CC BY
10
© В.А.Добронравов, 1998
УД К 616.633.962.4-036-02:616.379-008.64
В.А. Добронравов
КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ МИКРОАЛЬБУМИНУРИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА
V.A.Dobronravov
CLINICAL FACTORS ASSOCIATED WITH APPEARANCE OF MICROALBUMINURIA IN PATIENTS WITH TYPE I DIABETES MELLITUS
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова
РЕФЕРАТ
Исследовали влияние целого ряда клинических параметров на развитие микроальбуминуриче-ской стадии диабетической нефропатии у 90 больных сахарным диабетом I типа, из которых у 15 выявлена альбуминурия 30—300 мг/сут. Корреляционный анализ показал наличие достоверных связей между микроальбуминурией и артериальной гипертензией, выраженностью ретинопатии, курением, наличием артериальной гипертензии у матерей, больных сахарным диабетом, липидными нарушениями. Аналитическая модель, построенная на основе множественной логистической регрессии с включением всех указанных параметров, показала, что только наличие артериальной гипертензии у матери и курение являются независимыми факторами, связанными с риском развития микроальбуминурии.
Ключевые слова: сахарный диабет инсулинозависимый, микроальбуминурия, прогноз. ABSTRACT
An influence of various clinical parameters on the development of microalbuminuric stage of diabetic nephropathy was studied in 90 patients with type I diabetes mellitus. Albumin excretion was 30—300 mg daily in 15 patients. Univariate analysis has shown the significant correlations between microalbuminuria (MAU) and arterial hypertension, smoking, presence of parental hypertension, lipid abnormalities. The analytic model based on multiple logistic regression has shown that parental hypertension and sigarette smoking are the only independent factors influencing the risk of MAU development. Keywords: insulin-dependent diabetes mellitus, microalbuminuria, prognosis.
ВВЕДЕНИЕ
Диабетическая нефропатия (ДН) является в настоящее время наиболее частой причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей проведения диализа [14]. Доля больных сахарным диабетом (СД) 1 типа среди диабетиков, поступающих для проведения заместительной почечной терапии, составляет около 40%. В развернутой стадии, при развитии стойкой протеинурии, ДН неуклонно и быстрыми темпами прогрессирует до ХПН. В то же время, проведенные ранее исследования показали, что наибольшего эффекта в отношении замедления прогрессирования ДН можно добиться при обнаружении скрытой (микроаль-буминурической) ее стадии [13]. Кроме того, сама по себе микроальбуминурия (МАУ) у больных с инсулинозависимым СД является предиктором повышенной сердечно-сосудистой смертности [4]. Поэтому нами была предприня-
та попытка выявления прогностических факторов, связанных с развитием МАУ у больных с СД 1 типа путем комплексного анализа целого ряда клинических признаков.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Ретроспективно исследовали течение заболевания у 90 больных с СД I типа. У 15 из них было установлено наличие МАУ (суточная экскреция альбумина 30—300 мг). Изучаемые параметры включали (табл. 1) определение пола, возраста больных в момент исследования и в дебюте СД, среднюю суточную дозу инсулина, наличие и выраженности артериальной гипертензии (АГ) (транзиторная — эпизодические повышения АД более 140 и 90 мм рт. ст., стабильная — стойкое повышение АД без терапии или необходимость регулярного приема антиги-пертензивных препаратов), продолжительности АГ, наличие АГ у родителей и СД у близких
родственников больного, курения (более 3 лет после развития СД). Также фиксировали наличие других осложнений СД — нейропатии, ретинопатии (РП), катаракты, макроангиопа-тии нижних конечностей (МАНК), ИБС, сердечной недостаточности (СН). РП также классифицировали по выраженности — нет (0), не-пролиферативная (1), препролиферативная (2), пролиферативная (3). Лабораторные показатели были представлены гликозилированным гемоглобином, уровнями общего белка, альбумина, мочевой кислоты, мочевины, показателями электролитного состава сыворотки крови и ли-пидного обмена — общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина в липопротеи-дах высокой, низкой и очень низкой плотности (соответственно ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП). Определяли влияние указанных признаков на сроки развития МАУ от момента начала СД.
Методы статистического анализа включали использование рангового корреляционного анализа Спирмена, по которому определяли зависимость наличия МАУ от других параметров.
Таблица
Клинические данные у больных с СД I типа с отсутствием (п=75) и наличием МАУ (п=15; Х±т)
Также определяли различия между группами больных с отсутствием и наличием МАУ по Т-критерию и непараметрическим статистикам (КолмогороваСмирнова,Манна-Уитни, Кра-скала-Уоллиса, х2-критерию). В дальнейшем те признаки, по которым были выявлены существенные различия между группами или достоверная корреляционная связь с развитием МАУ, были проанализированы с помощью логистической регрессии. В качестве зависимой переменной было представлено время, прошедшее от начала СД до развития МАУ. Случаи с наличием МАУ считали полными наблюдениями, случаи с отсутствием ДН — цензурирован-ными [3]. Статистическую значимость определяли при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
1
Признак ДН отсутствует МАУ Р
Пол, М/Ж, % 28,4/71,6 45,7/54,3 НД
Возраст, лет 45,4± 1,67 45,7±3,9 НД
Возраст в момент начала СД, лет 26,4±1,5 24,8±3,6 НД
Продолжительность СД, лет 19,0±1,04 19,3±1,6 НД
АГ, баллы 0,26+0,08 1,00±0,25 0,004
Длительность АГ, лет 2,7±0,8 3,3+1,8 НД
АГ у матери, % 27,2 87,5 0,01
АГ у отца, % 25,9 25,0 НД
СД у родственников, % 17,1 21,4 НД
Суточная доза инсулина, ЕД 52,95±3,64 45,6±4,74 НД
Курение, % 4 53,3 0,004
Нейропатия, % 54,3 66,7 НД
Выраженность ретинопатии, баллы 0,84±0,07 1,33±0,23 0,032
ИБС, % 12,3 20 НД
СН, % 3,7 6,7 НД
Катаракта, % 50,6 73,3 НД
МАНК, % 6,2 6,7 НД
Гликозилированный гемоглобин, % 10,07±0,20 11,34±0,63 0,035
Общий белок, г/л 74,76+0,56 74,88±1,37 НД
Альбумин, г/л 43,69±0,36 43,42+0,91 НД
Мочевая кислота, мкмоль/л 168,3±8,85 210,1 ±19,12 0,05
Мочевина, ммоль/л 5,40±0,18 5,93±0,51 НД
Кальций, ммоль/л 2,29±0,02 2,30±0,05 НД
Неорганический фосфат, ммоль/л 1,12±0,02 1,16+0,05 НД
Натрий, ммоль/л 141,54±0,59 140,59+0,89 НД
Калий , ммоль/л 4,6±0,06 4,51+0,10 НД
Общий ХС, ммоль/л 5,16+0,12 5,99±0,33 0,009
ТГ, ммоль/л 1,12±0,07 1,43±0,17 НД
ЛПВП, ммоль/л 1,60±0,05 1,65±0,09 НД
ЛПНП, ммоль/л 3,01±0,12 3,69±0,31 0,025
ЛПОНП, ммоль/л 0,52±0,03 0,65±0,08 НД
ХС/ЛПВП 3,38±0,13 3,79±0,26 НД
Примечание. НД — различия недостоверны.
В рассматриваемых группах больных не было выявлено существенных различий по полу, возрасту, продолжительности СД. В группе больных с МАУ были достоверно больше частота и выраженность АГ. Кроме того, чаще выявлялась АГ у матерей этих больных. Из сосудистых осложнений более выражены были только проявления ретинопатии. Более половины больных с МАУ являлись курильщиками, в то время как в у пациентов без ДН этот показатель составил только 4%. Уровень гликози-лированного гемоглобина был существенно больше у больных с МАУ, однако, следует отметить, что и в группе сравнения этот показатель был также существенно выше нормы (8%), что свидетельствует о недостаточном метаболическом контроле у большинства исследованных пациентов. У пациентов с МАУ был достоверно выше уровень мочевой кислоты. Сравнение групп по показалелям липидного обмена выявило существенно более высокие уровни ОХ, ЛПНП и ЛПОНП у больных с МАУ, в то же время не обнаружено достоверных различий по концентрациям ТГ и ЛПВП.
Корреляционный анализ показал наличие достоверных связей между развитием
МАУ и выраженностью АГ, наличием АГ у матерей больных, курением, выраженностью ретинопатии, уровнем гликозилированного гемоглобина, уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови, а также концентрациями общего ХС, ЛПНП и ЛПОНП (табл. 2).
Для определения относительного влияния этих переменных на риск развития МАУ было использовано построение аналитической модели, основанной на логистической регрессии (табл. 3). Включение всех признаков, имевших достоверную связь с развитием МАУ при одно-вариантном анализе, привело к построению модели с достаточно высоким уровнем достоверности (р=0,00011). Последовательное исключение из модели всех независимых переменных, кроме АГ у матерей больных и курения, существенно не сказывалось на общей достоверности модели. Следовательно, только эти признаки в данной группе больных достоверно и независимо от других влияют на риск развития МАУ в данной группе больных.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ранее было показано, что развитие МАУ в значительной мере ассоциируется с недостаточным контролем гликемии, и она может быть обратима или предотвращена более жестким режимом коррекции СД [13]. В обследованной нами группе больных с МАУ уровень гликозилированного гемоглобина был существенно выше. Этот показатель имел достоверную связь с фактом развития МАУ при одновариантном анализе. Однако и в группе больных с отсутствием ранней стадии ДН этот показатель был значительно больше нормы, что следут расценивать как особенность обследованного контингента. Поэтому потеря значимости данного показателя в отношении риска развития МАУ при множественной регрессии может свидетельствовать о том, что при недостаточном контроле СД появление начальных стадий ДН определяется независимым действием иных факторов.
Появление у больных с СД 1 типа АГ в большинстве случае коррелирует с развитием начальных стадии ДН [8]. Пока, однако, остается открытым вопрос о том, предшествует ли повышение АД МАУ или развивается после ее появления [1, 8|. По крайней мере, в целом ряде исследований четко продемонстрировано снижение уровня МАУ на фоне редукции АГ [7]. Большая выраженность АГ также обнаружена и в обследованной группе больных с МАУ. Одно-вариантный анализ показал достоверную связь АГ и факта развития МАУ.
Представляет интерес тот факт, что эффект АГ в отношении развития МАУ существенно
различается в группах больных с наличием и отсутствием РП. При наличии РП повышенное АД приводит к возникновению и нарастанию МАУ, при отсутствии изменений глазного дна такая зависимость отсутствует [12]. По-видимому, подобного рода тесная взаимосвязь АГ и РП приводит к тому, что несмотря на достоверную связь этих показателей и МАУ при одновариантном анализе достоверного влияния на риск развития МАУ при множественном анализе они не оказывают. Кроме того, эти данные позволяют предполагать, что АГ, скорее, является маркером начальных морфологических изменений клубочков, нежели предшествует им.
Известно, что развитие ДН у больных с СД связано с определенной наследственной предрасположенностью к развитию АГ. В проведенных к настоящему времени исследованиях показано, что родители больных с СД I типа и ДН имели более выокий уровень АД, нежели родители больных без нефропатии [15], а также что у пациентов с ДН и их родителей повышен на-триево-литиевый котранспорт в эритроцитах, являющийся генетическим маркером АГ [16]. Поэтому наличие АГ у родителей больного с СД расценивается как дополнительный фактор риска ДН [6].
Таблица 2 Корреляционный анализ связи МАУ с другими параметрами
Признак Р
АГ 0,0028
АГ у матери 0,0086
Курение 0,0031
Ретинопатия 0,035
Гликозилированный гемоглобин 0,017
Мочевая кислота 0,049
Общий ХС 0,0093
ЛПНП 0,033
ЛПОНП 0,029
Таблица 3
Регрессионный анализ влияния различных признаков на сроки развития МАУ (логистическая регрессия)
х2= 30,36 р = 0,00011
Признак t
АГ -0,480
АГ у матери -3,721*
Курение -3,376*
Ретинопатия 0,27
Гликозилированный гемоглобин -1,485
Мочевая кислота -2,230
Общий ХС -0,065
ЛПНП 0,405
ЛПОНП 0,092
* р<0,05.
Теоретически вероятно, что генетические маркеры гипертензии могут быть связаны с некоторыми, пока неустановленными, наследственными детерминантами, определяющими композицию базальной мембраны и предрасположенность к ДН [4]. Это позволяет предполагать и обнаруженное нами независимое влияние наличия АГ у матерей больных с СД на развитие МАУ в данной группе больных.
Курение как при одновариантном, так и при мультивариантном анализе достоверно связано с риском развития МАУ, что указывает на независимый от других параметров характер влияния этого показателя на развитие микроальбу-минурической стадии ДН. Аналогичные данные были получены и в нескольких других исследованиях [2, 9, 11]. Механизмы влияния курения на сосуды клубочка достаточно не изучены. Предполагают, что при этом развивается дисфункция гломерулярных капилляров вследствие увеличения содержания карбоксигемоглобина с развитием тканевой гипоксии, также как и повышенная аггрегация тромбоцитов [9]. Не исключается и дополнительное отрицательное влияние курения на структурные изменения клубочков, опосредованных изменениями ли-пидного спектра крови.
В свою очередь, в экспериментах на животных установлено, что нарушения липидного состава крови могут иметь существенное значение в развитии ДН, стимулируя рост мезангиальных клеток и приводя к прогрессированию клубоч-ковых изменений [5]. Нами выявлены существенно более высокие уровни ОХ, ЛПНП, ЛПОНП у больных с МАУ. Эти же показатели тесно коррелировали с наличием МАУ при одновариантном корреляционном анализе. Однако, по результатам моделирования, на основе множественного регрессионного анализа, независимого влияния на риск развития МАУ данные параметры не оказывали. Поэтому можно предположить, что неблагоприятное воздействие липидных нарушений в отношении развития и прогрессирования ДН реализуется не самостоятельно, а совместно с действием дополнительных факторов — в частности, в комплексе с гипергликемией, которая приводит к образованию продуктов повышенного гликозили-рования ЛПНП и их дальнейшей модификации под влиянием реакций перекисного окисления [10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в представленном исследовании показано, что при одинаковой продолжительности СД, в условиях недостаточного метаболического контроля, значимыми и неза-
висимыми предикторами развития МАУ являются наследственные факторы (наличие АГ у матери больного с СД) и курение. Другие клинические признаки, такие как АГ, РП и липид-ные нарушения, по-видимому, оказывают свое влияние опосредованно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chase Р.Н., Garg S.K., Harris S. et al. High normal blood pressure and early diabetic nephropathy//Arch. Intern. Med.— 1990,—Vol. 150,—P. 639-641.
2. Chase P.H., Garg S.K., Marshall G. et al. Cigarette smoking increases the risk of albuminuria among subjects with type I diabetes//JAMA.—1991,—Vol. 265,—P. 614—617.
3. Cox D.R. Regression models and life-tables (with discussion) //J.R.Statist.Soc.—1972,—В34,—P. 187—220.
4. Deckert Т., Kofoed-Enevoldsen A., Norgaard K. et al. Microalbuminuria: Implications for micro- and macrovascular disease // Diabetes Care.—1992,—Vol. 15, № 9,—P. 1181— 1191.
5. Keane W.F., Kasiske B.L., O'Donnel M.P.// Amer. J. Nephrol.—1988,—Vol. 8,—P. 261—271.
6. Krolevski A.S., Canessa M., Warram J.H. Predisposition to hypertension and susceptibility to renal diseases in insulin-dependent diabetes mellitus // New Engl. J. Med.—1988.— Vol. 318.—P. 140—145.
7. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy // New Engl. J. Med.— 1993.—Vol. 329.—P. 1456— 1462.
8. Matthiessen E.R., Ronn В., Jensen T. et al. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria // Diabetes.—1990.—Vol. 39.— P. 245—249.
9. Norden G., Nyberg G. Smoking and diabetic nephropathy //Acta Med. Scand.—1984.—Vol. 215.—P. 257—261.
10. Salahudeen A.K., Kanji V., Reckelhoff J.F., Schmidt A.M. // Nephrol. Dial. Transplant.—1997,—Vol. 12,—P. 664—668.
11. SawickiP.T., Didjurgett U., Muhlhauser I. et al. Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy // Diabetes Care.—1994,—Vol. 17,—P. 126—131.
12. Stephenson J.M. Is parental hypertension a risk factor for the development of nephropathy in IDDM? // Nephrol. Dial. Transplant.—1995—Vol. 10 , № 4,—P. 448—451.
13. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus // New Engl. J. Med.— 1993.—'Vol. 329,—P. 977—986.
14. Valderrabano F., Jones E., Mallick N. Report on management of renal failure in Europe XXIV, 1993 // Nephrol. Dial. Transplant.—1995,—Vol. 10, Suppl. 5—P. 1—25.
15. Viberti G.C., Keen H., Wiseman M.J. Raised arterial pressure in parents of proteinuric insulin dependent diabetics // Brit. Med. J.—1987,—Vol. 295,—P. 515—517.
16. Walker J.D., Tarig Т., Viberti G.C. Sodium-lithium coun-tertransport activity in red cells of patients with insulin dependent diabetes and nephropathy and their parents // Brit. Med. J.— 1990.—Vol. 301,—P. 635-638.
Поступила в редакцию 19.06.98 г.
