Научная статья на тему 'Клинические эффекты ресвератрола (обзор литературы)'

Клинические эффекты ресвератрола (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1190
506
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Гинекология
ВАК
Ключевые слова
РЕСВЕРАТРОЛ / RESVERATROL / ТРАНС-РЕСВЕРАТРОЛ / TRANS-RESVERATROL / МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ / METABOLIC DISORDERS / АНТИОКСИДАНТ / ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС / OXIDATIVE STRESS / СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / CARDIOVASCULAR DISEASE / НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ / NEUROPROTECTION / СИРТУИНЫ / SIRTUINS / АНТИВОЗРАСТНАЯ ТЕРАПИЯ / ANTI-AGING THERAPY / AN ANTIOXIDANT

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Успенская Юлия Борисовна

В обзоре представлены данные мировой литературы о клинических эффектах природного фитоалексина ресвератрола. Подробно обсуждаются механизмы, лежащие в основе антиоксидантного, кардиопротективного, нейропротективного, фитоэстрогенного, антивозрастного, противовоспалительного, гепатопротективного и метаболических эффектов ресвератрола.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Clinical effects of resveratrol (review of the literature)

The review presents the data of world literature on the clinical effects of natural phytoalexin resveratrol. The mechanisms underlying the antioxidant, cardioprotective, neuroprotective, phytoestrogens, anti-aging, anti-inflammatory, hepatoprotective and metabolic effects of resveratrol are discussed in detail.

Текст научной работы на тему «Клинические эффекты ресвератрола (обзор литературы)»

Клинические эффекты ресвератрола

(обзор литературы)

Ю.Б.Успенская

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Резюме

В обзоре представлены данные мировой литературы о клинических эффектах природного фитоалексина - ресвератрола. Подробно обсуждаются механизмы, лежащие в основе антиоксидантного, кардиопротективного, нейропротективного, фитоэстрогенного, антивозрастного, противовоспалительного, гепатопротективного и метаболических эффектов ресвератрола.

Ключевые слова: ресвератрол, транс-ресвератрол, метаболические нарушения, антиоксидант, окислительный стресс, сердечно-сосудистые заболевания, нейропротекция, сиртуины, антивозрастная терапия.

Clinical effects of resveratrol (review of the literature)

YuBUspenskaya

Summary

The review presents the data of world literature on the clinical effects of natural phytoalexin - resveratrol. The mechanisms underlying the antioxidant, cardioprotective, neuroprotective,phytoestrogens, anti-aging, anti-inflammatory, hepatoprotective and metabolic effects of resveratrol are discussed in detail. Key words: resveratrol, trans-resveratrol, an antioxidant, oxidative stress, cardiovascular disease, metabolic disorders, neuroprotection, sirtuins, anti-aging therapy.

Сведения об авторе

Успенская Юлия Борисовна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИО Женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова

В связи с достижениями науки и здравоохранения и ростом продолжительности жизни число женщин старше 50 лет в ближайшие годы будет прогрессивно увеличиваться, а их возрастающая социальная включенность обусловит стремление не только к хорошему самочувствию, но и поддержанию красоты и активного образа жизни. Последние обстоятельства накрепко связывают важнейшие задачи в ведении таких пациенток: повышение качества жизни за счет устранения неприятных симптомов, связанных с неизбежным возрастным дефицитом эстрогенов, с одной стороны, поддержание красоты в антивозрастных программах совместно с косметологами и профилактика состояний, угрожающих жизни и долголетию, -с другой. Проблема пополнения арсенала новых фармакологических средств остается, как и прежде, актуальной. Важнейшим при этом является вопрос рационального и комплексного использования официальных соединений, а также поиск новых показаний, способных расширить номенклатуру лечебных средств на их основе. С этой точки зрения особый интерес представляют биологически активные вещества, обладающие широким перечнем свойств и оказываемых эффектов, которые имеют несколько точек приложения и в которых крайне нуждаются пациентки в этот волнительный и беспокоящий их период менопаузы.

Свойства и эффекты ресвератрола

Ресвератрол (3,4,5-тригидроксистильбен) - антибактериальный фитоалексин, который относится к классу поли-фенольных соединений, называемых стильбенами. Ресвератрол продуцируется более чем 70 видами растений в ответ на такие стрессовые воздействия, как механическое повреждение, микробная инфекция и ультрафиолетовое излучение. Существует две изоформы ресвератрола: транс-ресвератрол и цис-ресвератрол. Наибольшей биологической активностью и химической стабильностью обладает транс-форма ресвератрола.

Ресвератрол содержится в красном вине, фиолетовом виноградном соке, арахисе и др. Регулярным употреблением красного вина, богатого ресвератролом, в начале 1990-х годов многие ученые объясняли феномен «французского парадокса», заключающийся в низкой распространенности сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний во французской популяции, несмотря на традиционно высокое содержание в рационе насыщенных жиров [66]. Вместе с тем в вине содержатся относительно небольшие концентрации ресвератрола, а процессы его экстракции из при-

родных источников требуют больших временных затрат и не позволяют добиться большого количества соединения на выходе. В связи с этим активные исследования его биологических свойств начались после появления технологии химического синтеза транс-ресвератрола [21]. Открытия последних лет значительно обогатили представления о биологических эффектах ресвератрола, наиболее известными являются фитоэстрогенный, антивозрастной, кар-диопротективный, метаболический, антиоксидантный, нейропротективный, противовоспалительный и онкопро-тективный [6, 19].

Фитоэстрогенные свойства

Имея структурное сходство с эстрадиолом, как и другие фитоэстрогены, ресвератрол способен связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), но с существенно меньшей силой. В зависимости от типа клеток изоформы рецепторов (ЭР-а или ЭР-р) и присутствия эндогенных эстрогенов ресвератрол может проявлять как свойства агониста, так и антагониста ЭР [8, 11, 61]. В отсутствие эстрадиола оба стереоизомера проявляют агонистическую активность, в то время как в присутствии эстрадиола лишь транс-изомер проявляет свойства антагониста [11]. Стереоселективность при связывании изоформ ресвератрола с ЭР определяет более сильную аффинность транс-ресвератрола в сравнении с цис-формой. Вместе с тем аффинность ресвератрола к ЭР-р несколько ниже, чем к ЭР-а [8]. В высоких дозах ресвератрол выступает антагонистом как ЭР-р, так и ЭР-а [43]. Однако клиническое значение эстрогенных/антиэстро-генных эффектов ресвератрола пока до конца не определено [65].

Антиоксидантный

и противовоспалительный эффект

Окислительный стресс представляет собой результат дисбаланса между генерацией свободных кислородных радикалов и антиоксидантными защитными механизмами, а также является неотъемлемым компонентом патогенеза многих заболеваний, в том числе хронических воспалительных, сердечно-сосудистых и онкологических. При повреждении клеток и тканей свободными оксидными радикалами происходит активация ядерного фактора кВ (ОТ-кВ), транскрипционного фактора, регулирующего транскрипцию разнообразных воспалительных генов, кодирующих цитокины и молекулы адгезии. Таким образом, при активации №-кВ увеличивается продукция цитокинов, что ведет к избыточной

продукции свободных кислородных радикалов и замыканию порочного круга между воспалением и оксидативным стрессом [29]. Модулирующее влияние ресвератрола обеспечивается несколькими механизмами. Одним из них является уменьшение экспрессии NF-кВ, опосредованно, через активацию сиртуинов [23, 77]. Кроме того, в исследованиях у человека ресвератрол и полифенолы из кожуры винограда повышали содержание Nrf2 - ключевого транскрипционного фактора, контролирующего детоксикационные ферменты, участвующие в ответе клетки на окислительный стресс и обеспечивающие ее защиту от апоптоза под действием индукторов окислительного стресса [23].

В исследованиях с человеческими эритроцитами in vitro ресвератрол препятствовал реакциям перекисного окисления липидов [42]. С другой стороны, под влиянием ресвератрола увеличивается синтез таких антиоксидантных ферментов, как супероксиддисмутаза, глутатионперокси-даза и каталаза [57].

Кардиопротективный эффект

Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, пожалуй, один из самых известных эффектов ре-свератрола. Неоднократно было доказано модулирующее влияние ресвератрола на развитие разных сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность. В эксперименте ресвератрол редуцировал артериальное давление во многих экспериментальных моделях: спонтанная гипертензия, гипертензия, ассоциированная с ожирением, гипертензия, индуцированная мо-нокроталином [3, 7, 13, 17, 41, 58, 63, 72]. В нескольких исследованиях применение ресвератрола способствовало образованию меньшей площади очага некроза при инфаркте миокарда, индуцированного хирургической травмой [14, 37]. Аналогичное уменьшение размера очага ишемии в мозге наблюдалось и при применении ресвератрола на фоне окклюзии средней мозговой артерии [50]. Помимо этого, положительное влияние ресвератрола на сердечно-сосудистую систему реализуется через улучшение эндотелиальной функции. Одним из механизмов этого влияния является увеличение синтеза оксида азота (NO) и ингибирование его деградации [33]. NO обеспечивает ва-зодилатацию, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелиаль-ным клеткам, оказывает противовоспалительные и анти-оксидантные эффекты, уменьшает агрегацию тромбоцитов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток [67, 68]. В совокупности эти эффекты препятствуют развитию атеросклероза и способствует улучшению сосудистого кровотока.

Липолитический и гепатопротективный эффект

Употребление ресвератрола в исследованиях с экспериментальными животными, получающими высокожировую диету, снижало накопление жира в органах брюшной полости, уменьшало содержание белой жировой ткани и улучшало чувствительность тканей к инсулину в сравнении с группой контроля [26, 39, 53]. Помимо этого, ресвератрол стимулирует синтез гликогена в печени, захват глюкозы разными тканями, что свидетельствует о значительном улучшении их чувствительности к инсулину. При сахарном диабете ресвератрол улучшает состояние сосудистого эндотелия и оказывает защитное действие в отношении развития диабетической нефро- и нейропатии [30, 31, 60]. Помимо сосудистых эффектов механизмы положительных эффектов ресвератрола при метаболических нарушениях включают регулирующее влияние на митохондриальную активность, торможение липогенеза, в том числе за счет ингибирования конверсии глюкозы в жиры, и стимулирование процессов липолиза [59].

Ресвератрол оказывает защитный эффект при токсическом повреждении печени [27]. Большое число исследований было посвящено изучению эффективности ресверат-рола при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Механизмами положительного влияния ресверат-рола при НАЖБП является снижение накопления триглице-ридов в печени и уменьшение выраженности инсулинорези-

стентности. В исследовании in vivo и in vitro ресвератрол активизировал фосфорилирование АМФ-активированной протеинкиназы, что, в свою очередь, приводило к снижению экспрессии генов липогенеза, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и морфологических изменений при НАЖБП [53]. Кроме того, при диете, богатой жирами, ре-свератрол способствовал снижению уровней липидов в крови и печени через механизмы up-регуляции экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности и скэвенд-жер-рецептора B 1-го типа, участвующего в захвате липо-протеидов высокой плотности и эфиров холестерина печенью [71]. В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о предрасполагающей роли жирового гепатоза в развитии гепатоцеллюлярного рака при хронических вирусных гепатитах [14]. Повреждение ткани печени и воспалительные реакции при НАЖБП способствуют дальнейшему прогрессированию патологического процесса и развитию цирротических изменений и рака печени [62]. На экспериментальных моделях была продемонстрирована протективная роль ресвератрола в отношении гепатоцеллю-лярного рака, в основе которой лежит супрессия оксидатив-ного стресса и воспалительного ответа за счет ингибирова-ния провоспалительных цитокинов [10, 40].

Нейропротекция

Протективное влияние ресвератрола на нервную ткань опосредуется несколькими механизмами. Одним из них является улучшение мозгового кровотока, что было продемонстрировано в плацебо-контролируемом исследовании с применением ресвератрола у 22 здоровых лиц. В ответ на увеличение активности NO-синтетазы под действием ресвератрола повышается NO-зависимая вазодилатация и как следствие - наблюдается усиление церебральной перфузии. Другой механизм нейропротективного действия ресвератрола обязан его антиоксидантным свойствам. Ресвератрол уменьшал активность перекисного окисления липидов и деструкцию нервных клеток в ткани головного мозга не только в эксперименте с моделированным токсическим повреждением [2], но и при патологической активации оксида-тивных реакций при ожирении [49]. Кроме того, ресвератрол улучшает моторную координацию [28, 38, 55] и повышает скорость обучаемости [45, 47]. Один из нейропротек-тивных механизмов ресвератрола связан с его модулирующим эффектом на метаболизм глютамата в мозговой ткани [35]. С защитным влиянием ресвератрола и его дериватов на нейродегенеративные процессы связывают большие надежды, и в настоящее время проходит несколько клинических исследований, оценивающих его эффективность в замедлении прогрессирования деменции (ClinicalTrials.gov, 2014), в том числе и при болезни Альцгеймера [34].

Онкопротективные свойства

Способность ресвератрола оказывать антинеопластиче-ское действие при разных типах онкологических процессов явилась предметом изучения в большом числе исследований. Было установлено несколько механизмов онкопро-тективного действия ресвератрола. К ним относятся фито-эстрогенные эффекты, ир-регуляция SIRT1, ингибирование фактором некроза опухоли а - индуцированной NF-кВ-ак-тивности, ингибирование циклооксигеназы-2 и антиокси-дантной активности, стимуляция апоптоза, регуляция пролиферации и снижение активности процессов ангиогенеза и метастазирования. Антиканцерогенные эффекты ресве-ратрола подтверждены в экспериментах с моделированными раком предстательной железы, некоторыми типами рака молочной железы, печени и желудка [1, 4, 9, 24, 44, 52, 74]. Молекулярные механизмы антиканцерогенного действия ресвератрола включают ингибирование липогенеза, активацию регенеративных процессов и стимулирование антиоксидантной активности [36].

Воздействие на возрастные изменения в коже

Особый интерес исследователей привлекает влияние ре-свератрола на процессы старения кожи. В ряде исследований показано, что благодаря своим антиоксидантным свойствам ресвератрол уменьшает содержание реактивных

форм кислорода в кератиноцитах кожи под влиянием ультрафиолетового облучения и предупреждает повреждение и дистрофические изменения в эпидермисе [15]. Не меньшее внимание привлекают косметические депигментирующие свойства ресвератрола. Ингибируя экспрессию тирози-назы, ключевого фермента меланогенеза, ресвератрол снижает синтез меланина и препятствует гиперпигментации кожи и ее фотостарению [32]. Ресвератрол оказывает дозо-зависимый ингибирующий эффект на эластазу, гиалурони-дазу и коллагеназу, активность которых повышается под влиянием ультрафиолетового излучения, воспаления, а также с возрастом. Снижение деградации коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты препятствует возрастным изменениям кожи, сопровождающимся потерей ее эластичности, упругости и влажности.

Антивозрастные эффекты

Продолжительность жизни организма в значительной степени определяется его способностью противостоять стрессовым воздействиям, как метаболическим, так и гено-токсическим. Дефекты в механизмах противодействия метаболическим стрессам ведут к повреждению соматических клеток, а генотоксическим стрессам - к повреждениям генома и нарушению процессов обновления и пролиферации клеток. В настоящее время продолжается активный поиск генов, регулирующих процессы старения и возможных агентов, модулирующих их активность.

Ресвератрол на протяжении нескольких лет рассматривается как один из возможных антивозрастных агентов. В знаменитом исследовании D.Sinclair и соавт. впервые было установлено положительное влияние ресвератрола на увеличение продолжительности жизни у дрожжей, фруктовых мушек и нематод, подобное исследованию, наблюдаемому при ограничении калорийности пищи [25]. Предполагалось, что антивозрастное действие ресверат-рола связано с медиированием активности одного из белков семейства сиртуинов (Sirtl) и уменьшением выраженности окислительного стресса [54]. Сиртуины относятся к НАД+-зависимым деацетилазам и оказывают защитное действие при заболеваниях, ассоциированных со старением и обменными нарушениями. Предполагается, что повышение функциональной активности сиртуинов способно повлиять на продолжительность жизни. Механизм многих благоприятных эффектов ресвератрола реализуется через активацию разных белковых молекул сиртуинов. Стимулируя сиртуины Sirt3 и Sirtl, ресвератрол оказывает опосредованное воздействие на белки семейства FOXO (forkhead box O). Эти белки являются транскрипционными факторами, контролирующими экспрессию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и реакцию на внешние стрессы. Регулируя экспрессию генов-мишеней, FOXO защищают организм от неблагоприятных внешних воздействий, активируют защитные механизмы и тем самым замедляют процессы старения [18].

В последних исследованиях были обнаружены и другие механизмы антивозрастных эффектов ресвератрола. J.Tilstra и соавт. установили, что ингибирование NF-кВ под влиянием ресвератрола замедляет индуцированное повреждением ДНК старение у мышей [64]. Полученные данные позволили предположить регулирующее влияние этого транскрипционого фактора в процессах старения человека. Не так давно появились данные о тесной связи-процессов старения нарушением функции митохондрий, обусловленных их морфологическими изменениями и мутациями в митохондриальной ДНК [51]. При старении организма наблюдается нарушение процессов деления митохондрий, а также восстановления и аутофагии при их повреждении. В недавнем исследовании S.Das и соавт. обнаружена способность ресвератрола оказывать положительное влияние на процессы деления, репарации и аутофагии митохондрий в кардиомиоцитах [18].

Таким образом, можно предположить, что потенциальное положительное влияние ресвератрола на продолжительность жизни может быть результатом суммирования его многообразных эффектов на разные аспекты здоровья человека.

Безопасность ресвератрола

Данные многочисленных экспериментальных исследований показали хорошую переносимость ресвератрола и отсутствие токсичных эффектов [5]. Обратимые и невыраженные гастроинтестинальные проявления (диарея, га-строинтестинальный дискомфорт) отмечены в непродолжительном исследовании лишь при применении высоких доз (2,5 или 5 г/сут) [20]. Помимо этого, ресвератрол не обладает генотоксичностью даже в высоких дозах до 200 мг/кг массы тела [20, 69]. По данным L.Williams и соавт., ресвератрол в дозе, не превышающей 450 мг/сут, не оказывает эмбриотоксических и тератогенных эффектов [70].

Дозы

В связи с многообразием положительных эффектов ре-свератрола и участием разных механизмов в осуществлении лечебно-профилактического воздействия, терапевтическая доза зависит от конкретного заболевания. Ориентировочные дозы ресвератрола при разных заболеваниях установлены в экспериментальных исследованиях у животных с дальнейшим определением эквивалентных для человека доз, а также на культурах клеток и в исследованиях у человека. Наиболее высокие дозы ресвератрола применялись при онкологических процессах. Так, снижение активности пролиферации в опухолевой ткани при колорек-тальном раке наблюдалось на фоне 0,5 и 1,0 г/сут ресвератрола [46], а уменьшение опухолевых биомаркеров - при применении 2,5 г/сут [12]. Снижение риска развития коло-ректального рака достигалось при применении от 2 до 290 мг/сут [48]. Улучшение эндотелиальной функции и параметров поток-опосредованной дилатации плечевой артерии установлено при применении ресвератрола в дозе от 30 мг/сут [70]. Использование этой же дозировки на протяжении не менее 28 дней способствует редукции маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок, внутриклеточная молекула адгезии 1 и моноцитарный хемотакси-ческий протеин 1) [66].

Доза ресвератрола, обеспечивающая улучшение чувствительности тканей к инсулину, значительно варьировала в экспериментальных исследованиях. Соответствующая расчетная эквивалентная доза для человека с массой тела 60 кг по этой причине составляет от 10 до 1945 мг/сут.

Таким образом, разным терапевтическим задачам соответствуют разные дозы ресвератрола: от нескольких десятков миллиграмм до нескольких граммов в сутки.

Установленные к настоящему времени многочисленные благоприятные эффекты ресвератрола способствовали его внедрению в клиническую практику.

Одним из них является фитоэстрогенно-витаминный комплекс для лечения климактерических расстройств Менорил Плюс. В одной капсуле кроме основного действующего вещества - генистеина, обладающего эстрогеноподоб-ным действием, содержатся витамины К и D, а также транс-ресвератрол в дозе 15 мг. Помимо коррекции климактерических проявлений, благодаря присутствию активной формы ресвератрола, комплекс обладает потенциалом как профилактического, так и лечебного воздействия на разные состояния и заболевания, сопутствующие периоду менопаузы.

Список использованной литературы

1. Asensi M, Medina I, Ortega A et al. Inhibition of cancer growth by resveratrol is related to its low bioavailability. Free RadicBiol Med 2002; 33:387-98.

2. Atmaca N, Atmaca HT, Kanici A, Anteplioglu T. Protective effect of resveratrol on sodium fluoride-induced oxidative stress, hepatotoxicity and neurotoxicity in rats.Food Chem Toxicol 2014;p. 245-78.

3. Aubin MC, Lajoie C, Clement R et al. Female rats fed a high-fat diet were associated with vascular dysfunction and cardiac fibrosis in the absence of overt obesity and hyperlipidemia: therapeutic potential of resveratrol. J Pharmacol Exp Ther 2008; 325:961-8.

4. Banerjee S, Bueso-Ramos C, AggarwalBB. Suppression of 7,12-dimethyl-benz(a)anthracene-induced mammary carcinogenesis in rats by resveratrol: Role of nuclearfactor-kappa B, cyclooxygenase 2, and matrix metal-loprotease 9- Cancer Res 2002; 62:4945-54.

5. Baur JA, Pearson KJ, Price NL et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006; 444 (7117): 337-42.

6. BaurJA, Sinclair DA Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov 2006; 5:493-506.

7. Behbahani J, Thandapilly SJ, Louis XL, Huang Y et al. Resveratrol and small artery compliance and remodeling in the spontaneously hypertensive rat.AmJ Hypertens2010;23 (12): 1273-8.

8. Bhat KP, Kosmeder JW, Pezzuto JM. Biological effects of resveratrol. An-tioxidRedox Signal 2001; 3 (6): 1041-649. Bhat KPL, Lantvit D, Christov K et al. Estrogenic and antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models. Cancer Res 2001; 61 (20): 7456-63.

10. Bishayee A Barnes KF, Bhatia D et al. Resveratrol suppresses oxidative stress and inflammatory response in diethylnitrosamine-initiated rat he-patocarcinogenesis. CancerPrevRes 2010; 3: 753 -63.

11. BowersJL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC, Klinge CM. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 2000; 141 (10): 3657-6712. Brown VA Patel KR, ViskadurakiM et al. Repeat Dose Study of the Cancer Chemopreventive Agent Resveratrol in Healthy Volunteers: Safety, Pharmacokinetics and Effect on the Insulin-like Growth Factor Axis. Cancer Res 2010; 70:9003-11.

13. Chan V, FenningA Iyer A, Hoey A, Brown L. Resveratrol improves cardiovascular function in DOCA-salt hypertensive rats. Curr Pharm Biotechnol 2011; 12:429-36.

14. Chen CL, Yang HI, Yang WS et al. Metabolic factors and risk of hepatocel-lular carcinoma by chronic hepatitis B/C infection: a follow-up study in Taiwan. Gastroenterology 2008; 135:111-21.

15. Chen ML, Li J, Xiao WR et al. Protective effect of resveratrol against ox-idative damage of UVA irradiatedHaCaTcells. JhongNan Da Xue Xue Bao YiBan 2006; 31: 635-9

16. Chen YR, Yi FF, Li XY et al. Resveratrol attenuates ventricular arrhythmias and improves the long-term survival in rats with myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22:479-85.

17. Csiszar A Labinskyy N, Olson S et al. Resveratrol prevents monocro-taline-induced pulmonary hypertension in rats. Hypertension 2009; 54: 668-7518. Das S, Mitrovsky G, Vasanthi HR et al. Antiaging Properties of a Grape-Derived Antioxidant Are Regulated by Mitochondrial Balance of Fusion and Fission Leading to Mitophagy Triggered by a Signaling Network of Sirt1-Sirt3-Foxo3-P1NK1-PARK1N. Oxid Med Cell Longev 2014; 2014:34510519. Dolinsky VW, Dyck JR. Calorie restriction and resveratrol in cardiovascular health and disease. Biochim BiophysActa 2011; 1812:1477-89.

20. Elliott PJ, Walpole S, Morelli L et al. Resveratrol/SRT501. Sirtuin S1RT1 activator, Treatment of type 2 diabetes. DrugsFut 2009; 34:291-5.

21. Fremont L. Biological effects of resveratrol. Life Sci 2000; 66 (8): 663-73.

22. Ghanim H, Sia CL, Abuaysheh S et al. An antiinflammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol. J Clin EndocrinolMetab 2010; 95 (9): 2-8.

23. Ghanim H, Sia CL, Korzeniewski K et al. A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (5): 1409-14.

24. Harper CE, Cook LM, Patel BB et al. Genistein and resveratrol, alone and in combination, suppress prostate cancer in SV-40 tag rats. Prostate 2009; 69:1668-82.

25. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature 2003; 425 (6954): 191-6.

26. Jimenez-Gomez Y, Mattison JA, Pearson KJ et al. Resveratrol improves adipose insulin signaling and reduces the inflammatory response in adipose tissue of rhesus monkeys on high-fat, high-sugar diet. Cell Metab 2013; 18 (4): 533-4527. Kasdallah-Grissa A MornaguiB, Aouani E et al. Resveratrol, a red wine polyphenol, attenuates ethanolinduced oxidative stress in rat liver. Life Sci

2007; 80:1033-928. Khan MM, Ahmad A, 1shrat T et al. Resveratrol attenuates 6-hydroxy-dopamine-induced oxidative damage and dopamine depletion in rat model of Parkinson's disease. Brain Res 2010; 1328:139-5129. Kim J, Cha Y-N, Surh Y-J. A protective role of nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) in inflammatory disorders. Mutation Research 2010; 690 (1-2): 12-23.

30. Kitada M, Koya D. Renal protective effects of resveratrol. Oxid Med Cell Longev 2013; p. 1155-60.

31. Kumar A Negi G, Sharma SS. Neuroprotection by resveratrol in diabetic neuropathy: concepts & mechanisms. Curr Med Chem 2013; 20 (36): 4640-5.

Негормональное действие на симптомы, связанные с климаксом и менопаузой

Профилактика остеопороза

Позитивное влияние на кожу

tie является лекарством. Биологически активная добавка к пище.

9 акрихин

142450, МОСКОВСКАЯ ОБЛ., НОГИНСКИЙ РАЙОН, Г. СТАРАЯ КУПАВНА, УЛ. КИРОВА, Д. 29, ТЕЛ.: +7 (495) 702 95 06, ФАКС: +7 (495) 702 95 03, E-MAIL: AKRIKHIN@AKRIKHIN.RU

32. Lee TH, Seo JO, Baek SH, Kim SY. Inhibi ory effects of resveratrol on melanin synthesis in ultraviolet B-induced pigmentation in Guinea pig skin. Biomol Ther (Seoul) 2014; 22 (1): 35-40.

33. Li H, Fostermann U. Resveratrol: a multifunctional compound improving endothelial function. Cardiovasc Drugs Ther 2009; 23:425-9.

34. Li SY, Wang XB, Kong LY. Design, synthesis and biological evaluation of imine resveratrol derivatives as multi-targeted agents against Alzheimer's disease. Eur J Med Chem 2014; 71:36-45.

35. Lin CJ, Chen TH, Yang LY, Shih CM. Resveratrol protects astrocytes against traumatic brain injury through inhibiting apoptotic and au-tophagic cell death Cell Death Dis 2014; 5:1147-50.

36. Lin HC, Chen YF, Hsu WH et al. Resveratrol helps recovery from fatty liver and protects against hepatocellular carcinoma induced by hepatitis B virus Xprotein in a mouse model. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 (7): 952-62.

37. Lin JF, Lin SM, Chih CL et al. Resveratrol reduces infarct size and improves ventricular function after myocardial ischemia in rats. Life Sci

2008; 83:313-7.

38. Lu KT, Ko MC, Chen BY et al. Neuroprotective Effects of Resveratrol on MPTP-Induced Neuron Loss Mediated by Free Radical Scavenging. J Agric Food Chem 2008; 56: 6910-3.

39. Macarulla MT, Alberdi G, Gomez S et al. Effects of different doses of resveratrol on body fat and serum parameters in rats fed a hypercaloric diet. J Physiol Biochem 2009; 65:369-76.

40. Mbimba T, Awale P, Bhatia D et al. Alteration of hepaticproinflamma-tory cytokines is involved in the resveratrol-mediated chemoprevention of chemically-induced hepatocarcinogenesis. Curr Pharm Biotechnol 2012;

13:229-3441. Miatello R, Vazquez M, Renna N et al. Chronic administration of resveratrol prevents biochemical cardiovascular changes in fructose-fed rats. Am JHypertens 2005; 18: 864-70.

42. Mikstacka R, Rimando AM, Ignatowicz E. Antioxidant effect of trans-resveratrol,pterostilbene, quercetin and their combinations in human erythrocytes in vitro. Plant Foods Hum Nutr 2010; 65 (1): 57-63.

43. Mueller SO, Simon S, Chae K et al. Phytoestrogens and their human metabolites show distinct agonistic and antagonistic properties on estrogen receptor alpha (ERalpha) and ERbeta in human cells. Toxicol Sci

2004; 80 (1): 14-25.

44. Narayanan NK, Nargi D, Randolph C, Narayanan BA Liposome encapsulation of curcumin and resveratrol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice. Int J Cancer 2009; 125: 1-8.

45. Oomen CA, Farkas E, Roman V et al. Resveratrol preserves cerebrovas-cular density and cognitive function in aging mice. Front Aging Neurosci

2009; 1:4-5.

46. Patel KR, Brown VA, Jones DJ et al. Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res 2010; 70:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7392-9.

47. Ranney A, Petro MS. Resveratrol protects spatial learning in middleaged C57BL/6mice from effects of ethanol.BehavPharmacol 2009; 20:330-6.

48. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J 2008; 22: 659-61.

49. Rege SD, Kumar S, Wilson DN et al. Resveratrol protects the brain of obese mice from oxidative damage. Oxid Med Cell Longev 2013;

p. 419-20.

50. Saleh MC, Connell BJ, Saleh TM. Resveratrol preconditioning induces cellular stress proteins and is mediated via NMDA and estrogen receptors. Neuroscience 2010; 166:445-54.

51. Scherz-Shouval R, Elazar Z. ROS, mitochondria and the regulation of autophagy. Trends in Cell Biology 2007; 17 (9): 422-7.

52. Seeni A, Takahashi S, Takeshita K et al. Suppression of prostate cancer growth by resveratrol in the transgenic ratfor adenocarcinoma of prostate (TRAP) model.AsianPacJ CancerPrev 2008;9: 7-14.

53. ShangJ, Chen LL, Xiao FX et al. Resveratrol improves non-alcoholic fatty liver disease by activating AMPactivated protein kinase. Acta Pharmacol Sin 2008; 29: 698-706.

54. Shi Y, Camici GG, L üscher TF. Cardiovascular determinants of life span. Pflügers Archiv 2010; 459 (2): 315-2455. Singleton RH, Yan HQ, Fellows-Mayle W, Dixon CE. Resveratrol attenuates behavioral impairments and reduces cortical and hippocampal loss in a rat controlled cortical impact model of traumatic brain injury. J Neu-rotrauma 2010; 27:1091-9

56. Sonmez U, Sonmez A, Erbil G et al. Neuroprotective effects of resveratrol against traumatic brain injury in immature rats. NeurosciLett 2007; 420:

133-7.

57. Spanier G, Xu H, Xia N et al. Resveratrol reduces endothelial oxidative stress by modulating the gene expression of superoxide dismutase 1 (SOD1), glutathione peroxidase 1 (GPx1) and NADPH oxidase subunit (Nox4)-J Physiol Pharmacol 2009; 60:111-6.

58. Sutra T, Oiry C, zay-MilhauJ et al. Preventive effects of nutritional doses of polyphenolic molecules on cardiac fibrosis associated with metabolic syndrome: Involvement of osteopontin and oxidative stress. J Agric Food Chem 2008;56:11683-7-

59. Szkudelska K, Nogowski L, Szkudelski T. Resveratrol, a naturally occurring diphenolic compound, affects lipogenesis, lipolysis and the antilipolytic action of insulin in isolated rat adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 113 (1-2): 17-2460. Taguchi K, Hida M, Matsumoto T et al. Effect of Short-term Polyphenol Treatment on Endothelial Dysfunction and Thromboxane A2 Levels in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. Biol Pharm Bull 2014; 37 (6): 1056-61.

61. Tangkeangsirisin W, Serrero G. Resveratrol in the chemoprevention and chemotherapy of breast cancer. In: Bagchi D, Preuss HG, eds. Phytophar-maceuticals in Cancer Chemoprevention. Boca Raton: CRC Press, 2005; p. 449-6362. Tessari P, Coracina A, Cosma A, Tiengo A. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19:

291-302.

63. Thandapilly SJ, Wojciechowski P, BehbahaniJ et al. Resveratrol prevents the development of pathological cardiac hypertrophy and contractile dysfunction in the SHR without lowering blood pressure. AmJ Hypertens 2010; 23:192-6.

64. Tilstra JS, Robinson J, Wang AR et al. NF-kB inhibition delays DNA damade-induced senescence and aging in mice. J Clin Invest 2012; 122 (7): 2601-12.

65- Vang O, Ahmad N, Baile CA et al. What is new for an old molecule? Systematic review and recommendations on the use of resveratrol. PLoS One 2011; 6 (6): 198-200.

66. Vazquez-AgellM, Sacanella E, TobiasE et al. Inflammatory markers of atherosclerosis are decreased after moderate consumption of cava (sparkling wine) in men with low cardiovascular risk.J Nutr2007; 137:2279-8467. Vidavalur R, Otani H, Singal PK, Maulik N. Significance of wine and resveratrol in cardiovascular disease: French paradox revisited. Exp Clin Cardiol 2006; 11 (3): 217-2568. Wallerath T, Li H, Gödtel-Ambrust U et al. blend of polyphenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase. Nitric Oxide 2005; 12 (2): 97-10469. Wang Z, ZouJ, Huang Y et al. Effect of resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro. Chin Med J (Engl) 2002; 115 (3): 378-80.

70. Williams LD, Burdock GA, Edwards JA et al. Safety studies conducted on high-purity trans-resveratrol in experimental animals. Food Chem Toxicol

2009; 49:2170-221.

71. Wong RH, Howe PR, BuckleyJD et al. Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 3:23-36; DCJI:10.1016/j.numecd.

72. Xin P, Han H, Gao D et al. Aleviative effects of resveratrol on nonalcoholic fatty liver disease are associated with up regulation of hepatic low density lipoprotein receptor and scavenger receptor class B type I gene expressions in rats. Food Chem Toxicol 2013; 52:12-8.

73- Yang DL, Zhang HG, Xu YL et al. Resveratrol inhibits right ventricular hypertrophy induced by monocrotaline in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol

2010; 37: 150-574. Yu L, Sun ZJ, Wu SL, Pan CE. Effect of resveratrol on cell cycle proteins in murine transplantable liver cancer. WorldJ Gastroenterol 2003;9:2341-3-75- Zhou HB, Chen JJ, Wang WX et al. Anticancer activity of resveratrol on implanted human primary gastric carcinoma cells in nude mice. World J Gastroenterol 2005; 11: 280-476. Zhu X, Liu Q, Wang M et al. Activation of Sirt1 by resveratrol inhibits TNF-a induced inflammation in fibroblasts. PLoS One 2011; 6 (11): 3-8. 77- Wong RH, Howe PR, BuckleyJD et al. Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011; 21 (11):

851-6. * -

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.