное одобрение рукописи;
С.Р. Варфоломеева: разработка дизайна статьи и научной концепции, научное редактирование статьи, окончательное одобрение рукописи. Authors' contributions
Yu.S. Korkina: study design development, review of publications on the article topic, obtaining data for analysis, data analysis, article writing, final article approval;
T.T. Valiev: study design development, review of publications on the article topic, obtaining data for analysis, data analysis, article writing, scientific article editing, final article approval;
S.R. Varfolomeeva: article design and scientific concept development, scientific article editing, final article approval. ORcID авторов / ORcID of authors
Ю.С. Коркина / Yu.S. Korkina: https://orcid.org/0000-0002-8482-1863
Т.Т. Валиев / T.T. Valiev: https://orcid.org/0000-0002-1469-2365
С.Р. Варфоломеева / S.R. Varfolomeeva: https://orcid.org/0000-0001-6131-1783
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
cv cv
cv cv
CS
cv cv
cv cv
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 10.01.2022. Принята к публикации: 28.02.2022. Article submitted: 10.01.2022. Accepted for publication: 28.02.2022.
