КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЕЗНИ ШЁГРЕНА С АНТИЦЕНТРОМЕРНЫМИ АНТИТЕЛАМИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клинические и лабораторные особенности болезни Шёгрена с антицентромерными антителами

Чальцев Б.Д.1, Васильев В.И.1, Пальшина С.Г.1, Торгашина А.В.1, Сокол Е.В.1, Хван Ю.И.1, Сафонова Т.Н.2, Родионова Е.Б.1, Гайдук И.В.3, Бороздкин Л.Л.4

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» Москва, Россия; 3ФГБНУ «Московский медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; 4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

'115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119021, Москва, ул. Россолимо 11А, Б; 3127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1; 4119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2Research Institute of Eye Diseases, Moscow, Russia; 3A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 211A, Rossolimo St., Moscow 119021; 320, Delegatskaya St., Build. 1, Moscow 127473; 48, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991

Контакты: Богдан Дмитриевич Чальцев; bodya92@inbox.ru

Contact: Bogdan Chalttsev; bodya92@inbox.ru

Поступила 06.02.19

Цель исследования — изучить клинические и лабораторные особенности высокопозитивных по антицентро-мерным антителам (АЦА) пациентов с болезнью Шёгрена (БШ); оценить спектр аутоантител у пациентов данной группы; определить частоту, с которой пациенты с БШ, высокопозитивные по АЦА, соответствуют международным классификационным критериям БШ и системной склеродермии (ССД); выявить частоту развития MALT-лимфом в данной группе пациентов; выявить частоту развития первичного билиарного цирроза (ПБЦ) / билиарных поражений печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ в данной группе пациентов.

Материал и методы. За период с 2012 по 2018 г. на базе НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой проводилось всестороннее обследование 83 пациентов с БШ и АЦА. Критериями включения служили соответствие пациентов отечественным критериям БШ 2001 г. и наличие у них высокого титра АЦА. Диагностика MALT-лим-фом осуществлялась на основании гистологического, иммуногистохимического исследований и полимераз-ной цепной реакции на определение В-клеточной клональности биоптатов пораженных органов, согласно классификации гемопоэтических опухолей Всемирной организации здравоохранения. Диагностика ПБЦ / билиарных поражений печени осуществлялась на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов печени.

Результаты и обсуждение. По данным нашего исследования, в группе пациентов с БШ и АЦА выявлена низкая частота обнаружения характерных для «классического» иммунофенотипа БШ анти-Яо-антител (32,5%), анти-La-антител (7,2%) и ревматоидного фактора (РФ; 21,7%), повышения СОЭ (14%), лейкопении (7%), гипергаммаглобулинемии (17,6%), повышения уровней IgG (9,5%), IgA (18,7%) и гипокомплементемии (16,1%). Несмотря на низкую частоту обнаружения РФ, у 15 (18%) пациентов данной группы развилась MALT-лимфома: у 14 — MALT-лимфома слюнных желез, у одного — MALT-лимфома миндалин с поражением периферических лимфатических узлов (генерализованная лимфома маргинальной зоны). Также для пациентов данной группы была характерна высокая частота обнаружения АМА-антител (34,6%), повышения IgM (29,7%) и повышенный риск развития ПБЦ / билиарных поражений печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ (14,5%). Только у двух пациентов, у которых было диагностировано заболевание печени по данным биопсии, отсутствовали АМА-антитела. Поражение нервной системы, почек, антифосфолипид-ный синдром, ревматоидный артрит, гипергаммаглобулинемическая пурпура и криоглобулинемический вас-кулит встречались значительно реже и имели единичный характер. Также у пациентов с БШ и АЦА часто встречался феномен Рейно (54,9%) с капилляроскопическими изменениями склеродермического типа (68%), а также лимитированная форма ССД (24%) по критериям Американской коллегии ревматологов 2013 г.

Заключение. БШ, ассоциированная с АЦА, представляет собой субтип заболевания, значительно отличающийся от «классического» по целому ряду клинических и лабораторных признаков и характеризующийся повышенным риском возникновения ССД, MALT-лимфом и ПБЦ / билиарных поражений печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ, что в некоторых случаях приводит к гиподиагностике БШ. АЦА следует рассматривать в качестве патогенетически связанных с БШ аутоантител, и всех серопозитивных по АЦА пациентов следует обследовать на БШ и ПБЦ / билиарные поражения печени в рамках аутоиммунного эпи-телиита при БШ вне зависимости от наличия или отсутствия у них ССД, а также жалоб на сухость во рту и глазах. Больным со значительным увеличением больших слюнных желез следует проводить биопсию для исключения/подтверждения наличия MALT-лимфомы до начала терапии гормональными, цитостатически-ми и анти-В-клеточными препаратами.

Ключевые слова: болезнь Шёгрена; антицентромерные антитела; системная склеродермия; первичный били-арный цирроз; аутоиммунный эпителиит; MALT-лимфома.

Для ссылки: Чальцев БД, Васильев ВИ, Пальшина СГ и др. Клинические и лабораторные особенности болезни Шёгрена с антицентромерными антителами. Научно-практическая ревматология. 2019;55(4):431-439.

CLINICAL AND LABORATORY FEATURES OF ANTICENTROMERE ANTIBODY-POSITIVE SJo GREN'S SYNDROME

Chaltsev B.D.1, V»silyev V.I.1, Palshina S.G.1, Torgashina A.V.1, Sokol E.V.1,

Khvan Yu.I.1, Safonova T.N.2, Rodionova E.B.3, Gaiduk I.V.3, Borozdkin L.L.4

Objective: to study the clinical and laboratory features of patients with anticentromere antibody (ACA) positive Sjo gren's syndrome (SjS); to assess the spectrum of autoantibodies in patients of this group; to determine the frequency with which the SjS patients who are highly positive for ACA, meet the international classification criteria for SjS and systemic sclerosis (SS); to reveal the incidence of MALT lymphomas in this patient group; to estimate the incidence of primary biliary cirrhosis (PBC)/biliary lesions as part of autoimmune epithelitis in SjS in this patient group.

Material and methods. A total of 83 patients with ACA positive SjS were comprehensively examined at the

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology during the period 2012 to 2018. The inclusion criteria were con-

formity to the 2001 Russian SjS criteria and a high ACA level. MALT lymphomas were diagnosed on the basis of histological and immunohistochemi-cal studies and polymerase chain reaction-based determination of B-cell clonality in the biopsy samples of affected organs according to the World Health Organization classification of Hematopoietic Tumors. The diagnosis of PBC/biliary lesions was made on the basis of histological and immunohistochemical studies of liver biopsy specimens.

Results and discussion. The investigation revealed low detection rates for anti-Ro antibodies (32.5%), anti-La antibodies (7.2%) and rheumatoid factor (RF) (21.7%), which were typical for the classical SjS immunophenotype), increased ESR (14%), leukopenia (7%), hypergammaglobulinemia (17.6%), elevated levels of IgG (9.5%) and IgA (18.7%), and hypocomplementemia (16.1%) in the ACA positive SjS patients. Despite the low detection rate of RF, 15 (18%) patients in this group developed MALT lymphomas: 14 patients had salivary gland MALT lymphoma and one patient had tonsil MALT lymphoma with peripheral lymph node involvement (generalized marginal zone lymphoma). Also, the patients of this group showed high detection rates for AMA antibodies (34.6%), increased IgM level (29.7%) and a higher risk for PBC/biliary lesions as a manifestation of autoimmune epithelitis in SjS (14.5%). AMA-antibodies were absent in only two patients who were diagnosed with liver disease according to biopsy specimens. Nervous system and renal lesions, antiphospholipid syndrome, rheumatoid arthritis, hypergammaglobulinemic purpura, and cryoglobulinemic vasculitis were much less common and sporadic. Also ACA-positive SjS patients often have Raynaud's phenomenon (54.9%) with scleroderma-type capillaroscopic changes (68%) and a limited form of SS (24%) according to the 2013 ACR criteria.

Conclusion. ACA-positive SjS is a subtype of the disease, which is significantly different from the classic one in a number of clinical and laboratory signs and characterized by an increased risk for SS, MALT lymphomas, and PBC/biliary lesions as a manifestation of autoimmune epithelitis in SjS which in some cases leads to the underdiagnosis of SjS. ACA should be considered as pathogenetically related to SjS autoantibodies; and all patients who are seropositive for ACA should be examined for SjS and PBC/biliary lesions as a manifestation of autoimmune epithelitis in SjS regardless of whether they have SS or not, as well as complaints of dry mouth and eyes. Patients with significantly enlarged salivary glands should undergo biopsy to rule out or confirm MALT lymphoma before initiating hormonal, antilymphoproliferative, and anti-B-cell therapy.

Keywords: Sjo gren's disease; anticentromere antibodies; systemic sclerosis; primary biliary cirrhosis; autoimmune epithelitis; MALT lymphoma. For reference: Chaltsev BD, Vasilyev VI, Palshina SG, et al. Clinical and laboratory features of anticentromere antibody-positive Sjo gren's syndrome. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):431-439 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2019-431-439

Болезнь Шёгрена (БШ) — это системное аутоиммунное и лимфопролиферативное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся аберрантным аутоиммунным ответом, обусловленным гиперактивностью Т- и В-лимфоцитов, что приводит к развитию хронического аутоиммунного эпителиита [1]. Установлено, что, как и при других аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА) [2], системная красная волчанка (СКВ) [3], системная склеродермия (ССД) [4], аутоантитела при БШ могут выявляться за много лет до клинической манифестации заболевания [5]. Показано, что серопозитив-ность по тому или иному типу аутоантител при БШ (так же как и при РА, СКВ или ССД) ассоциирована с определенными клиническими фенотипами заболевания, оказывая влияние на его течение и прогноз (табл. 1).

Среди представленных в табл. 1 иммунофенотипов БШ большой интерес представляет субтип с АЦА. С момента открытия в 1980 г. [8] в подавляющем большинстве случаев АЦА ассоциировались исследователями с лимитированной формой ССД [9, 10]. Вместе с тем, помимо лимитированной формы ССД, АЦА встречаются при БШ [11], ПБЦ [12], СКВ [7], РА [13, 14], изолированном феномене Рейно [7], изолированной дигитальной гангрене [15—17], некоторых опухолях [7]. Более того, по данным ряда исследований с длительным наблюдением за АЦА-позитивны-ми пациентами, серопозитивность по АЦА вовсе не гарантирует наличие какого-либо заболевания [18, 19].

Целью данного исследования является изучение клинических и лабораторных особенностей, анализ иммунологического профиля, оценка соответствия международным классификационным критериям БШ и ССД подгруппы пациентов с БШ и АЦА, а также оценка частоты возникновения у них МАКГ-лимфом.

Материал и методы

В длительное ретроспективно-проспективное исследование включено 83 пациента (80 женщин, 3 мужчины) с БШ и АЦА, наблюдавшихся в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» с 2012 по 2018 г., 1 раз в 6—12 мес проводился повторный осмотр пациентов с обследованиями

в динамике. Их средний возраст на момент начала наблюдения составил 60,3 года. Критериями включения служили соответствие пациентов отечественным критериям БШ 2001 г. [20] и наличие у них высокого титра АЦА (>3 норм). Серопозитивность по АЦА оценивалась с помощью непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) на Нер-2 клетках, а также с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Всем пациентам проводилось полное стоматологическое [ультразвуковое исследование (УЗИ) слюнных желез, сиалометрия, сиалография, биопсия малых слюнных желез и биопсия околоушных слюнных желез (ОУСЖ) или поднижнечелюстных слюнных желез (ПНЧСЖ) при наличии значительного их увеличения], офтальмологическое (стимулированный тест Ширмера, проба Норна, окраска эпителия конъюнктивы и роговицы витальными красителями, УЗИ орбит при наличии увеличения слезных желез), рентгенологическое, функциональное и лабораторное обследование, общепринятое в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». Диагноз МАКГ-лимфомы слюнных желез устанавливался на основании гистологического и иммуноги-стохимического исследований, а также полимеразной цепной реакции с определением В-клеточной клональности биоптатов пораженных органов, согласно критериям диагностики гемопоэтических опухолей Всемирной организации здравоохранения [21]. Диагностика ПБЦ / билиарных поражений печени осуществлялась на основании гистологического и иммуногистохимического исследования био-птатов печени. Для оценки соответствия данной группы пациентов международным классификационным критериям использовались критерии БШ Американской коллегии ревматологов (АСЯ) 2012 г. [22] и АСЯ / Европейской антиревматической лиги (ЕиЬАЯ) 2016 г. [23], критерии ССД АСЯ 2013 г. [24]. Всем пациентам проводилось лечение согласно существующим клиническим рекомендациям Ассоциации ревматологов России.

Результаты

Иммунологическая характеристика пациентов с БШ и АЦА на момент включения в исследование приведена в табл. 2.

В исследуемой группе все пациенты были серопози-тивны по АНФ, при этом у 75 из 82 (91,5%) пациентов выявлялся центромерный, а у 7 из 82 (8,5%) — иной тип свечения Нер-2 клеток (крапчатый и/или гомогенный). Все пациенты были позитивны по антителам к центромерному белку В (CENP-B). У 5 из 82 (6%) пациентов отмечено появление центромерного свечения Нер-2 клеток спустя не-

Таблица 1 Ассоциация между иммунологическими параметрами и клиническими проявлениями при БШ

Аутоантитела

Частота выявления, %

Клинические проявления

Анти-La/SS-B

РФ

25-40

36-74

Анти-Ro/SS-A 50-70 Молодой возраст

Выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация МСЖ Выраженные ксеростомия и ксерофтальмия Рецидивирующие паротиты Внежелезистые проявления Ассоциация с крупноклеточной лимфомой и миеломной болезнью Врожденная АВ-блокада Неонатальная волчанка Поликлональная гипергаммаглобулинемия Повышение уровней поликлональных IgG, IgA Лейкопения Overlap-синдром с СКВ Поликлональная гипергаммаглобулинемия Повышение уровней поликлональных IgG, IgA Криоглобулинемия Врожденная АВ-блокада Неонатальная волчанка Молодой возраст Внежелезистые проявления

Сочетание с РА Увеличение слюнных желез Ассоциация с MALT-лимфомой Криоглобулинемия Внежелезистые проявления (васкулит, нейропатия, нефрит, артралгии) РФ, анти-Ro, анти-La, снижение уровней С3/С4, моноклональная секреция MALT-лимфома Более высокий средний возраст пациентов Сочетание с ССД/ПБЦ/билиарными поражениями печени Более низкая частота выявления анти-Ro, анти-La, РФ, поликлональной гипергаммаглобулинемии, повышения поликлонального IgG, лейкопении Феномен Рейно Повышенный риск MALT-лимфомы (?) Более низкий риск поражения почек и периферической нервной системы Более выраженная железистая дисфункция (?) АМА 3-10 Сочетание с ПБЦ или билиарными поражениями печени

Анти-РНП70 2 Сочетание с ССД/СКВ

Артриты/артралгии Выраженная ксеростомия Анти-М3R 11 Ксеростомия и ксерофтальмия

Анти-CA2 12,5-20,8 Почечный канальцевый ацидоз

Анти-альфа- 50-90 Ксеростомия, ксерофтальмия

фодрин-антитела Вовлечение ЦНС

Ассоциация с СШ и СКВ

Примечание. Анти-Ro/SS-A - антитела к Ro/SS-A, анти-La/SS-B - антитела к La/SS-B, МСЖ - малая слюнная железа, АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада, РФ - ревматоидный фактор, MALT-лимфома -экстранодальная В-клеточная лимфома, развивающаяся из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, АЦА - антицентромерные антитела, ПБЦ - первичный билиарный цирроз, АМА - ан-тимитохондриальные антитела, анти-РНП70 - антитела к рибонуклеопротеину 70, анти-М3В - антитела к мускариновым рецепторам 3-го типа, анти-CA2-антитела - антитела к карбоангидразе 2-го типа, ЦНС -центральная нервная система. Таблица адаптирована из источников [1, 5-7].

сколько лет после обнаружения серопозитивности по АНФ. РФ выявлен у 18 из 83 пациентов (21,7%), анти-Яо — у 27 из 83 (32,5%), анти-Ьа - у 6 из 83 (7,2%); 44 из 83 пациентов (53%) оказались серонегативны как по РФ, так и по анти-Яо и анти-Ьа. АМА обнаружены у 17 из 52 (32,7%), антитела к рибонуклеопротеину 70 (анти-РНП70) - у 1 из 25 (4%); 24 пациентам выполнен анализ крови на антитела к Бе170, по результатам которого ни один пациент не оказался серопози-тивным по данному показателю. Криоглобулинемия выявлена в 6 из 46 случаев (10,9%), в трех случаях она имела смешанный моноклональный, и в трех - смешанный поликлональ-ный тип; 6 из 21 пациента (28,5 %) были позитивны по анти-ТПО, 4 из 21 (19%) — по анти-ТГ. У 8 пациентов был выполнен анализ крови на аФЛ, который в двух случаях оказался положительным. АЦЦП выявлены у 3 из 12 пациентов, АМЦВ — у 3 из 7.

Криоглобулины

АЦА

9-15

3-27

Клинико-лабораторная характеристика пациентов с болезнью Шёгрена и антимитохондриальными антителами

Клинически на момент включения в исследование оценивались как железистые, так и внежелезистые проявления заболевания. Жалобы на сухость во рту (табл. 3) предъявляли 78 из 83 пациентов (93%), при этом ксеростомия по данным стимулированной сиалометрии выявлена у 55 из 69 пациентов (79,7%). Рецидивирующие паротиты были зарегистрированы в 15 случаях из 81 (18,5%), стойкое увеличение ОУСЖ — в 26 из 80 (32,5%), МАКГ-лимфома слюнных желез — в 14 из 83 (16,8%) и дис-семинированная МАКГ-лимфома миндалин с поражением лимфатических узлов (БМАКГ-лимфома / генерализованная лимфома маргинальной зоны) — в 1 из 83 (1,2%). Сиало-графические признаки паренхиматозного паротита обнаружены у 78 из 82 (95%) пациентов, сиалодохита — у 35 из 82 (42,7%); 42 из 83 пациентов было выполнено УЗИ слюнных желез, и в 38 случаях (90%) отмечена их диффузно неоднородная структура за счет гипоэхогенных полостей, что считается ультразвуковым признаком паренхиматозного паротита, выявляемого по данным контрастной сиало-графии [25]. Биопсия МСЖ с последующим гистологическим исследованием и подсчетом фокусов выполнена в 34 случаях и в 32 из них (94,11%) оказалась позитивной. Жалобы на сухость глаз предъявляли 73 из 83 пациентов (88%), при этом гиполакримия

по данным стимулированного теста Ширмера была выявлена у 70 из 82 пациентов (85,4%). Сухой кератоконъюнк-тивит по данным офтальмологического обследования выявлен у 56 из 82 пациентов (68,3%). На соответствие классификационным критериям БШ были оценены 34 пациента. Критериям БШ АСЯ 2012 г. [22] соответствовали 24 из 34 (70,6%) пациентов, критериям БШ ACR/EULAR 2016 г. [23] - 29 из 34 (85,3%).

По данным нашего исследования, среди внежелези-стых проявлений на момент включения в исследование центральное положение заняли изменения «склеродер-мического спектра», а также поражения печени. Среди признаков, условно отнесенных нами к изменениям «склеродермического спектра» (табл. 4), феномен Рейно зарегистрирован в 45 случаях из 83 (54,9%), склеродакти-лия — в 12 случаях из 82 (14,8%), отек кистей — в 6 случаях из 82 (7,4%), проксимальная склеродерма — в 3 случаях из 83 (3,6%), амимия лица — в 11 случаях из 83 (13,25%), телеангиэктазии — в 6 из 72 (8,3%), дигитальные язвочки и рубчики — в двух случаях из 82 (2,47%). Капилляроскопия сосудов ногтевого ложа была выполнена 44 пациентам из 83, в 30 случаях (68%) были обнаружены капилля-

Таблица 2 Иммунологическая характеристика пациентов с БШ и АЦА

Иммунологический параметр Абс. число пациентов %

Антитела к ОБЫР-В ИФА (>3 норм) 83/83 100

АНФ Иер-2 (>1/320), центромерное свечение 75/82 91,5

АНФ Иер-2 (>1/320), «нецентромерное» свечение 7/82 8,5

Появление центромерного типа свечения 5/82 6

АНФ Иер-2 спустя несколько лет

после обнаружения позитивности по АНФ

РФ (>3 норм) 18/83 21,7

Анти-Во/ЗЗ-Д 27/83 32,5

Анти-1_а/ЗЗ-В 6/83 7,2

Пациенты, негативные по РФ, анти-Во и анти-1_а 44/83 53

АМА 18/52 34,6

Анти-РНП70 1/25 4

Анти-Зс170 0/24 0

аФЛ-антитела 2/8 25

Анти-ТПО 6/21 28,5

Анти-ТГ 4/21 19

Криоглобулины 6/46 10,9

СМК 3/46 5,45

СПК 3/46 5,45

АЦЦП 3/12 25

АМЦВ 3/7 42,8

Снижение содержания С3-компонента комплемента 6/63 9,5

Снижение содержания С4-компонента комплемента 10/62 16,1

Повышение уровня !дв 6/63 9,5

Повышение уровня !дМ 19/64 29,7

Повышение уровня !дД 12/64 18,75

Примечание. ОБЫР-В - центромерный белок В, АНФ - антинуклеарный фактор, аФЛ-антитела - антифосфолипидные антитела, анти-ТПО - антитела к тиреопероксидазе, анти-ТГ - антитела к тиреоглобулину, СМК- смешанная моноклональная криоглобулинемия, СПК- смешанная поликлональная крио-глобулинемия, АЦЦП - антитела к циклическому цитрулинированному пептиду, АМЦВ - антитела к модифицированному цитрулинированному виментину.

роскопические изменения склеродермического типа. Ин-терстициальное поражение легких (ИПЛ) по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки (ОГК) было выявлено у 9 из 63 пациентов (14,3%). Эхокардиография для исключения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) была выполнена 56 пациентам, ни у одного из которых признаки ЛАГ не обнаружены. Таким образом, классификационным критериям ССД ACR 2013 г. [24] соответствовали 20 пациентов из 83 (24%).

Поражение печени (табл. 5) диагностировалось на основании исследования биоптатов. Тринадцати пациентам с лабораторными отклонениями, подозрительными в отношении поражений печени (повышение уровней ала-нинаминотрансферазы — АЛТ, аспартатаминотрансфера-

Таблица 3 Железистые проявления БШ+АЦА

Признак Абс. число %

пациентов

Поражение слюнных желез

Сухость во рту 78/83 93

Ксеростомия 55/69 79,7

(по данным стимулированной сиалометрии)

Сиалография:

паренхиматозный паротит 78/82 95

сиалодохит 35/82 42,7

УЗИ слюнных желез:

паренхиматозный паротит 38/42 90

Биопсия МСЖ:

лимфогистиоцитарная 32/34 94,11

инфильтрация >1 фокус/4 мм2

Рецидивирующие паротиты 15/81 18,5

Увеличение ОУСЖ 26/80 32,5

МД1_Т-лимфома ОУСЖ 14/83 16,87

Поражение глаз

Сухость глаз 73/83 88

Гиполакримия 70/82 85,4

(по данным стимулированного теста Ширмера)

Сухой кератоконъюнктивит 56/82 68,3

БШ согласно критериям ДОИ 2012 г. 24/34 70,6

БШ согласно критериям ДОВ/Би1_ДВ 2016 г. 29/34 85,3

Таблица 4 Изменения «склеродермического спектра»

в группе пациентов с БШ, позитивных по АЦА

Признак Абс. число %

пациентов

Феномен Рейно 45/83 54,9

Капилляроскопические изменения 30/44 68

склеродермического типа

Язвочки/рубчики 2/82 2,47

Проксимальная склеродерма 3/83 3,6

Склеродактилия 12/82 14,8

Отек кистей 6/82 7,4

Амимия лица 11/83 13,25

Телеангиэктазии 6/72 8,3

ИПЛ 9/63 14,3

ЛАГ 0/56 0

ССД согласно критериям ДОИ 2013 г. 20/83 24

зы — АСТ, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фо-сфатазы и/или серопозитивность по АМА), проводилась пункционная биопсия печени. По данным гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов печени у 7 пациентов выявлена 2-4-я стадия (58,3%), у 5 — 1-я стадия ПБЦ (41,7%), который трактовался нами как билиарное поражение в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ, в трех случаях (3,6%) был диагностирован аутоиммунный гепатит (АИГ; у двух пациентов — в сочетании с ПБЦ, у одного — изолированный). В 10 из 12 случаев ПБЦ имелась серопозитивность по АМА, в двух случаях АМА выявлены не были.

Другие внежелезистые проявления заболевания в нашей группе встречались значительно реже (табл. 6). Поражение легких по данным МСКТ ОГК выявлено у 19 из 63 пациентов (30,1%): у 9 (14,3%) - ИПЛ, у 1 (1,6%) - саркои-доз, у 9 (14,3%) — неспецифические изменения. Снижение диффузионной способности углекислого газа (DLCO) по данным исследования функции внешнего дыхания (ФВД) обнаружено у 5 из 15 пациентов. В 4 случаях из 5 оно было легкой степени, в одном - средней. Аутоиммунный тирео-идит был диагностирован у 6 пациентов из 21 (28,5%), при этом только в одном случае был выявлен субклинический гипотиреоз, в остальных функция щитовидной железы была нормальной. Криоглобулинемический васкулит выявлен у 4 из 83 (4,8 %) пациентов, в двух случаях имелась СМК, в двух — СПК. РА диагностирован в трех случаях из 83 (3,6%), все пациенты были позитивны по РФ, АЦЦП и АМЦВ. Поражение почек по данным морфологического исследования биоптатов выявлено в трех случаях из 83 (3,6%): два случая тубулоинтерстициального нефрита, один — фокально-сегментарного гломерулосклероза. Поражение нервной системы диагностировано у одного пациента из 70 (1,4%), у которого имелась аксональная сен-сомоторная полинейропатия при криоглобулинемическом васкулите. У одного пациента из 83 (1,2%) был диагностирован АФС.

Таблица 5 Поражения печени в группе пациентов с БШ, позитивных по АЦА

Признак Абс. число %

пациентов

Поражение печени по данным анализов крови

Повышение АЛТ/АСТ >2 норм 12/83 14,5

Повышение ГГТП >3 норм 17/83 20,5

Повышение ЩФ >2 норм 12/83 14,5

Повышение уровня 1дМ 19/64 29,7

АМА+ 18/52 34,6

Поражение печени при исследовании биоптатов (n=13)

ПБЦ 12/83 14,5

АМА+ 10/12 83,3

АМА- 2/12 16,7

ПБЦ 1-й стадии / билиарные поражения печени 5/12 41,7

в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ

ПБЦ 2-4-й стадии 7/12 58,3

ПБЦ в сочетании с АИГ 2/12 16,7

АИГ, всего 3/13 3,6

В том числе:

изолированный 1/3

в сочетании с ПБЦ 2/3

MALT-лимфомы (табл. 7) диагностированы у 15 (18%) больных, анемия — у 4 пациентов из 71 (5,6%), лейкопения — у 5 из 71 (7%), тромбоцитопения — у 4 из 71 (5,6%), повышение СОЭ - у 10 из 71 (14%), гипергам-маглобулинемия — у 12 из 68 (17,6%), повышение сывороточного уровня IgG — у 6 из 63 (9,5%), IgM — у 19 из 64 (29,7%), IgA — у 12 из 64 (18,75%). Иммунохимический анализ крови и мочи проведен 35 пациентам, в 5 случаях (15%) была выявлена моноклональная секреция, у двух пациентов диагностирована MALT-лимфома с СМК, у одного — СМК при отсутствии MALT-лимфомы, у одной пациентки диагностирована диссеминированная MALT-лимфома миндалин с поражением шейных лимфатических узлов, в одном случае была констатирована моноклональная секреция неуточненного происхождения (MGUS). Таким образом, у трех пациентов (60%) появление моноклональной секреции в сыворотке было связано с MALT-лимфомой.

Обсуждение

Диагностика БШ базируется на комплексе иммунологического, стоматологического и офтальмологического обследования. Согласно отечественным критериям БШ 2001 г. [20], ключевое значение имеет наличие иммунологических нарушений (позитивность по АНФ, либо АНФ + РФ, АНФ + анти-Ro и/или анти-La), при отсутствии ко-

Таблица 6 Другие внежелезистые проявления в группе пациентов с БШ, позитивных по АЦА

Признак Абс. число пациентов %

Поражение легких по данным МСКТ

ИПЛ 9/63 14,3

Саркоидоз 1/63 1,6

Неспецифические изменения 9/63 14,3

Снижение DLGO по данным ФВД 5/15 33,3

Поражение почек по результатам биопсии

ТИН 2/83 2,4

ФСГС 1/83 1,2

Поражение нервной системы, подтвержденное ЭНМГ

Аксональная сенсомоторная полинейропатия при криоглобулинемическом васкулите 1/70 1,4

Другие состояния

РА 3/83 3,6

РФ+АЦЦП+аМЦВ+ 3/3

АИТ 6/21 28,5

аТПО+ 6/6

аТГ+ 4/6

Гипотиреоз 1/6

Субклинический гипотиреоз 1/6

Эутиреоидное состояние 5/6

Гипертиреоз 0/6

Криоглобулинемический васкулит 4/83 4,8

СМК 2/4

СПК 2/4

АФС 1/83 1,2

Примечание. ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит, ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз, АИТ - аутоиммунный тиреоидит, АФС - анти-фосфолипидный синдром.

торых диагноз БШ не может быть установлен. В то же время, согласно международным классификационным критериям БШ АСЯ 2012 г. [22] и ACR/EULAR 2016 г. [23], обнаружение аутоантител не является обязательным, а центральное место занимает обнаружение лимфоцитарного сиалоаденита по данным биопсии МСЖ.

Первые описания АЦА при БШ появились в литературе более 25 лет назад, впоследствии опубликовано немало работ, обнаруживших значительные отличия данного субтипа заболевания от «классической» БШ [12, 27], однако, несмотря на это, ни в одних международных классификационных критериях серопозитивность БШ по АЦА так и не нашла своего отражения.

Сравнительная характеристика основных лабораторных и иммунологических признаков БШ с АЦА по нашим данным и результатам зарубежных публикаций приведена в табл. 8. По данным большинства исследований, что в полной мере подтверждается и нашим, при АЦА-пози-тивной БШ значительно реже выявляются анти^о/анти-и РФ [10, 12, 26—29]. Более того, в нашей группе более половины пациентов (53%) оказались серонегативны как по анти-Ro/анти-La, так и по РФ и, таким образом, не на-

Таблица 7 Гематологические нарушения

у позитивных по АЦА пациентов с БШ

Признак Абс. число пациентов %

Анемия (НЬ <120 г/л) 4/71 5,6

Лейкопения (<4*109/л) 5/71 7

Тромбоцитопения (<100 • 109/л) 4/71 5,6

Повышение СОЭ (>30 мм/ч) 10/71 14

Гипергаммаглобулинемия (>18%) 12/68 17,6

Моноклональная секреция 5/35 14,3

МД1_Т-лимфома 15/83 18

МД1_Т-лимфома слюнных желез 14/15

0МД1_Т-лимфома 1/15

Криоглобулинемия 6/46 (3 - СМК, 3 - СПК) 13

Меиз 1/5 3

бирают серологического критерия согласно международным классификационным критериям БШ ACR 2012 г. [22] и ACR/EULAR 2016 г. [23]. Кроме того, по результатам нашего исследования и данным литературы [10, 12, 26—29], такие характерные для «классической» формы заболевания лабораторные изменения, как повышение СОЭ, лейкопения, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IgG, гипокомплементемия, при АЦА-позитивной БШ встречаются значительно реже. Почти у трети пациентов данной подгруппы обнаружены АМА и повышение уровня IgM, что, безусловно, указывает на повышенный риск развития аутоиммунного поражения печени в виде ПБЦ и/или АИГ, а также аутоиммунного эпителиита с поражением билиар-ных протоков. Следует также отметить, что при «классическом» варианте БШ у 60% пациентов увеличено содержание IgA/IgG и гораздо реже — IgM, но именно повышение уровня IgM в сыворотке крови мы рассматривали как один из предикторов развития лимфом при этом заболевании [6]. В данном исследовании они были диагностированы у 18% пациентов. Еще одной интересной иммунологической особенностью наших пациентов является абсолютная серопозитивность по антителам к CENP-B по данным ИФА, однако у 7 из них при проведении НРИФ на Нер-2-клетках центромерное свечение не обнаружено.

Сравнительная характеристика железистых проявлений БШ по нашим и зарубежным данным приведена в табл. 9. Следует обратить внимание на крайне низкую частоту рецидивирующих паротитов в нашей группе (18,5 %). Однако стойкое увеличение ОУСЖ выявлено практически у каждого третьего пациента, и более чем у половины из них диагностирована MALT-лимфома слюнных желез. Чувствительность контрастной сиалографии и УЗИ в отношении признаков паренхиматозного паротита была сопоставимой, что указывает на потенциальную взаимозаменяемость вышеуказанных методов диагностики БШ. При офтальмологическом обследовании сухой кератоконъюнкти-вит диагностирован только у 2/3 пациентов и сравнительно редко выявлялись его тяжелые формы.

Таким образом, по результатам данного исследования, классификационным критериям БШ ACR 2012 г. соответствовали 70,6% пациентов, ACR/EULAR 2016 г. —

Таблица 8 Сравнительная характеристика основных лабораторных и иммунологических признаков пациентов с БШ, позитивных по АЦА, по нашим и зарубежным данным, %

Источник

Признак С. Baldini P.G. Vlachoyiannopolous V.K. Bournia H. Nakamura S.L. Lee A. Baer собственные

и соавт. [26] и соавт. [11] и соавт. [28] и соавт. [27] и соавт. [19] и соавт. [7] данные

Анти-Ио+ 22 57,1 30 0 54,5 29 32,5

Анти-1_а+ 7,3 14,2 15 0 9,1 7,2

РФ+ 41,5 нд 25 нд 30 39 21,7

Отсутствие как РФ, так и анти-Ио и анти-1_а нд нд нд нд нд нд 53

Повышение СОЭ 17,1 нд нд нд нд нд 14

Лейкопения 19,5 нд 10 нд нд 16 7

Гипергаммаглобулинемия 20 нд 25 нд нд нд 17,6

Снижение уровня С4 7,7 нд 0 нд нд 12 16,1

Повышение уровня !дв нд нд нд 0 нд 30 9,5

Повышение уровня !дД нд нд нд нд нд нд 18,75

Повышение уровня !дМ нд нд нд нд нд нд 29,7

АМА+ нд нд нд нд нд нд 32,7

Примечание. нд - нет данных.

Таблица 9 Сравнительная характеристика железистых проявлений БШ по нашим данным в сравнении с данными зарубежных исследований, %

Источник

Признак С. Ва!Шш Р.О. У1асЬоу1зппоро1оиз У.К. Воигша и соавт. [26] и соавт. [11] и соавт. [28] Н. Nakamura и соавт. [27] Lee и соавт. [19] А. Ваег и соавт. [7] собственные данные

Ксеростомия 97,5 100 95 72,9 нд 95 79,7

ПП по данным сиалографии нд нд нд нд нд нд 95

ПП по данным УЗИ нд нд нд нд нд нд 90

Сиалоаденит по данным биопсии МСЖ 100 100 94,7 100 100 71 94,11

Рецидивирующий паротит нд нд нд нд нд нд 18,5

Стойкое увеличение ОУСЖ 31,7 28,5 15 нд 0 22 32,5

МА1_Т-лимфома слюнных желез 30 нд 0 0 0 нд 16,87

Гиполакримия 100 0 64,3 56,3 90,9 71 85,4

СКК нд 100 72,7 нд нд нд 68,3

Соответствие критериям БШ АСИ 2012 г. нд нд нд нд нд 100 70,6

Соответствие критериям БШ АСИ 2016 г. нд нд нд нд нд нд 85,3

Примечание. ПП - паренхиматозный паротит, СКК - сухой кератоконъюнктивит.

85,4%, что обусловлено достоверно более низкой частотой РФ, анти-Яо/анти-Ьа и несколько более низкой частотой сухого кератоконъюнктивита при данном субтипе БШ в сравнении с «классическим».

Сравнительная характеристика внежелезистых проявлений БШ по результатам наших исследований и данным литературы приведена в табл. 10. Среди внежелези-стых проявлений превалировали признаки, условно отнесенные нами к изменениям «склеродермического спектра», наиболее частыми из которых оказались феномен Рейно и капилляроскопические изменения склеродерми-ческого типа. Следует подчеркнуть, что феномен Рейно в подавляющем большинстве случаев имел относительно легкое течение и не сопровождался признаками дигиталь-

ной ишемии, образованием язвочек и рубчиков. В свою очередь, по данным некоторых работ [30, 31], капилляроскопические нарушения, выявляемые при БШ, могут варьировать от неспецифических до изменений склеро-дермического типа, выявление же последних вовсе не гарантирует наличие ССД, хотя сочетание феномена Рейно с капилляроскопическими изменениями склеродермиче-ского типа считается сильным предиктором развития ССД в дальнейшем [31]. В сравнении с феноменом Рейно и ка-пилляроскопическими изменениями склеродермического типа, такие признаки ССД, как проксимальная склеродерма, склеродактилия, отек кистей, амимия лица, диги-тальные язвочки и рубчики, телеангиэктазии, ИПЛ и ЛАГ, в нашей группе встречались значительно реже. Критериям

Таблица 10 Сравнительная характеристика внежелезистых проявлений БШ по нашим данным в сравнении с данными зарубежных исследований, %

Источник

Признак С. Ва!Шш и соавт. [26] Р.О. У!асЬоу1аппоро!оиз У.К. Воигша и соавт. [11] и соавт. [28] Н. Nakamura и соавт. [27] Lee и соавт. [19] А. Ваег и соавт. [7] собственные данные

Феномен Рейно 85 85,7 75 61,5 81,8 62 54,9

Капилляроскопические изменения 72,5 нд нд нд нд 20 68

склеродермического типа

Язвочки/рубчики 12 0 10 нд нд нд 2,47

Склеродактилия 51,2 0 0 0 18,2 16 14,8

Отек кистей нд 0 35 нд нд нд 7,4

Телеангиэктазии 43,7 0 10 нд нд 31,7 8,3

ИПЛ 14,6 14,2 10 нд 0 нд 14,3

ЛАГ 4,9 нд 10 нд нд нд 1,8

Соответствие критериям ССД АСИ 2013 г. нд нд нд нд нд 17 24

ПБЦ / билиарные поражения печени 4,9 нд 15 нд нд нд 14,5

в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ

АИГ нд нд 0 нд нд нд 3,6

Поражение почек 0 нд 0 нд 0 нд 3,6

Нейропатия 2,4 нд 5 нд 0 нд 1,4

АИТ 36,6 нд 5 нд 36,4 нд 28,5

РА нд нд Нд нд нд нд 3,6

Криоглобулинемический васкулит нд нд 0 нд нд нд 4,8

0МА1_Т нд нд 0 0 0 нд 1,2

ССД ACR 2013 г. [24] на момент включения соответствуют 20 из 83 наших пациентов (24%). По данным литературы, риск развития ССД в группе пациентов с БШ и АЦА составляет около 25% [27, 32]. Учитывая данный факт, а также то, что первые «не-Рейно-симптомы» при лимитированной форме ССД могут возникнуть спустя много лет после появления феномена Рейно [4], только тщательный многолетний динамический контроль за эволюцией клинических признаков у данных пациентов позволит определить, какая часть из них имеют изолированную БШ, а какая — сочетание БШ и ССД. Следует отметить, что, как и любые классификационные критерии, критерии ССД ACR 2013 г. [24] удобны для использования в клинических исследованиях и в значительно меньшей степени применимы для дифференциальной диагностики в реальной клинической практике. Гипотетический пациент с АЦА-позитивной БШ и/или ПБЦ, феноменом Рейно и капилляроскопическими изменениями склеродермиче-ского типа, которые описаны при различных состояниях [30, 31], а также ИПЛ, которое при лимитированной форме ССД встречается значительно реже, чем при диффузной [4], и может выявляться при БШ [33], удовлетворяет критериям ССД ACR 2013 г. [24], даже не имея типичных для лимитированной формы ССД изменений кожи (отек кистей, склеродактилия, амимия лица, телеангиэктазии). Поэтому диагноз ССД в данной группе пациентов должен быть установлен только при наличии четких кожных изменений, характерных для данного заболевания. Также в связи с этим еще более дискуссионным становится вопрос о существовании такой нозологической формы, как ССД без склеродермы, которая на самом деле может являться недиагностированными БШ и/или ПБЦ. ЛАГ, часто обнаруживаемая при лимитированной форме ССД, в нашей группе не была выявлена ни в одном случае. Также у 18% пациентов в нашем исследовании было диагностировано поражение печени, наиболее часто — в виде ПБЦ различных стадий. Случаи, в которых, по данным исследований биоптатов печени, имелся ПБЦ 1-й стадии, а также отсутствовали признаки портальной гипертензии, нарушения синтетической функции печени и прогресси-рования поражения печени в динамике, трактовались нами как билиарные поражения печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ [34]. Однако для уточнения, являются ли подобные случаи медленно прогрессирующей формой ПБЦ или эпителиитом билиарных протоков в рамках БШ, требуется длительное наблюдение. ИПЛ, выявленное у некоторых пациентов в нашем исследовании, в подавляющем большинстве случаев имело легкий характер, не сопровождалось диффузным распространением и снижением диффузионной способности легких,

в некоторых случаях сочеталось с наличием буллезных изменений, ввиду чего расценивалось нами как проявление поражения легких в рамках БШ, а не ССД. Такие внежеле-зистые проявления, как поражение нервной системы, почек, антифосфолипидный синдром, РА, гипергаммаглобу-линемическая пурпура и криоглобулинемический васку-лит, были диагностированы в значительно меньшем проценте случаев.

Заключение

Таким образом, по данным нашего исследования, АЦА-позитивность при БШ ассоциирована с низкой частотой обнаружения характерных для БШ анти^о/анти-Ьа и РФ, повышения СОЭ, лейкопении, гипергаммаглобули-немии, повышения уровня IgG/IgA, гипокомплементе-мии, что может создавать сложности в диагностике БШ. Несмотря на низкую частоту обнаружения РФ, у пациентов данной группы с высокой частотой развиваются MALT-лимфомы. Для этих пациентов характерны высокая частота обнаружения АМА, повышение уровня IgM и повышенный риск развития аутоиммунных поражений печени. Также у пациентов с БШ и АЦА часто имеется феномен Рейно с капилляроскопическими изменениями склеродермического типа и повышенный риск развития лимитированной формы ССД, что требует пристального динамического контроля и обследования в динамике. Учитывая данные нашего исследования, АЦА следует рассматривать в качестве патогенетически связанных с БШ аутоантител, всех серопозитивных по АЦА пациентов следует обследовать на БШ и ПБЦ / билиарные поражения печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ вне зависимости от наличия или отсутствия у них ССД, а также жалоб на сухость во рту и глазах. Наличие значительно увеличенных ОУСЖ, моноклональной секреции в сыворотке требует обязательного исключения лимфом при данном субтипе БШ до назначения терапии, учитывая возможность про-грессирования в В-клеточные крупноклеточные лимфомы при неадекватной терапии заболевания.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Представленная работа не была ранее опубликована в других изданиях

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tinazzi E, Patuzzo G, Lunardi C. Autoantigens and Autoantibodies in the Pathogenesis of Sjö gren's Syndrome. In: Gerli R, Bartoloni E, Alunno A, eds. Sjö gren's Syndrome. Academic Press; 2016. P. 14156. doi: 10.1016/B978-0-12-803604-4.00009-5

2. Derksen VFAM, Huizinga TWJ, van der Woude D. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol. 2017;39:437-46. doi: 10.1007/s00281-017-0627-z

3. Arriens C, Wren JD, Munroe ME, Mohan C. Systemic lupus erythematosus biomarkers: the challenging quest. Rheumatology. 2017;56:i32i45. doi: 10.1093/rheumatology/kew407

4. Ананьева ЛП, Александрова ЕН. Аутоантитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогностическое значение. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):86-99 [Ananyeva LP, Aleksandrova EN. Autoantibodies in scleroderma systematica: Spectrum, clinical associations, and prognostic value. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):86-99 (In Russ.)].

5. Fayyaz A, Kurien BT, Scofield H. Autoantibodies in Sjogren's Syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Aug;42(3):419-34. doi: 10.1016/j.rdc.2016.03.002

6. Васильев ВИ, Пробатова НА, Тупицын НН и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкогематология. 2007;(3):16-26 [Vasil'ev VI, Probatova NA, Tupicyn NN, et al. Lymphoproliferative diseases in Sjogren's disease. Onkogemаtologiya. 2007;(3):16-26 (In Russ.)].

7. Baer AN, Medrano L, McAdams-DeMarco M, Gniadek TJ. Anticentromere antibodies are associated with more severe exocrine glandular dysfunction in Sjo gren's syndrome: Analysis of the Sjo gren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res. 2016 0ct;68(10):1554-9. doi: 10.1002/acr.22859

8. Moroi Y, Peebles C, Fritzler MJ, et al. Autoantibody to centromere (kinetochore) in scleroderma sera. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77:1627-31. doi: 10.1073/pnas.77.3.1627

9. 1усева НГ. Системная склеродермия. В кн.: Сигидин ЯА, 1усева НГ, Иванова ММ. Диффузные болезни соединительной ткани. Москва: Медицина; 2004. С. 343-487 [Guseva NG. Systemic sclerosis. In: Sigidin YaA, Guseva NG, Ivanova MM. Diffuznye bolezni soedinitel'noi tkani [Diffuse connective tissue disease]. Moscow: Meditsina; 2004. P. 343-487 (In Russ.)].

10. Hudson M, Mahler M, Pope J, et al; Canadian Scleroderma Research Group, and Fritzler M. Clinical Correlates of CENP-A and CENP-B Antibodies in a Large Cohort of Patients with Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2012;39(4):787-94.

doi: 10.3899/jrheum.111133

11. Vlachoyiannopoulos PG, Drosos AA, Wiik A, Moutsopoulos HM. Patients with anticenromere antibodies, clinical features, diagnoses and evolution. Br J Rheumatol. 1993;32:297-301.

doi: 10.1093/rheumatology/32.4.297

12. Yamagiwa S, Kamimura H, Takamura M, Aoyagi Y. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis: Recent progress

in research on the pathogenetic and clinical significance. World J Gastroenterol. 2014 Mar 14;20(10):2606-12. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2606

13. Jearn L-H, Kim T-Y. The influence of anti-cyclic citrullinated peptide on anticentromere antibody-positive rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2010;12:406. doi: 10.1186/ar3153

14. Kuramoto N, Ohmura K, Ikari K, et al. Anti-centromere antibody exhibitsspecific distribution levels amonganti-nuclear antibodies and maycharacterize a distinct subset inrheumatoid arthritis. Sci Rep. 2017;7:6911. doi: 10.1038/s41598-017-07137-4

15. Varada M-G, Dhanesh ES. Digital Gangrene Associated with Anticentromere Antibodies. Indian J Dermatol. 2014 Mar-Apr;59(2):195-6. doi: 10.4103/0019-5154.127686

16. Elqatni M, Mekouar F, Amezyane T, Ghafir D. A Rare Entity: RACAND Syndrome. Intern Med. 2014;53:2749.

doi: 10.2169/internalmedicine.53.2757

17. Bolster L, Taylor-Gjevre RM, Nair B, Gjevre JA. Digital gangrene associated with anticentromere antibodies: a case report. J Med Case Rep. 2010;4:189. doi: 10.1186/1752-1947-4-189

18. Takehara K, Soma Y, Igarashi A, et al. Longitudinal Study of Patients with Anticentromere Antibody. Dermatologie. 1990;181:202-6. doi: 10.1159/000247924

19. Lee S-L, Tsay GJ, Tsai R-T. Anticentromere antibodies in subjects with no apparent connective tissue disease. Ann Rheum Dis. 1993;52:586-9. doi: 10.1136/ard.52.8.586

20. Насонов ЕЛ. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017 [Nasonov EL. Rossyskiye klinicheskiye rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017 (In Russ.)]. http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970442616.html

21. Swerdlow SH, Campo E, Pilery SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-90.

22. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, et al, for the Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) Research Groups. American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjö gren's Syndrome: A Data-Driven, Expert Consensus Approach in the SICCA Cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):475-87. doi: 10.1002/acr.21591

23. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al; and the International Sjogren's Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjogren's Syndrome. Arthritis Rheum. 2016. doi: 10.1002/art.39859

24. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An ACR-EULAR Collaborative Initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47.

doi: 10.1002/art.38098

25. Martire MV, Santiago ML, Cazenave T, Gutierrez M. Latest Advances in Ultrasound Assessment of Salivary Glands in Sjö gren Syndrome. J Clin Rheumatol. 2018 Jun;24(4):218-23.

doi: 10.1097/RHU.0000000000000625

26. Baldini C, Mosca M, Della Rossa A, et al. Overlap of ACA-posi-tive systemic sclerosis and Sjö gren's syndrome: a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma. Clin Exper Rheumatol. 2013;31:272-80.

27. Nakamura H, Kawakami A, Hayashi T, et al. Anticentromere antibody-seropositive Sjö gren's syndrome differs from conventional subgroup in clinical and pathological study. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:140.

doi: 10.1186/1471-2474-11-140

28. Bournia VKK, Diamanti KD, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM. Anticentromere antibody positive Sjö gren's Syndrome: a retrospective descriptive analysis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R47. doi: 10.1186/ar2958

29. Capobianco KG, Xavier RM, Bredemeier M, et al. Nailfold capil-laroscopic findings in primary Sjö gren's syndrome: clinical and serological correlations. Clin Exp Rheumatol. 2005 Nov-Dec;23(6):789-94.

30. Tektonidou M, Kaskani E, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Microvascular abnormalities in Sjö gren's syndrome: nailfold capil-laroscopy. Rheumatology. 1999;38(9):826-30.

doi: 10.1093/rheumatology/38.9.826

31. Tanaka N, Muro Y, Suzuki Y, et al. Anticentromere antibody-positive primary Sjö gren's syndrome: Epitope analysis of a subset of anticentromere antibody-positive patients. Mod Rheumatol. 2017;27(1):115-21.

doi: 10.1080/14397595.2016.1176327

32. Reina D, Roig Vilaseca D, Torrente-Segarra V, et al. Sjö gren's syndrome-associated interstitial lung disease: A multicenter study. Reumatol Clin. 2016 Jul-Aug;12(4):201-5.

doi: 10.1016/j.reuma.2015.09.003

33. Kyung-Eun LEE, Ji-Hyoun KANG, Jeong-Won LEE, et al. Anticentromere antibody-positive Sjogren's syndrome: A distinct clinical subgroup? Int J Rheum Dis. 2015;18:776-82.

doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.2753

34. Selmi C, M. Gershwin ME. Chronic Autoimmune Epithelitis in Sjogren's Syndrome and Primary Biliary Cholangitis:

A Comprehensive Review. Rheumatol Ther. 2017;4:263-79. doi: 10.1007/s40744-017-0074-2