CC BY
303
ХИРУРГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ
Э. МАТЕВОСЯН*, Ю. СНОПОК**, Д. ДОЛЛЬ***
*Мюнхенский технический университет, Университетская клиника «Рехтс дер Изар», г. Мюнхен, Германия
**Клиника Св. Лукаса, г. Золлинген, Германия
***Католическая клиника Ольденбургер Мюнстерланд, больница Св. Марии, г. Фехта, Германия Вестник ВГМУ. - 2015. - Том 14, №6. - С. 53-63.
CLINICAL ASPECTS OF KIDNEY TRANSPLANTATION
E. MATEVOSSIAN*, I. SNOPOK**, D. DOLL***
^Technical University of Munich, University Hospital «rechts der Isar», Department of Surgery, Division of organ transplantation, Munich, Germany
**St.-Lucas Hospital, Department of Surgery, Sollingen, Germany
***Catholic Hospital Oldenburger MQnsterland, Department of Surgery, St. Maria Hospital, Fechta, Germany Vestnik VGMU. 2015;14(6):53-63.
Резюме.
Трансплантация почки (ТП) является одной из первых дисциплин трансплантационной медицины, утвердившейся в клинике как стандарт лечения пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии. Существенные преимущества ТП в сравнении с гемодиализом в аспекте длительности жизни и ее качества, а также в экономическом аспекте, делают ее методом выбора в особенности у относительно молодых пациентов. Постановка показаний к ТП осуществляется совместно хирургом-трасплантологом и нефрологом или урологом (или/и педиатром). Такие пациенты, как правило, являются хроническими диализными пациентами. После ТП годичная выживаемость трансплантата составляет свыше 95%, а вероятность его отторжения в течение 3-6 месяцев после трансплантации - менее 7-10%. Существуют также возможности ТП без или до применения гемодиализа - так называемая превентивная ТП от живого родственного донора (living donor). Преимуществами этого способа является плановость операционного вмешательства и еще гораздо лучшие результаты в отношении функции и выживаемости трансплантата. ТП от живого родственного донора существенно снижает дефицит донорских органов. Ко всему прочему сравнительно недавно в клинической практике была также внедрена разногрупная по системе АВ0 ТП от живого родственного донора. После ТП осуществляется подбор режима иммуносупрессивной терапии, который соответствует основному и сопутствующим заболеваниям реципиента. Особое внимание уделяется при этом нефропротекции. Перспективной и важной для дальнейшего улучшения результатов лечения пациентов после ТП является разработка новых менее токсических и недиабетогенных иммуносупрессивных препаратов, лишенных побочных действий на желудочно-кишечный тракт.
Ключевые слова: трансплантация, почка, хирургическая техника, Евротрансплант, распределение донорских органов, иммуносупрессия.
Abstract.
Kidney transplantation (KT) is one of the first disciplines of the transplantational medicine, which has become firmly established in clinical practice as a treatment standard for patients with renal insufficiency at the terminal stage. Significant advantages of KT compared with hemodialysis from the viewpoint of life-span and life quality as well as from the economic angle turn it into the method of choice especially in relatively young patients. Positing the indications for KT is performed jointly by a surgeon-transplantologist and a nephrologist or an urologist (or/and a pediatrician). Such cases are as a rule chronic dialysis patients. After KT a one-year survival rate of a transplant makes up more than 95%, and the probability of its rejection during 3-6 months after transplantation is less than 7-10%. There are also possibilities of KT without or prior to hemodialysis - the so-called preventive transplantation of the kidney from a living donor. The advantages of this method are planned character of the surgical intervention
53
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
and still better results with regard to the transplant function and survival rate. Transplantation of the kidney from a living relative donor significantly reduces the deficiency of donor organs. In addition recently the transplantation of the kidney from a living relative donor of a different group according to ABO system has been introduced into clinical practice. After KT immunosuppression treatment is selected which corresponds to the main and concomitant diseases of a recipient. Besides special attention is paid to nephroprotection. The elaboration of new less toxic and nondiabetogenic immunosuppression preparations, causing no side effects on the gastrointestinal tract is promising and important for further improvement of the treatment results in patients after KT.
Key words: transplantation, kidney, surgical technique, Eurotransplant, allocation, immunosuppression.
ТП является комплексным методом лечения терминальной почечной недостаточности, требующим тесного сотрудничества специалистов многих направлений для обеспечения оптимального результата как в пред-, так и послеоперационном периоде. Для достижения наилучших возможных результатов у реципиента и донора (при ТП от живого родственного донора) большое внимание уделяется стандартизированной диагностике и терапии. При этом нельзя забывать о часто необходимой адаптации стандартизированной терапии индивидуальным потребностям каждого пациента [1-3].
Общие сведения о распределении донорских органов
При каждом сообщении о регистрации трупного донора почки Евротрансплант (ЕТ) запускает т.н. Matching-процесс. При этом компьютер ЕТ при помощи балльно-шкальной системы составляет т.н. распределительно-ранговый список трансплантационных центров, получающих эти органы (Allokation). При окончательном распределении почки все данные сообщаются тому трансплантационному центру, который стоит на первом месте в данном списке. Вместе с тем сообщение о распределении органа пересылается в другие (запасные) трансплантационные центры.
Изъятие органа требует тесного и эффективного взаимодействия специалистов многих дисциплин (врачей интенсивной терапии, нефрологов, хирургов и т.д.). Его организовывает региональный филиал Немецкого Фонда Трасплантации Органов (Deutsche Stiftung Organtransplantation) в соответствии с правилами Федерального Медицинского Совета (Bundesarztekammer) на основании Закона о Трансплантации (Transplantationsgesetz). Эксплантация органов выполняется в операционной по стандартным хирургическим
принципам [4]. Окончательное решение о пригодности органов к трансплантации принимается интраоперационно. После изъятия органы наиболее быстрым образом доставляются в те трансплантационные центры, на листе ожидания которых стоят подходящие реципиенты. Функциональное состояние органов не обязательно зависит от возраста донора, но в большей степени от окончательного морфологического и функционального состояния органа на момент эксплантации (рис. 1).
В случае если трансплантационный центр отклоняет предложенный ему орган, его предлагают следующему по списку трансплантационному центру. Центру, который первым принимает предложенный ЕТ орган, позволяется выбрать для себя одну из двух донорских почек (правую или левую). Любое отклонение от стандартного распределительного списка (например, при т.н. маргинальном состоянии органов) должно быть предварительно разрешено медицинским сотрудником ЕТ [3, 5].
Правила распределения органов в системе Евротрансплант
Правила распределения органов устанавливаются Постоянной Комиссией по Трансплантации Органов Федерального Медицинского Совета и подлежат регулярным изменениям в соответствии с развитием медицины. Руководствуясь этими правилами, ЕТ осуществляет распределение органов при помощи системы ETKAS (Euro Transplant Kidney Allocation System).
Степени срочности ТП. Пациенты, требующие трансплантации, распределяются по различным степеням срочности ТП. Подобное распределение призвано обеспечить каждому пациенту адекватный орган, соответствующий его степени приоритета в получении донорского органа. При этом различают:
54
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №вб
- пациентов с высокой срочностью или т.н. HU (High Urgency);
- пациентов с умеренной срочностью - T (Transplantable);
- пациентов, которым по медицинским показаниям на данный момент нельзя выполнить пересадку - NT (Not Transplantable).
High Urgency (HU) пациенты. В Германии реципиентов относят к категории «HU» только в случае угрожающей для жизни ситуации или в том случае, когда заболевание может стать угрожающим жизни пациента в ближайшем будущем. Эти случаи требуют тщательного обоснования. При квалификации пациента к категории «HU» трансплантация наиболее вероятна уже в течение ближайших 6 недель. Региональный трансплантационный центр по распределению органов обязан регулярно докладывать о подобных случаях Постоянной Комиссии по Трансплантации Органов Федерального Медицинского Совета.
Высоко иммунизированные пациенты (Highly Immunized - HI). К этой категории относят трансплантабельных пациентов с терминальной почечной недостаточностью с уровнем антител в крови по т.н. шкале PRA (Panel-Reactive Antibody) 85% и выше.
Иммунизированные пациенты (Immunized
- I). Это трансплантабельные пациенты с терминальной почечной недостаточностью с уровнем антител по шкале PRA 6 - 85%.
Трансплантабельные пациенты. Это пациенты с терминальной почечной недостаточностью и уровнем антител по шкале PRA менее 6%.
Нетраснплантабельные пациенты (NT).
Реципиенты, которым на данный момент противопоказана ТП.
В ходe оценки и градации пациентов на листе ожидания соблюдается баланс между обеспечением равенства шансов на получение донорского органа для каждого пациента и потенциальной эффективностью трансплантации. В настоящее время утверждаются новые стратегии распределения органов, целью которых является также минимизирование
нежелательных биологических влияний, например, преформированных антител, пролонгированной холодовой ишемии трансплантата или возраста пациента на результаты ТП. Кроме того, ЕТ разработал альтернативную программу распределения трупных органов - AMM-Programm (Acceptable Mismatch). Ее участниками могут стать пациенты с уровнем PRA > 85% против HLA-антигена донора. Какой именно уровень несоответствия по HLA-антигенам тем не менее позволяeт ожидать приемлемые результаты после ТП, было установлено на основании иммунологических и клинических исследований. На сегодняшний день около 60% высоко сенсибилизированных пациентов получают подходящий трансплантат почки в сроки до 2 лет после вступления в программу АММ. Результаты лечения при этом сравнимы с таковыми у несенсибилизированных пациентов [5, 6].
Трансплантация почки
Предоперационное обследование и подготовка реципиента. Перед ТП обязательным является исследование тканевой совместимости реципиента и донора (Cross-match), HLA-статуса, группы крови и возможного наличия преформированных антител. Осуществляется тщательный сбор анамнеза, включающий помимо всего прочего прошлые трансплантации, вирусные и опухолевые заболевания. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, и прогрессирующей поликистозной дегенерацией почки изучается возможность предварительной нефректомии. Таким образом удается точно оценить возможный иммунологический риск до самой ТП. После того, как собраны данные всех необходимых исследований, осуществляется их обсуждение на ближайшей интердисциплинарной трансплантационной конференции. Показания к трансплантации должны быть единогласно одобрены тремя специалистами (хирургом-трансплантологом, нефрологом и урологом). Только после этого данные о реципиенте передаются в ЕТ.
Относительно противоречивыми остаются такие иммунологические факторы риска ТП, как частично положительная перекрёстная проба (Cross-match) между донором и реципиентом, АВ0-разногрупное живое род-
55
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
ственное донорство и повторные ТП. Такие реципиенты сенсибилизированы т.н. переформированными антителами и несут высокий риск отторжения трансплантата. Положительным Cross-match является тогда, когда в крови реципиента обнаруживаются антитела против клеток донора. Необходимым условием выполнения любой ТП является отрицательная реакция Cross-match между плазмой крови реципиента и лимфоцитами донора. Решающее значение в определении результатов этой пробы имеют метод тестовой системы и критерии, определяющие положительный Cross-match. Эти критерии варьируют в различных трансплантационных центрах [2, 3]. Для достижения приемлемого риска ТП у сенсибилизированных пациентов применяются плазмаферез, иммуноабсорбция, десенсибилизация с помощью иммуноглобулинов и антилимфоцитарной плазмы [2].
В связи с существующей недостаточностью донорских органов и длительным временем пребывания на листе ожидания ТП все чаще выполняются у пациентов с относительно неблагоприятным для этого иммунологическим статусом. Сюда относится уже более десятилетия этаблированная в Германии несовместимая по системе АВ0 ТП. Подготовка реципиента к такой трансплантации осуществляется в соответствии со стандартизированным протоколом, включающим иммуноабсорбцию или плазмаферез. Эти методики предотвращают нарастание титров антител у реципиента против разногрупных антигенов
донора. После ТП процедура может повторяться для поддержания константно низкого титра антигрупных антител.
Хирургическая техника ТП. Препарирование (back-table preparation). Хирург, выполняющий препарирование трансплантата, обязан провести окончательную морфологическую оценку пригодности трансплантата (прежде всего неповрежденность капсулы почки, качество перфузии, консистенцию, анатомические структуры) (рис. 1).
Техника операции у реципиента. После выполнения экстраперитонеального фланко-вого доступа осуществляют поиск и выделение подвздошных сосудов без их скелетирования с сохранением видимых здесь лимфатических сосудов. Пальпаторно изучают структуру подвздошных артерий (Aa. illiacae communis et externa), которые в большинстве случаев поражены атеросклерозом. После этого отжимают 1/3 окружности V. iliaca externa/communis зажимом Сатинского. В стенке сосуда проделывают продольный разрез адекватной длины (12-14 мм). Просвет вены промывают раствором гепарина-Рингера. Венозный анастомоз накладывают по типу конец-в-бок с помощью непрерывного сосудистого шва Prolene 6/0. В дальнейшем накладывают сосудистый зажим (например, Buldog) на почечную вену трансплантата и снимают зажим Сатинского (Satinsky), наполняя анастомоз ретроградным венозным кровотоком. Герметичность анасто-
Рисунок 1 - Подготовленная к пересадке донорская почка. Видны отпрепарированные почечные сосуды и мочеточник.
56
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №6
моза в местах проколов шовного материала достигается недолгой легкой компрессией или дополнительным прошиванием. После этого переходят к наложению артериального анастомоза. Для этого, после отжатия A. iliacae ext. двумя адекватными сосудистыми зажимами проксимальнее и дистальнее места предполагаемого анастомоза, на передней стенке сосуда высекают округлое отверстие диаметром 6-8 мм. Анастомоз по типу конец-в-бок накладывают с помощью непрерывного сосудистого шва Prolene 6/0. При этом особое внимание уделяют направлению притока и оттока крови в месте анастомоза с целью предотвращения диссекции интимы сосудов. На почечную артерию трансплантата накладывают сосудистые зажимы, а сосудистый зажим с подвздошной артерии дистальнее анастомоза снимают, включая анастомоз в ретроградный артериальный кровоток. После проверки анастомоза на предмет герметичности и исключения стеноза с подвздошной артерии снимают также проксимальный зажим, обеспечивая реперфузию трансплантата. У ре-ципиентов-детей почечную артерию и вену имплантируют соответственно в брюшную аорту и нижнюю полую вены по типу конец-в-бок. Реперфузия достигается обычно через 8-14 минут тепловой ишемии. На ее качество указывает гомогенная окраска органа и его консистенция. При этом допустим легкий реперфузионный отек (рис. 2).
В редких случаях при повреждении артерии нижнего полюса почки, чаще всего во
время забора органа, после реперфузии трансплантата отмечается недостаточный кровоток в области его полюса. Это приводит к потере примерно 10 - 15% ожидаемой функции транс-платата. В таких случаях необходимо отдельно выполнить реплантацию артерии нижнего полюса почки в A. iliaca com. ниже основного анастомоза либо в A. epigastrica inf./sup. этой же стороны.
После размещения органа в подвздошной ямке реципиента переходят к выполнению мочеточниково-пузырного анастомоза. При этом мочевой пузырь заполняют жидкостью ретроградно через катетер, ведущий в мочевой пузырь (NaCl 0,9%). Анастомоз накладывают с помощью непрерывного шва PDS-II 6/0 на уретеро-везикалном стенте в виде двойного J-катетера. Обязательной является антирефлюксная пластика по Lich-Gregoir или по Politano с помощью Vicryl 2/0 (рис. 3).
Живое родственное донорство
Живое донорство представляет собой еще одну возможность получения донорского органа, которая обеспечивает лучшие результаты в отношении выживаемости трансплантата и реципиента. Для подготовки и проведения подобной операции разработаны стандартные процедуры, обеспечивающие низкий риск для донора и реципиента, а также быстрое и наиболее полное восстановление функции трансплантата после пересадки.
Рисунок 2 - Формирование сосудистых анастомозов во время трансплантации почки (этап завершенных венозного и артериального анастомозов после реперфузии. Время тепловой ишемии составило 12 минут. Видны, как анатомический вариант, две почечные артерии и одна вена).
57
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
Рисунок 3 - Техника выполнения антирефлюксной пластики уретеро-везикального соустья
по Lich-Gregoir.
Необходимым условием выполнения трансплантации от живого родственного донора является вотум соответствующего этического комитета, состоящего из юриста, врача и психолога (§8 Закона о Трансплантации ФРГ). В заключение подготовительной фазы проводится собеседование пары донор-реципиент с участниками этического комитета. При этом убедительными должны быть добровольность и бескорыстность донорства. Важным аспектом является психосоциальная оценка донора и его отношения к реципиенту. При этом выясняются мотивы и актуальное психосоциальное состояние донора.
В связи с демографической ситуацией все больше возрастает давление на трансплантологов со стороны пациентов, относящихся к группе риска в виду своих сопутствующих заболеваний или иммунологических особенностей и, тем не менее, желающих получить донорский орган. Сложным заданием в последующие годы станет обеспечение таким па-
циентам, после соответствующей подготовки, возможности живого родственного донорства без отступления от уже сложившихся медицинских стандартов.
Живое родственное донорство обладает несомненными преимуществами перед трупным донорством. Так, после ТП от живого родственного донора сохранение трансплантатом по меньшей мере 50%-ой функциональности в среднем длится 20 лет, в то время как после трупной ТП этот показатель не превышает 8,9 лет. Кроме того, ТП от живого родственного донора сокращает время пребывания на листе ожидания, уменьшает время холодовой ишемии органа и позволяет плановое выполнение операции. Наравне с этими очевидными преимуществами нельзя не учитывать потенциальные факторы риска для живого донора [5-7].
К иммунологическим факторам риска ТП от живого родственного донора относят пересадку от биологически неродственного донора, а также тканевую несовместимость по
58
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б
системе HLA-DR. Важное значение принадлежит также множественным ТП в анамнезе, которые иммунологически сенсибилизируют реципиента и усложняют выбор нового подходящего донора [5, 6, 8, 9].
В Германии живое донорство разрешено только в случае наличия тесной эмоциональной связи между донором и реципиентом. Коммерческое или альтруистическое живое донорство запрещены законом. На международной арене подобные ограничения действуют не везде [1-3].
Нефрэктомия у донора (living donor), как и любое другое оперативное вмешательство, связано с определенным периоперационным риском. Предположительный процентуаль-ный риск вмешательства достаточно низок, поскольку в данном случае речь идет о плановой операции на здоровом пациенте. Фундаментальные исследования, проведенные среди живых доноров почки, показали, что примерно 0,005 - 0,05% процентов из них становились в дальнейшем диализными пациентами в связи с недостаточной функцией оставшейся почки. Эти цифры соответствуют общему риску развития терминальной почечной недостаточности в общей популяции [3, 5].
Реакция отторжения трансплантата и иммуносупрессивная терапия
Традиционная классификация реакции отторжения трансплантата основывается на
временном ее течении и в меньшей степени на ее иммунологических или патологических механизмах. В соответствии с этой классификацией (BANFF-классификация) реакции отторжения упрощенно подразделяются на сверхострые, острые и хронические с дальнейшим субподразделением на интерстици-альные/клеточные, васкулярные или гуморальные. Эта классификация тесно вошла в клиническую практику, хотя более точные определения, учитывающие определенные морфологические и иммунологические изменения, могли бы иметь большую ценность в отношении диагностической и прогностической точности (рис. 4) [8].
В исторической плоскости большой скачок в развитии трансплантологии произошёл в 1983 г. с внедрением в клиническую практику циклоспорина - гидрофобного циклического полипептида, состоящего из 11 аминокислот и продуцируемого грибком Tolyplocladium inflatum. В настоящее время терапия реакции отторжения трансплантата проводится с помощью различных иммуносупрессивных субстанций. К ним относятся стероиды (Decortin®), Циклоспорин А (Sandimmun®) или Такролимус (FK506, Prograf®), а также такие антипролиферативные вещества, как Микофенолатмофетил (MMF; Cellcept®, Myfortic®) или Азотиопртн (Imurek®), которые ингибируют пролиферацию активированных специфических лимфоцитов. Так, MMF подавляет деление В-лимфоцитов и выработ-
Рисунок 4 - Микрофотография биопсата пересаженной почки на пятый день после трансплантации. Биопсия была выполнена под сонографическим контролем в связи с подозрением на возникновение реакции острого отторжения транплантата (картина выраженной интерстициальной инфильтрации и тубулита, что соответствует стадии Ia реакции острого отторжения трансплантата
по классификации BANFF).
59
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
ку ими антител. Стероиды в свою очередь противодействуют развитию воспалительной реакции путем угнетения процессов запускаемых Интерфероном-у. Кроме того, стероиды угнетают активацию воспалительных клеток и экспрессию адгезионных молекул и МНС-антигенов (MHC: Major Histocompatibility Complex) на поверхности эндотелия и в клетках трансплантата, а также уменьшают активность антигенпрезентирующих клеток. В высоких дозировках стероиды стимулируют процессы апоптозa в активированных лимфоцитах [9-12].
Как Циклоспорин А, так и Такролимус (оба вещества относятся к группе ингибиторов кальциневрина) предотвращают активацию Т-лимфоцитов путем угнетения синтеза интерлейкина 2 (IL-2). Хотя Такролимус как макролид, выделяемый актиномицетом Streptomyces tsukubaensis, имеет совершенно другую химическую структуру. Ко всему прочему, как Ци-клосприн А, так и Такролимус угнетают выделение цитокинов, которые имеют ключевое значение в процессах активации специфических и неспецифических механизмов отторжения трансплантата [9, 12, 13].
Различные трансплантационные центры мира предпочитают различные схемы иммуносупрессии после ТП. Вместе с этим инициальный протокол иммуносупрессии т.н. de-novo-пациентов после ТП остается более-менее стандартизированным во всем мире и представляет собой тройничную схему из Преднизолона, Сандимуна либо Такролимуса, а также Микофе-нолатмофетила. В предоперационном периоде часто применяют т.н. индукционную терапию анти-Т-лимфоцитарным глобулином (поликлональные антитела, ATG®) либо анти-CD20-антителами (Basiliximab, Simulect®) [10, 11].
С разработкой Базиликсимаба и Да-клицимаба как химерных мышино-человеческих моноклональных антител против CD25-рецепторов IL-2, применяемых для профилактики реакции острого отторжения трансплантата почки, удалось существенно снизить иммуногенность реципиентов в сравнении с ранее применяемым Муромонабом. Эти антитела оказывают специфическое влияние на Т-лимфоциты путем связывания с а-цепями IL-2-рецепторов и тем самым предотвращают связывание IL-2 с активированными Т-клетками.
В сравнении с ингибиторами кальцинев-рина, такие ингибиторы пролиферационных сигналов, как Сиролимус (Sirolimus) и Эверо-лимус (Everolimus; mTOR-ингибиторы; mTOR - mammalian target of rapamycin) оказывают влияние на более поздние стадии активации лимфоцитов. Как и Такролимус, выделяемый Streptomyces hygroscopis, Сиролимус и его дериват Эверолимус связываются с рецепторами FKBP-12. Образуемый при этом комплекс ингибирует не кальциневрин, а протеин mTOR [12-16].
Оценка функции трапнсплантата заключается в лабораторном контроле плазменного креатинина и гломерулярной фильтрации, а также достаточного уровня диуреза. На 5-7 день после ТП у некоторых реципиентов отмечается реакция острого отторжения трансплантата. При подозрении на реакцию острого отторжения трансплантата начинают ударную терапию Ме-тилпреднизолоном 250 мг в течение 3 дней. Предварительно необходимо исключить другие возможнее причины острого нарушения функции трансплантата: передозировка ингибиторами кальциневрина, инфекцию мочеполовых путей, дислокацию временного уретеро-везикального стента с последующим пост ренальным уростазом, некомпенсированный метаболический ацидоз. Для комплектации признаков отторжения (клинический диагноз) проводится УЗИ на наличие признаков повышенной плотности паренхимы трансплантата (рис. 5).
При наличии гистологически подтвержденной стероидрезистентной клеточной реакции отторжения трансплантата, а также при васкулярном отторжении по классификации BANFF проводят терапию анти-Т-лимфоцитарным глобулином в течение 3, максимально 7 дней с последующим плазмаферезом (иммунабсорбцией) при наличии также иммуногистохимически подтвержденного гуморального отторжения трансплантата [5, 8]. Для улучшения долгосрочных результатов ТП и выживаемости пациентов в некоторых случаях необходима т.н. секвенционная (поочередная) иммуносупрессивная терапия. При этом следует учитывать сопутствующие заболевания реципиента и результаты гистологических исследований, полученных при последовательных биопсиях.
60
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б
Рисунок 5 - Рутинная ультразвуковая диагностика и контроль состояния трансплантата почки (ультразвуковая картинка трансплантата на третий послеоперационный день без признаков уплотнения ткани, соответственно без наличия патологии).
Преиммунизированные пациенты и пациенты после перенесенной ранее ТП с последующей потерей трансплантата вследствие хронической васкулопатии требуют рациональной иммуносупрессивной индукционной терапии до момента новой трансплантации. Предполагается, что эта терапия вызывает «перепрограммирование» иммунной системы реципиента, позволяющее в дальнейшем редуцировать поддерживающую иммуносупрессивную терапию. Для индукционной терапии применяются антитела, разрушающие Т-клетки, кроличий антитромбоцитарный глобулин (rATG), Алемтуцимаб или такие неразрушающие антитела, как Даклицумаб или Базиликсимаб [12-14, 17].
Поддерживающая иммуносупрессивная терапия. Как правило для поддерживающей иммуносупрессивной терапии в ранней фазе после ТП применяется комбинация из двух или трех препаратов: ингибитора кальцинев-рина, антиметаболита (например, MMF) и стероида. Краеугольным камнем иммуносупрессивной терапии являются ингибиторы кальциневрина. В тех случаях, когда прибегают к их применению, ингибиторы кальци-неврина заменяют антиметаболиты или даже применяются в т.н. протоколах, свободных от ингибиторов кальциневрина [15, 16].
Применение иммуносупрессоров повышает частоту вирусных и бактериальных инфекций. Так, в раннем послеоперационном периоде наиболее часто возникают катетер ассоциированные инфекции мочеполовых путей, бронхо-пневмонии и нозокомиальные инфекции. В дальнейшем, примерно через 1-6 месяцев после ТП, отмечается учащение вирусных инфекций (преимущественно вызванных цитомегаловирусом) [5]. Длительная иммуносупрессивная терапия примерно в 100 раз повышает риск возникновения опухолевых заболеваний, что объясняется вирусной этиологией некоторых из них [3, 5].
Диспансеризация пациентов после ТП
Исследования в рамках диспансеризации пациентов в первый год после ТП включают оценку функции почки, гематологических показателей, функции печени, показателей электролитного состава крови и обмена веществ, а также мониторинг концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови реципиента. Необходимы регулярные УЗИ трансплантата почки и дуплексное обследование его сосудов. Диспансеризация включает также общие медицинские обследования, уделяющие особенное внимание весу пациента, его артериальному давлению и диурезу.
61
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
Заключение
Трансплантация почки у пациента с (пре) терминальной почечной недостаточностью является наиболее эффективным методом лечения, обладающим несомненными преимуществами в сравнении с гемодиализом в таких аспектах, как восстановление работоспособности, качества жизни и социальной интеграции. Результаты ТП в течение нескольких десятилетий последовательно улучшаются, что наряду с улучшением хирургической техники и эффективной интердисциплинарной работой различных специалистов обусловлено также индивидуализированным подходом к иммуносупрессивной терапии. Ограничение применения стероидов стало на сегодня реальностью в клинике. Редукция или полная элиминация ингибиторов кальциневрина пока еще нельзя назвать клиническим стандартом. Современная поддерживающая иммуносупрессивная терапия основывается на комбинированном применении ингибиторов калициневрина и MMF. Иммуносупрессивная монотерапия хотя и приемлема у некоторых пациентов, однако на сегодняшний день ещё с достаточной уверенностью не установлено, какой именно медикаментозный протокол был бы здесь наиболее эффективен [15, 16].
Литература
1. In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to proteinuria / B. A. Perkins [et al.] // Kidney Int. - 2010 Jan. - Vol. 77, N 1. - P. 57-64.
2. Kimmelstiel, P. Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis: a clinical and pathological study / P. Kimmelstiel, C. Wilson // Am. J. Pathol. - 1936 Jan. -Vol. 12, N 1. - P. 45-82.
3. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification / National Kidney Foundation // Am. J. Kidney Dis. -2002 Feb. - Vol. 39, N 2, suppl. 1. - P. S1-266.
4. Viszerale Organexplantation: Maunahmen zur
Verbesserung der Qualitat / M. Loss -[et al.] // Der.
References
1. Perkins BA, Ficociello LH, Roshan B, Warram JH, Krolewski AS. In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced
Chirurg. - 2013 Apr.-- Vol. 84, N 4. - P. 263-270.
5. Complications and risks of living donor nephrectomy / E. M. Johnson [et al.] // Transplantation. - 1997 Oct. - Vol. 64, N 8. - P. 1124-1128.
6. Improved graft survival after renal transplantation in the United States,1988 to 1996 / S. Hariharan [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000 Mar. - Vol. 342, N 9. - P. 605-612.
7. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data / A. C. Webster [et al.] // BMJ. - 2005 Oct. - Vol. 331, N 7520. - P. 810.
8. The Banff 97 working classifi cation of renal allograft pathology / L. C. Racusen [et al.] // Kidney Int. - 1999 Feb. - Vol. 55, N 2. - P. 713-723.
9. Steroid-free immunosuppression in kidney transplant recipients and prograf monotherapy: an interim analysis of a prospective multicenter trial / L. Backman [et al.] // Transplant Proc. - 2006 Oct. - Vol. 38, N 8. - P. 26542656.
10. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation / H. Ekberg [et al.] // N. Engl. J. Med. -2007 Dec. - Vol. 357, N 25. - P. 2562-2575.
11. A randomized, multicenter study of steroid avoidance, early steroid withdrawal or standard steroid therapy in kidney transplant recipients / F. Vincenti [et al.] // Am. J. Transplant. - 2008 Feb. - Vol. 8, N 2. - P. 307-316.
12. A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantation / B. L. Kasiske [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2000 Oct. - Vol. 11, N 10. - P. 1910-1917.
13. Efficacy on renal function of early conversion from cyclosporine to sirolimus 3 months after renal transplantation: concept study / Y. Lebranchu [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009 May. - Vol. 9, N 5. - P. 11151123.
14. 13. Insulin resistance after renal transplantation: the effect of steroid dose reduction and withdrawal / K. Midtvedt [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004 Dec. - Vol. 15, N 12. - P. 3233-3239.
15. A pilot study of steroid-free immunosuppression in the prevention of acute rejection in renal allograft recipients / E. Cole [et al.] // Transplantation. - 2001 Sep. - Vol. 72, N 5. - P. 845-850.
16. Rapamycin for treatment of chronic allograft nephropathy in renal transplant patients / G. Stallone [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005 Dec. - Vol. 16, N 12. - P. 3755-3762.
17. Comparison of sequential protocol using basiliximab versus antithymocyt globulin with high-dose mycophenolate mofetil in recipients of a kidney graft from an expanded-criteria donor / N. Pallet [et al.] // Transplantation. - 2006 Mar. - Vol. 81, N 6. - P. 949-952.
Поступила 27.11.2015 г.
Принята в печать 11.12.2015 г.
chronic kidney disease may not require progression to proteinuria. Kidney Int. 2010 Jan;77(1):57-64.
2. Kimmelstiel P, Wilson C. Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis: a clinical and
pathological study. Am J Pathol. 1936 Jan;12(1):45-82.
62
ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №вб
3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.
4. Loss M, Bald C, Breidenbach T, Engehausen D, Guba M, Klein I, Matevossian E, Muller V, Vergho D, Kleespies A. Viszerale Organexplantation: MaBnahmen zur Verbesserung der Qualitat. Der. Chirurg. 2013 Apr;84(4):263-70.
5. Johnson EM, Remucal MJ, Gillingham KJ, Dahms RA, Najarian JS, Matas AJ. Complications and risks of living donor nephrectomy. Transplantation. 1997 Oct;64(8):1124-8.
6. Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntosh MJ, Stablein D. Improved graft survival after renal transplantation in the United States,1988 to 1996. N Engl J Med. 2000 Mar;342(9):605-12.
7. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. 2005 Oct;331(7520):810.
8. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, Cavallo T, Croker BP, Demetris AJ, Drachenberg CB, Fogo AB, Furness P, Gaber LW, Gibson IW, Glotz D, Goldberg JC, Grande J, Halloran PF, Hansen HE, Hartley B, Hayry PJ, Hill CM, Hoffman EO, Hunsicker LG, Lindblad AS, Yamaguchi Y, et al. The Banff 97 working classifi cation of renal allograft pathology. Kidney Int. 1999 Feb;55(2):713-23.
9. Backman L, Aselius H, Lindberger K, Svensson L, Strombom U, Olausson E, Hadimeri H, Deurell SI, Norrby J, Gabel M, Ebermark A, Olausson M. Steroid-free immunosuppression in kidney transplant recipients and prograf monotherapy: an interim analysis of a prospective multicenter trial. Transplant Proc. 2006 Oct;38(8):2654-6.
10. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vitko S, Nashan B, Gurkan A, Margreiter R, Hugo C, Grinyo JM, Frei U, Vanrenterghem Y, Daloze P, Halloran
PF. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007 Dec;357(25):2562-75.
11. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, Hauser IA, Walker RG, Grinyo J. A randomized, multicenter study of steroid avoidance, early steroid withdrawal or standard steroid therapy in kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2008 Feb;8(2):307-16.
12. Kasiske BL, Chakkera HA, Louis TA, Ma JZ. A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000 Oct;11(10):1910-7.
13. Lebranchu Y, Thierry A, Toupance O, Westeel PF, Etienne I, Thervet E, Moulin B, Frouget T, Le Meur Y, Glotz D, Heng AE, Onno C, Buchler M, Girardot-Seguin S, Hurault de Ligny B. Efficacy on renal function of early conversion from cyclosporine to sirolimus 3 months after renal transplantation: concept study. Am J Transplant. 2009 May;9(5):1115-23.
14. Midtvedt K, Hjelmesaeth J, Hartmann A, Lund K, Paulsen D, Egeland T, Jenssen T. Insulin resistance after renal transplantation: the effect of steroid dose reduction and withdrawal. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3233-9.
15. Cole E, Landsberg D, Russell D, Zaltzman J, Kiberd B, Caravaggio C, Vasquez AR, Halloran P. A pilot study of steroid-free immunosuppression in the prevention of acute rejection in renal allograft recipients. Transplantation. 2001 Sep;72(5):845-50.
16. Stallone G, Infante B, Schena A, Battaglia M, Ditonno P, Loverre A, Gesualdo L, Schena FP, Grandaliano G. Rapamycin for treatment of chronic allograft nephropathy in renal transplant patients. J Am Soc Nephrol. 2005 Dec;16(12):3755-62.
17. Pallet N, Anglicheau D, Martinez F, Mamzer MF, Legendre C, Thervet E. Comparison of sequential protocol using basiliximab versus antithymocyt globulin with high-dose mycophenolate mofetil in recipients of a kidney graft from an expanded-criteria donor. Transplantation. 2006 Mar;81(6):949-52.
Received 27.11.2015 Accept 11.12.2015
Сведения об авторах:
Матевосян Эдуард - доктор медицины, профессор хирургии, университетская клиника «rechts der Isar», Мюнхенский технический университет, г. Мюнхен, Германия;
Matevossian E. - Technical University of Munich, University Hospital «rechts of Isar», Department of Surgery, Division of organ transplantation, Munich, Germany;
Снопок Юрий - хирург-ассистент, клиника Св. Лукаса, г. Золлинген, Германия;
Snopok I. - St.-Lucas Hospital, Department of Surgery, Sollingen, Germany;
Долл Дитрих - доктор медицины, профессор хирургии, Католическая клиника Ольденбурга, больница Св. Марии, г. Фехта, Германия.
Doll D. - Catholic Hospital Oldenburger Munsterland, Department of Surgery, St. Maria Hospital, Fechta, Germany.
Адрес для корреспонденции: Chirurg, Visceralchirurg, Chirurgische Klinik und Poliklinik,
Transplantationszentrum Munchen Klinikum rechts der Isar, Ismaningerstr. 22, 81675 Munchen. E-Mail: edouard.matevossian@tum.de - Priv.-Doz. Dr. med. Edouard Matevossian.
63
