CC BY
44
УДК 615.25^615.357
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА АНЖЕЛИК У ЖЕНЩИН С ТЯЖЕЛЫМ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
Г.В. Чижова1, Т.П. Цветкова2
ГОУДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края, г. Хабаровск
Определена эффективность препарата анжелик при лечении тяжелых проявлений климактерического синдрома в постменопаузе, показана его безопасность. Достигнут дополнительный терапевтический эффект — снижение повышенного АД у женщин с мягкой гипертензией. Положительный терапевтический эффект достигается уже к 3-му месяцу лечения, максимальный эффект — 6—8-му месяцу.
Ключевые слова: постменопауза, анжелик, дроспиренон, геста-ген, прогестаген, климактерический синдром, заместительная гормонотерапия
Key words: postmenopauzae, Angelic, drospirenon, gestagen, progestagen, climacteric syndrome, revealed at treatment
Проблемы постменопаузы в настоящее время являются ключевыми в геронтологии, так как по данным демографических исследований 26 млн. женщин ежегодно испытывают проявления этого феномена [1,2,3,7]. На постме-нопаузный период приходится 33% женской популяции, в котором она сохраняет свою профессиональную и социальную активность. Менопауза — закономерное физиологическое состояние, однако гормональные сдвиги в этом пери-
1 Чижова Галина Всеволодовна, д-р мед. наук, профессор заведующая кафедрой акушерства и гинекологии, проректор по научной работе и международным связям. Тел.: 8(4212)72-87-3, e-mail: [email protected].
2 Цветкова Татьяна Петровна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии, врач высшей категории. Тел.: 8-962-223-96-15, e-mail: [email protected].
оде, особенно резкое снижение уровня эстрогенов, существенно изменяют качество жизни и патогенез многих возрастных недугов женщин (Серов В.Н., 2007).
Патогенетическим методом коррекции климактерических расстройств и профилактики метаболических нарушений (костный метаболизм, обмен липидов) является заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами. Преимущество данного метода заключается в том, что с помощью одного лекарства обеспечивается действие на многие органы и системы, позволяя избежать полипрагмазии и снизить стоимость лечения по сравнению с симптоматической терапией (Серов В.Н., Андреева Е.Н., 2006).
Традиционно считается, что все проявления патологического климактерического синдрома базируются на дефиците эстрогенов [4,5]. Та-
ким образом, необходимо направлять терапию на увеличение уровня эстрогенов у женщин в постменопаузе (Rubig А., 2006).
В настоящее время не вызывает сомнений, что заместительная гормональная терапия — самый эффективный метод терапии климактерических расстройств. Североамериканское общество по менопаузе рекомендует ее как «терапевтический стандарт при лечении «приливов жара» средней и тяжелой степени в период менопаузы». Аналогичного мнения придерживаются эксперты Российского, Европейского и Международного обществ по менопаузе (Смет-ник В.П., 2005) [6,8,9].
Очевидно, что кратковременная терапия не позволяет полностью применить все возможности эстрогенов, а особенно достичь отдаленного профилактического эффекта [1,2,3]. Поэтому повышенная приемлемость терапии является важнейшим условием ее максимальной эффективности [1,2,3].
Снижение дозы эстрогена (подбор так называемой минимальной эффективной дозы) и совершенствование прогестагенного компонента заместительной гормональной терапии позволяет улучшить переносимость и повысить безопасность терапии, что в конечном итоге увеличивает приверженность пациенток лечению (комп-лаентность терапии). В связи с этим большой интерес представляет низкодозовый препарат для терапии климактерических расстройств анжелик [1,2,3].
Естественный прогестерон способен блокировать рецепторы альдостерона в почечных канальцах, препятствуя тем самым задержке жидкости. Однако в период менопаузы прогестерон вырабатывается в минимальном количестве, и его недостаточно для данного эффекта. В этой связи снижение дозы эстрадиола до 1 мг/сут позволяет оптимально уменьшить негативное эстрогенное влияние, не уменьшая при этом терапевтического эффекта в отношении симптомов менопаузы и профилактики остеопороза [3,5].
Дроспиренон в составе анжелика по своим фармакодинамическим свойствам наиболее близок к натуральному прогестерону по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. Благодаря сродству к минералокортикоидным рецепторам дроспиренон относится к числу анта-
гонистов альдостерона и оказывает влияние не только на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но и непосредственно на сердечно-сосудистую (Rubig А., 2004).
Обоснование данной работы — изучить на практике лечебный эффект и побочное действие анжелика при тяжёлом климактерическом синдроме у женщин в постменопаузе и его дополнительные возможности в коррекции повышенного артериального давления.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для решения поставленных задач были отобраны и обследованы 91 женщина (все женщины — пациентки школы климактерия, в которой изначально было 120 человек), критерием отбора для исследования были: выраженность симптомов климактерического синдрома и отсутствие противопоказаний к заместительной гормональной терапии в постменопаузном периоде. Средний возраст женщин основной (п = 58) группы составил 52,5 ± 0,7 года, контрольной (п = 33) — 52,7 ± 0,9 года. В контрольную группу вошли женщины без клинических проявлений менопаузы.
У всех участниц основной группы (п = 58) был верифицирован тяжёлый климактерический синдром (ММИ 109,7 ± 2,57). Преобладали у этих женщин нейровегетативные симптомы: повышен -ная потливость, приливы, приступы сердцебиения (35,2 ± 0,54 балла) и психоэмоциональные: снижение объёма воспринимаемой информации, рассеянность внимания, эмоциональная лабильность, немотивированная депрессия, сниженная самооценка, перепад настроения, падение активности (60,4 ± 1,8 балла). Обменно-эндокринные нарушения были минимальными (14,1 ± 0,23 балла).
В пределах возрастной нормы находились показатели индекса массы тела (27,2 ± 0,91 кг/м ); уровень общего холестерина, холестерина липоп-ротеидов высокой плотности, холестерина липопро-теидов низкой плотности, хотя уровень ХС ЛПВП (1,8 ± 0,06) имел некоторую тенденцию к снижению, а уровень ХС ЛПНП (3,97 ± 0,06) у всех участниц основной группы на начальном этапе был повышен.
У 6 женщин имела место диспареуния и сухость влагалища. Ко времени лечения анжеликом менструальные кровотечения у всех 58 (100%) участниц отсутствовали более 3 лет. Гормонотерапия проводилась в течение 6—12 мес, ее эффективность оценивалась через 3 и 6 мес.
Кровь для исследования липидного профиля брали утром, через 12 ч после последнего приёма пищи. Общий холестерин определяли, используя калориметрический тест (Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica).
Холестерин липопротеидов высокой плотности измеряли после отделения его осаждением с помощью реагента (Chol HD Sclavo Diagnostici, Siena, Италия).
Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = общий ХС - (ХС ЛПВП + 0,45 х ТГ). Триглицериды определяли после ферментативного гидролиза по величине освобождённого глицерина, об уровне которого судили с помощью калориметрии (Triglicerides GROPAP, Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica).
Концентрация глюкозы крови определялась глю-козооксидазным методом.
Развёрнутый биохимический анализ крови производили всем участницам исследования на начальном этапе, участницам основной группы — спустя 3 и 6 мес приёма препарата анжелик.
Радиоиммунологическими методами определяли содержание в сыворотке крови лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, пролактина.
Статистическую обработку данных осуществляли по Q-критерию Розенбаума, T-критерию Вилкоксо-на. Обработка производилась с использованием статистического пакета Stadia.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Показателями положительной динамики в процессе лечения были: модифицированный ме-нопаузный индекс, индекс массы тела, показатели липопротеидов высокой и низкой плотности, параметры гормонов плазмы крови.
Уже к 3-му месяцу терапии у женщин основной группы купировались главные симптомы климактерического синдрома, а к завершению
6-месячного курса лечения менопаузный индекс составил 32,9 ± 1,4 балла.
Оптимальная положительная динамика касалась всех трёх групп симптомов климактерического синдрома (таблица), но максимально была выражена при нейровегетативных нарушениях.
Динамика индекса массы тела показала,
что исходно в основной группе он составлял 2
27,2 ± 0,91 кг/м ; через 3 мес приёма недосто-
2
верно снизился до 26,9 ± 1,01 кг/м и оставался в этих пределах в последующие 6 мес (р > 0,05, критерий Фридмана). В контрольной группе он составлял 25,9 ± 1,5 кг/м . Таким образом, на фоне терапии анжеликом этот индекс оставался стабильным, без тенденции к увеличению.
До начала исследования показатель холестерина липопротеидов высокой плотности составлял 1,8 ± 0,06 ммоль/л и в процессе терапии показал тенденцию к достоверному увеличению к 6 мес до 1,91 ± 0,12 ммоль/л.
Показатели холестерина липопротеидов низкой плотности достоверно снижались с 3,97 ± ± 0,06 ммоль/л исходно до 3,61 ± 0,07 ммоль/л, 3,52 ± 0,08 ммоль/л, спустя 3 и 6 мес терапии соответственно.
Таким образом, терапия анжеликом не только положительно влияла на типичные симптомы климактерического синдрома, но и улучшала биохимические показатели: снижался уровень общего холестерина, холестерина липопротеи-дов низкой плотности, концентрация глюкозы и повышался уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что обосновывает его безопасное использование в период постменопаузы, в том числе при инсулинорезистентности, частота которой возрастает именно в это время (Репина М.А., 2003).
Динамика менопаузного индекса (баллы)
Симптомы Основная группа Контрольная группа
до лечения спустя 3 мес спустя 6 мес до исслед. спустя 6 мес
Нейровегетативные 35,2 ± 0,54 10,5 ± 0,32 10,2 ± 0,5 10,5 ± 0,3 10,2
Обменно-эндокринные 14,1 ± 0,23 11,8 ± 0,18 10,2 ± 0,3 10,07 ± 0,5 10,2
Психоэмоциональные 60,4 ± 1,8 34,8 ± 1,25 12,5 ± 0,9 10,2 ± 0,3 10,2
ММИ 109,7 ± 2,57 57,1 ± 1,75 32,9 ± 1,4 30,32 ± 1,1 30,65
Примечание. p < 0,01. ММИ — модифицированный менопаузный индекс.
Поскольку проявления климактерического синдрома, с одной стороны, зависят от уровня дефицита эстрогенов, а с другой — от андроген-ной насыщенности, мы сочли целесообразным исследовать уровень фолликулостимулирующе-го и лютеинизирующего гормонов, эстрадиола и тестостерона в основной группе на начальном этапе, спустя 3 и 6 мес приёма анжелика; в контрольной группе — на начальном этапе и спустя 6 мес, где они были одинаковыми и на начальном этапе, и через 6 мес наблюдения.
У всех женщин уровень гормонов соответствовал менопаузному значению (уровень эст-радиола снижен, концентрация фолликулости-мулирующего и лютеинизуирующего гормонов стабильно повышена), что подтверждало наличие у пациенток постменопаузы. По данным сравнительного анализа, до лечения показатели эстрадиола плазмы крови в основной группе были минимальными (57,3 ± 1,7 пмоль/л) по сравнению с контрольной, что свидетельствует о выраженном эстрогенном дефиците. Спустя 3 мес приёма препарата анжелик уровень эстрогенов достигал контрольного у исследуемых основной группы (74,9 ± 1,5 пмоль/л) и находился в зоне достоверных различий (р < 0,001). Концентрация фолликулостимули-рующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови до лечения были стабильно повышены: ФСГ - 125,7 ± 1,1 (МЕ/л) и ЛГ - 65,2 ± 1,5 (МЕ/л) в основной группе, причём уровень фолликулостимулирующего гормона значительно превышал уровень лютеинизирующего (в 2 раза). Через 3 мес лечения произошло стабильное снижение изучаемых показателей в основной группе (ФСГ до 90,9 ± 1,1 МЕ/л, ЛГ -56,7 ± 1,5 МЕ/л), что достоверно ниже значений группы контроля - 101,16 ± 0,9 МЕ/л.
У всех участниц исследования контролировались показатели тестостерона в начале исследования, а в основной группе трижды: до назначения препарата анжелик, через 3 и 6 мес исследования. Уровень тестостерона до назначения препарата анжелик и спустя 3 и 6 мес терапии не достигал целевого уровня и не приближался к таковому в группе контроля, изменения показателя были недостоверными (р > 0,05). Вместе с тем уровень тестостерона в процессе терапии стал выше в основной группе.
С целью исследования безопасности препарата анжелик изучалась реакция ткани эндометрия и молочной железы на фоне его применения.
Влияние анжелика на эндометрий было в целом положительным, у всех 58 женщин основной группы по данным ультразвукового исследования эндометрий был атрофичный или неактивный.
Для контроля за состоянием молочных желез в процессе лечения анжеликом проводилась маммография. Фиброзно-жировая инволюция без признаков мастопатии была у 43 (74,5%) женщин, фиброзно-жировая инволюция в сочетании с участками мастопатии — у 10 (17%) и полная жировая инволюция — у 5 (8,5%) женщин. Фиброзно-кистозная мастопатия рентгенологически не подтверждалась. Таким образом, при исследовании молочных желез до начала приёма препарата и спустя 6 мес лечения существенных изменений не выявлено.
В исследовании установлен дополнительный гипотензивный эффект анжелика. У всех 58 пациенток основной группы отмечалось повышение артериального давления (139—145/89— 93 мм рт. ст.); на фоне терапии уже к 3-му месяцу систолическое давление снизилось на 15—25 мм рт. ст., диастолическое — на 15— 18 мм рт. ст., что привело к достижению целевого уровня АД (менее 139/89 мм рт. ст.). Ни у одной из пациенток не отмечено кризовых состояний. У женщин контрольной группы артериальное давление было нормальным (115— 120/70—75 мм рт. ст.) (рис. 1 и 2).
Систолическое АД снизилось более чем на 15 мм рт. ст. — с 145 ± 25 до 120 ± 15 мм рт. ст. (р < 0,05), диастолическое — с 93 ± 18 до 75 ± 15 мм рт. ст. (р < 0,05). Терапия препа-
Систолическое давление, мм/рт. ст. 160
140 120 100 80 60 40 20 0
145
120 120 120
До приема □ Основная группа
Спустя 3 месяца I Контрольная группа
Рис. 1. Динамика показателей систолического АД на фоне терапии препаратом анжелик.
Диастолическое давление, мм/рт. ст. 100
93 75 75 75
До приема □ Основная группа
Спустя 3 месяца I Контрольная группа
Рис. 2. Динамика показателей диастолического АД на фоне терапии препаратом анжелик.
ратом анжелик, благодаря наличию в его составе дроспиренона, приводит к снижению артериального давления, позволяя достичь его целевого уровня. Известно, что у женщин в постменопаузе гиперальдостеронизм, задержка натрия и воды играют важную роль в генезе артериальной гипертензии. Благодаря антиальдо-стероновому эффекту дроспиренона анжелик способствует снижению АД. При этом уже доказано, что приём препарата приводит к более выраженному снижению АД в сравнении с монотерапией эстрогенами [5,9].
Таким образом, исследование показало, что препарат анжелик — высокоэффективное средство, приём которого значительно уменьшает или полностью устраняет проявления климактерического синдрома у женщин в период постменопаузы.
Принимая во внимание все изученное, можно заключить, что главные преимущества анжелика — низкая доза эстрадиола и прогестаген с антиминералокортикоидной активностью, с чем связаны хорошая переносимость, высокая приемлемость и дополнительные эффекты терапии. К ключевым свойствам анжелика относятся: на-
дежное купирование климактерических проявлений и симптомов урогенитальной атрофии; хорошая переносимость; он предупреждает задержку жидкости, вызываемую эстрадиолом, уменьшает выраженность таких симптомов, как мастодиния, отеки, ощущение тяжести; терапия анжеликом не оказывает влияния на массу тела; наличие дополнительных терапевтических преимуществ, а именно нормализация и стабилизация артериального давления, достижение его целевого уровня.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аверков A.B., Бреусенко В.Г., Крюченкова М.Е. и др. // Вестн. Росс. ассоциации акушеров-гинекологов. 2002. № 2. С. 76-83.
2. Кудряшева О.Ю., Затейщиков Г.А., Сидоренко Б.А. // Кардиология. 2003. № 4. С. 51-61.
3. Kanis J.A., Mc. Closkey T.V. Risk factors in osteoporosis // Maturitas. 2005. Vol. 30. P. 229-233.
4. Neves-e-Castro M., Samsioe G., Doren M., OSkouby S. (от Европейского Общества по изучению менопаузы и андропаузы). Результаты исследований WHI и HERS — значение для женщин и врачей, назначающих ЗГТ (Пер. с англ.) // Maturitas. 2005. Vol. 42. P. 255-258.
5. Samsioe G. et al. Urogenital symptoms aged 50-59 years // Gyn. Endocrin. 2005. Vol. 2. P. 113-117.
6. Schindler A.E. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. 2005. Vol. 46. P. 7-16.
7. Speroff L. Postmenopausal hormone replacement therapy: some common and uncommon questions. The pre-scriber's guide to Hormone Replacement Therapy ed. by M. Whitehead. Parthenon Pabl. Ltd, 2001. Vol. 5. P. 41-53.
8. Studd J.W.W. The Management of the Menopause. New York: Parphenon Publishing Group. 2000. Vol. 1. P. 21-33.
9. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women // JAMA. 2002. Vol. 3. P. 321-33.
Поступила 29.11.2009
