CC BY
51УДК:616.127- 005.4 - 08:615.03
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ L- АРГИНИНА В КОМПЛЕКСНОЙ
ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ ИБС
Е. П. Смуглов, Н. С. Кузнецов, Н. А. Шадчнева, А. Д. Сахалтуев
Кафедра внутренней медицины №2 Медицинская академия имени С. И. Георгиевского
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И.Вернадского»
Адрес переписки: булЛенина 5/7, г.Симферополь, 295006, Республика Крым, Российская Федерация E-mail: e_smuglov@mail.ru
РЕЗЮМЕ
Произведено исследование клинической эффективности и переносимости L-аргинина (препарат «Тивортин») в комплексном лечении больных стабильной стенокардией напряжения. Обследовано 50 больных стабильной стенокардией напряжения в условиях стационара. Оценено влияние L-аргинина на частоту и продолжительность приступов стенокардии, характер течения ишемической болезни сердца (ИБС), а также на изменения суточной ЭКГ. Выявлено, что использование L-аргинина, как дополнения к стандартной медикаментозной терапии улучшает клиническое течение ИБС и качество жизни пациентов благодаря высокому антиангинальному и анти-ишемическому действию. Более выраженное позитивное влияние на клинические показатели больных наблюдались при длительном использовании L-аргинина (препарат «Тивортин») на протяжении 12 недель.
CLINICAL ASPECTS OF L-ARGININE USE IN COMPLEX MANAGEMENT OF STABILE
CORONARY ARTERY DISEASE
E. P. Smuglov, N. S. Kuznetsov, N. A. Shadchneva, A. D. Sakhaltuyev
SUMMARY
The clinical efficacy and tolerability of L-arginine in the complex treatment of patients with stable angina pectoris were investigated .Total 50 patients with stable angina pectoris were examined in the hospital .The effect of L-arginine on the frequency and duration of angina attacks ,character of course IHD, on ECG changes daily were estimated. It found that the use of L-arginine as a supplement to standart medical therapy improves the clinical course of IHD and quality of life due to the high antianginal and antiischemic action. A more pronounced positive effect on the clinical scores were observed in patients with long-term use of L-arginine for 12 weeks.
Ключевые слова: L-аргинин, стенокардия, влияние, антиангинальное и антиишемическое действие.
Сердечно-сосудистые заболевания на протя- мы, неспецифическим воспалением сосудистой жении последних десятилетий стабильно занима- стенки, липоидозом, липосклерозом, формиров-ют первое место среди причин инвалидизации и нием атеросклеротической «бляшки»,её дестаби-смертности не только в России, но и во всем мире лизацией и атеротромбозом. В соответствии с со-[1,5,7,14,15]. В общей структуре заболеваний сер- временными представлениями, дисфункция эндо-дечно-сосудистой системы ведущую роль играет телия является ранним и ключевым предиктором ишемическая болезнь сердца (ИБС), на долю ко- неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых торой приходится около 60% случаев в России, и заболеваний и, в первую очередь, ИБС [1,2,7]. заболеваемость неуклонно увеличивается с воз- При развитии атеросклероза коронарных ар-растом [5,7]. Наиболее частой формой ИБС явля- терий существенную роль в кровоснабжении ется стенокардия, распространенность которой в миокарда играет оксид азота (NO), который мо-большинстве стран Европы составляет 20-40 тыс. дулирует коронарный кровоток, уменьшая тонус на 1 млн. населения [5,15]. При этом по степени и венечных артерий за счет эндотелийзависимого частоте негативного действия стенокардия значи- расширения и улучшает доставку кислорода в тельно хуже влияет на качество жизни пациентов, миокард. NO обладает широким спектром вазо-, чем другие хронические заболевания [4,5,9,12]. кардиопротекторного и противовоспалительно-
Как известно, в основе ИБС лежит формиро- го действия, включающим: вазодилатацию, сни-вание атеросклероза венечных артерий, скорость жение клеточной пролиферации, уменьшение развития которого зависит от генотипа и патоло- активации и адгезии лейкоцитов к эндотелию, гического влияния «факторов риска» на эндоте- уменьшение адгезии и агрегации тромбоци-лий, что постепенно приводит к возникновению тов, подавление синтеза эндотелина-1 - мощно-цепочки событий, заканчивающихся: эндотели- го эндогенного вазоконстриктора [6,10,13,14]. альной дисфункцией (ЭД), повреждением инти-
В настоящее время разрабатывается новая терапевтическая концепция лечения пациентов с ИБС, целью которой является восстановление адекватной биодоступности NO и улучшение эндотелийзависимой вазодилатации. Для реализации этой цели в последнее время используется природный предшественник NO - L-аргинин [4,8,9,11]. Установлено, что большинство вазо-дилататоров действуют на сосудистую стенку путем синтеза эндотелием NO, который образуется из природной аминокислоты L-аргинина при помощи фермента NO- синтетазы [2,3,4].
Целью нашего исследования была оценка клинической эффективности и переносимости L-аргинина (Тивортин, «Юрия-Фарм» Украина), у больных стабильной стенокардией, его влияния на качество жизни и прогноз заболевания.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели было обследовано 50 пациентов (31 мужчина и 19 женщин) в возрасте от 47 до 76 лет (в среднем 61, 5 ± 4,6), страдающих ИБС: стабильной стенокардией напряжения II- IV ФК (по классификации ВОЗ в модификации ВКНЦ), атеросклеротическим и постинфаркным кардиосклерозом, мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Стадия сердечной недостаточности не превышала НА , ЫП ФК согласно классификации NYHA. Средняя продолжительность заболевания составила 11,8±3,6 года. Стенокардия напряжения II ФК была зарегистрирована у 29 пациентов, III ФК - у 16 пациентов, IV ФК - у 5 пациентов. 7 больных (14%) перенесли инфаркт миокарда давностью более года.
В исследование не включали больных с острым коронарным синдромом, тяжелой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, жизнеугрожающими нарушениями ритма и проводимости, нарушениями функции почек и печени. Всем больным при первичном обследовании, а также после лечения (через 4 недели и 12 недель) проводился расспрос, физикальное обследование, общеклинические обязательные анализы, ЭКГ. Липидный спектр крови изучали путем определения общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ). Холтеровское мониториро-вание (ХМ) ЭКГ проводили с помощью системы кардиомониторирования «Ритм» научно-техни-ческог общества «Бета» (Украина, г.Кировоград). Определялось количество эпизодов ишемии, средняя суммарная длительность эпизодов болевой (БИМ) и безболевой ишемии (ББИМ), средняя амплитуда элевации и депрессии сегмента ST, суточное количество экстрасистол.
Для изучения функционального состояния эндотелия всем больным проводилось определение эндотелийзависимой вазодилатации
(ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией. С целью оценки толерантности к физической нагрузке проводили тест с 6-минутной ходьбой. Все пациенты в динамике наблюдения вели записи в дневниках, в которых отмечали количество приступов стенокардии, длительность боли, количество принятых таблеток нитроглицерина за неделю в начале и в конце обследования.
Слепым методом больные были рандомизи-рованы на 2 группы. Первую группу составили 15 больных, получавших базисную терапию и L-аргинин (тивортин) по 10 мл per os 3 раза в день в течение 4-х недель. Во вторую группу вошли 17 пациентов, получавших базисную терапию, L-аргинин (тивортин) по 100 мл в/в, капельно и по 10 мл per os 3 раза в день в течение 10 дней, а затем только per os по 15 мл 2 раза в день на протяжении 12 недель. Контрольную группу составили 18 пациентов, которым была назначена общепринятая базисная терапия, включающая антиишемические препараты и препараты, улучшающие прогноз заболевания ф-блокаторы, дезагреганты, статины, ингибиторы АПФ). Кар-диометаболические и кардиоцитопротектор-ные препараты у этих больных не применялись.
Группы обследуемых пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести состояния, показателям гемодинамики, используемым дозам лекарственных препаратов базисной терапии, а также по сопутствующей патологии. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики на персональном компьютере с использованием прикладной программы «Excel» и статистической программы «Statistica for Windows v.6.0».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ результатов проведенного клинико-лабораторного и инструментального обследования продемонстрировал улучшение состояния больных, уменьшение количества приступов стенокардии и их длительности во всех клинических группах, что обусловлено применением стандартного комплекса лечения стабильной ИБС. Вместе с тем в процессе наблюдения динамика клинической эффективности, лабораторных показателей и инструментальных методов исследования отличалась в зависимости от проводимой терапии. До начала лечения достоверных различий между группами (табл.1) по числу приступов стенокардии (за неделю), их длительности, а также по количеству потребляемого нитроглицерина за неделю не было. После проведенного лечения у больных 1-й группы отмечалось уменьшение количества приступов стенокардии на 45,6% (p<0,01), уменьшалась длительность приступов на 46,5% (p<0,01) и сокращалось
Клиническая эффективность L-аргинина у больных стабильной стенокардией(M±m)
Таблица 1
Показатели Группа контроля (п=18) 1-я группа(п=15) 2-я группа (п=17)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Чисто приступов стенокардии за 1 неделю 15,1±2,5 10,2±2,1 * 14,9±2,4 8,1±1,6** 14,7±2.4 6,2±1,3***
Длительность приступов стенокардии (мин) за 1 неделю 105,7±9,1 67,4±5,4** 108,1±9,8 57,8±8,7** 103,4±9,6 44.1±5,1***
Количество потребляемых таблеток нитроглицерина за 1 неделю 12,1±2,9 8,01±1,9** 11,9±2,3 6,78±1,8** 11,6±2,2 4,12±1,0***
Количество необходимых таблеток для купирования приступа 0,81±0,07 0,79±0,06 0,78±0,05 0,77±0,06 0,76±0,03 0,68±0,02
Примечание: различия показателей достоверны - *(р<0,05); **(р<0,01); ***(р<0,001).
количество потребляемых таблеток нитроглицерина за неделю на 43,1% (р<0,01). Более существенной была положительная динамика показателей и значительно отличалась (особенно от пациентов группы контроля) у больных 2-й группы. Так, количество ангинозных приступов уменьшалось на 57,8% (р<0,001) за неделю, в том числе исчезали приступы стенокардии в покое; а продолжительность приступов и количество потребляемых таблеток нитроглицерина за неделю сокращались на 57,4% (р<0,001) и 64,5% (р<0,001) соответственно. В группе контроля, у пациентов, получавших стандартную базисную терапию, показатели изменялись менее существенно: число приступов стенокардии за неделю уменьшалось на 32,5% (р<0,05), приступы стенокардии в покое не отмечались; длительность приступов и количество потребляемых таблеток нитроглицерина за неделю сокращалось на 36,3% (р<0,01) и 33,8% (р<0,01) соответственно. По количеству таблеток нитроглицерина, необходимых для купирования одного приступа, достоверных различий между группами до и после лечения выявлено не было.
Антиангинальный эффект после проведенной терапии во всех группах очевидно был обусловлен использованием комплекса препаратов, однако достоверное различие между
группами через 12 недель лечения, особенно выраженное после в/в введения и последующего перорального приема Ь-аргинина, характеризующееся: в снижении числа ангинозных приступов на 57,8% (р<0,001) в неделю, исчезновении стенокардии покоя, уменьшении длительности приступов на 57,4% (р<0,001) и снижении количества принятых таблеток нитроглицерина на 64,5% (р<0,001) в неделю свидетельствует об антиангиналь-ной активности Ь-аргинина и его положительном влиянии на течение стенокардии.
Результаты пробы с 6-минутной ходьбой (табл.2) свидетельствуют о повышении толерантности к физической нагрузке у всех пациентов, особенно выраженное во 2-й группе. У больных принимавших помимо базисной терапии в/в введение и последующий 12-недель-ный пероральный курс лечения Ь-аргинином было отмечено достоверное увеличение дистанции, пройденной при 6-минутной ходьбе на 52,3% (р<0,001), тогда как у больных 1-й группы дистанция увеличилась на 43,2% (р<0,01), а в группе контроля - на 34,1% (р<0,05). Более значительное увеличение пройденной дистанции после 12-недельной терапии Ь-аргинином указывает на увеличение коронарного резерва и подтверждает антиишемическое и кардиопротекторное действие препарата.
Таблица 2
Показатели теста с 6-минутной ходьбой у больных стабильной стенокардией на фоне приема
L-аргинина (M±m)
Показатель Группа контроля (п=18) 1-я группа (п=15) 2-я группа (п=17)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Дистанция при 6 - минутной ходьбе, м 367,1±21,7 492,3±23,4 * 358,9±24,2 513,9±26,3** 361,3±25,1 550,2±27,5***
Примечание: различия показателей достоверны - *(р<0,05); **(р<0,01); ***(р<0,001).
У пациентов всех исследуемых групп после проведенного лечения отмечалось уменьшение количества эпизодов болевой (БИМ) и безболевой (ББИМ) ишемии миокарда в течение суток, о чем свидетельствует анализ результатов холтеровоского мониторирования ЭКГ. Более отчетливая положительная динамика в виде уменьшения количества БИМ и ББИМ на 59,3% (р<0,001) и 45,5% (р<0,001) соответственно наблюдалась у больных 2-й группы, принимавших 12-недельный курс лечения L-аргинином. У пациентов 1-й группы количество эпизодов БИМ и ББИМ уменьшалось на 50% (р<0,01) и 36,5% (р<0,01) соответственно. В группе контроля наблюдалась менее выраженная динамика: количество эпизодов БИМ и ББИМ снижалось на 44% (р<0,05), и 29,7% (р<0,05) соответственно. Средняя длительность эпизодов БИМ уменьшалась в 1-й группе на 15,9% (р<0,05), более существенно во 2-й группе - на 29% (р<0,001), оставаясь неизменной в группе контроля. Средняя длительность ББИМ уменьшалась у пациентов всех исследуемых групп, однако более выраженная динамика отмечалась во 2-й группе. Так, если в группе контроля средняя длительность ББИМ снижалась на 21,6% (р<0,05), а в 1-й группе - на 22% (р<0,05), то во 2-й группе этот показатель уменьшался на 30,4% (р<0,001). Суммарная длительность БИМ и ББИМ достоверно уменьшалась у больных всех исследуемых групп, существенно более выражено во 2-й группе: на 71% (р<0,001) и 62% (р<0,001) соответственно.
Эндотелийзависимая вазодилатация увеличивалась на 49% (р<0,001) лишь у пациентов 2-й группы, оставаясь неизменной в 1-й группе, и в группе контроля, что очевидно связано с рядом положительных эффектов L-аргинина (вазодила-тацией, подавлением синтеза эндотелина-1, снижением клеточной пролиферации, уменьшением активации и адгезии лейкоцитов и тромбоцитов).
Неблагоприятное действие L-аргинина отмечалось у 3 пациентов из общего числа обследуемых. Так, в 1-й группе у двух больных наблюдалось чувство дискомфорта в желудке,
тошнота после приема препарата. Во 2-й группе у одного пациента наблюдалась головная боль, ощущение жара. Указанные побочные эффекты были выражены незначительно, прошли самостоятельно и не требовали отмены препарата.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение больных хронической ишемической болезнью сердца с применением L-аргинина на протяжении 12 недель улучшает клиническое течение стенокардии и качество жизни пациентов за счет уменьшения частоты и длительности ангинозных приступов, количества принимаемых за сутки таблеток нитроглицерина. Антиише-мический эффект L-аргинина подтверждается увеличением пройденной дистанции при пробе с 6-минутной ходьбой и уменьшением количества средней и суммарной длительности эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда при холтеровском мониторировании ЭКГ.
Учитывая все вышеизложенное, и принимая во внимание хороший профиль безопасности и переносимости, использование L-аргинина в комплексной терапии больных ИБС позволяет улучшить качество жизни и прогноз заболевания, снизить риск кардиоваскулярных осложнений и оптимизировать лечение ИБС.
ВЫВОДЫ
1. Применение L-аргинина («Тивортина») в составе комплексной терапии стабильной стенокардии приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке, о чем свидетельствует увеличение дистанции на 52,3% (р<0,001) по результатам пробы с 6-минутной ходьбой у пациентов, получавших тивортин в течение 12 недель.
2. Использование L-аргинина («Тивортина») в составе комплексной терапии стабильной стенокардии приводит к уменьшению количества эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда на 59,3% (р<0,001) и 45,5% (р<0,001) соответственно, уменьшению средней продолжительности болевой и безболевой ишемии миокарда на 28,9% (р<0,01) и на 30,4% (р<0,001)
2015, т. 5, №2 (18)
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
соответственно, а также к уменьшению суммарной продолжительности эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда на 70,0% (p<0,001) и на 62,0% (p<0,001) соответственно, что указывает на антиишемический эффект препарата.
3. Более выраженный клинический анти-ангинальный эффект L-аргинина («Тиворти-на») отмечается при более длительном применении препарата - в течение 12 недель.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агеев Ф.Т. Коррекция эндотелиальной функции
- ключ к успеху лечения сердечно-сосудистых заболеваний/ Ф.Т. Агеев//Сердце. Журнал для практикующих врачей.—2003.-№1-С.22-26.
2. Аргинин в медицинской практике/ Ю.М. Степанов, И.Н.Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова// Журнал АМН Украины.- 2004.-№10(1)-С.340-352
3. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины// Укр.мед.часопис - 2009.-№6 (74)
- с. 1-5./www.umj.com.ua/
4. Значення L-арпшну в лкуванш хворих i3 серце-во-судинною патолопею/ М.1. Лутай, В.В. Бугаенко, О.1. Мо'сеенко, Л.О. Муштенко, В.А. Слободський// Укр. кардюлог. журнал.- 2011.-№4.- С.98-110.
5.Кардиология:национальное руководство/ под ред.Е.В.Шляхто .- 2-е изд.,перераб.и доп.- М.:ГЭОТАР-Медиа,2015.- 800с.
6. Коноплёва Л.Ф. L-аргинин при ишемической болезни сердца: исследования продолжаются/ Л.Ф. Коноплёва, Е.В. Андреев// Терапия. - 2010.- №10(51).- С.64-68
7. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечнососудистых заболеваний/ В.Н. Ельский, Н.Т. Ватутин,
Н.В. Калинкина, А.М. Салахова// Журнал АМН Украи-ны.-2008. - №14(1)-С.51-62.
8. Слободський В.А. Переваги комбЫованого засто-сування шфузмноТ та пероральноТ форми L-аргiнiну при лкуваны пацieнтiв 3Í стабiльною стенокардieю напруги// Здоров'я УкраТни. - 2010. - №2-3. - С.17-20.
9. Эффективность препарата тивортин в лечении пациентов со стабильной стенокардией напряжения/ Лутай Ю.А., Крючкова О.Н., Ицкова Е.А., Лебедь Е.И.// Крымский терапевтич. журнал.-2013.-№1(20).-С.63-69
10. Boger R.H. The pharmacodynamics of L-arginine // J. Nutr. - 2007.- №137 (6 Suppl.2) -p.1650-1655.
11. Davignon J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis/J. Davignon, P. Ganz//Circulation. - 2004. - Vol.109. - P. 27-32.
12. Division of Cardiovascular Diseases and Internal Medicine. Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minn 55905, USA. Current and future treatment strategies for refractory angina// Mayo Clin. Proc.-2004.-Vol.79(10). -P. 1284-1292
13. Efficacy and safety of oral L-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial/B.Bednarz, T.Jaxa-Chamiec, P.Maciejewski et al.// Kardiol. Pol. -2005.-Vol.62(5)-P.421-427.
14. Lubos E. Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis/E.Lubos, D.E.Handy, J.Loscalzo//Front. Biosci.-2009.- Vol.13.-P.5323-5344.
15. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology.// Eur.Heart J. - 2013. -Vol.34. - p.2949-3003.
