CC BY
116
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.
Текущий раздел: Урология
Клинические аспекты эффективности и безопасности андрогенотерапии при лечении эректильной дисфункции.
Ефремов Е.А., Гусакова Д.А., Мельник Я.И., Красняк С.С., ФГУ «НИИ урологии
Минздравсоцразвития», г.Москва.
Адрес документа для сылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/efr1_v11.htm Статья опубликована 7 июня 2011 года.
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:
Сведения об авторах:
Рабочий адрес: 105425 г. Москва, ул. 3я Парковая, дом 5, ФГУ «НИИ урологии
Минздравсоцразвития», тел.: +7 (495)798-82-24.
Ефремов Евгений Александрович (отв. за переписку): к.м.н., и.о. зав. отделом андрологии и репродукции ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России, Телефон (моб.): 8(926)993-74-00, e-mail: [email protected]
Гусакова Дарья Александровна: м.н.с. отдела андрологии и репродукции ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России, телефон (моб.): 8(926)235-27-25, e-mail: [email protected]
Мельник Ярослав Игоревич: н.с. отдела андрологии и репродукции ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России, телефон (моб.): 8(926)993-73-93, e-mail:
Красняк Степан Сергеевич: врач - ординатор ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России, телефон (моб.): 8(909)973-63-96, e-mail:
Резюме
Монотерапия ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) не всегда эффективна, что в ряде случаев бывает связано с сопутствующим гипогонадизмом. Поэтому такие пациенты требуют комбинированной терапии препаратами андрогенов и ингибиторами ФДЭ-5. Целью данной работы было оценить клиническую эффективность и безопасность андрогенотерапии у пациентов с эректильной дисфункцией (ЭД) и гипогонадизмом. В настоящем исследовании мы наблюдали 241 пациентов с лабораторно доказанным гипогонадизмом. Срок наблюдения составил 100 недель. У
всех пациентов отмечено улучшение общей (в том числе и сексуальной) активности, повышение либидо, снижение общей массы тела и процента жировой ткани, улучшение настроения и памяти, нормализация сна. Оценка получаемых лабораторных данных показала положительную динамику нормализации не только уровней общего и свободного тестостерона плазмы крови, но и важных биохимических и антропометрических показателей у пациентов исследуемой группы. Все пациенты отметили субъективное улучшение мочеиспускания, снижение уровня выраженности ноктурии. Комбинированная терапия андрогенными препаратами и ингибиторами ФДЭ-5 была эффективна у 14 (82,4%) пациентов группы тадалафила и у 18 (90%) пациентов группы варденафила. Таким образом, у сексуально активных пациентов с гипогонадизмом после исключения противопоказаний проведение комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ-5 эффективно и безопасно.
Ключевые слова: эректильная дисфункция, ингибиторы ФДЭ-5, гипогонадизм, тестостерон, заместительная терапия.
Clinical aspects of safety and efficacy of androgen therapy in the treatment erectile dysfunction.
Efremov EA Ph.D., Gusakova DA, Melnik YI, Krasnyak SS
Department of Health and Social Development of Russian Federation Federal State Institution”Research Institute of Urology”
Summary
Monotherapy with inhibitors of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) is not always effective; in some cases it is associated with a concomitant hypogonadism. Therefore, these patients require combination therapy with androgens and inhibitors of PDE-5. The purpose of this study was to evaluate the clinical efficacy and safety of androgen therapy in patients with erectile dysfunction (ED) and hypogonadism. We observed 241 patients with laboratory-proven hypogonadism, in this study. Follow-up was 100 weeks. All patients noted improvement in general (including sexual) activity, increased libido, reduced body weight and percent body fat, improved mood and memory, sleep normalization. Evaluations of laboratory data showed a positive trend, with not only normalize the levels of total and free testosterone, but the important biochemical and anthropometric indices in study group. All patients noted subjective improvement in voiding, reducing the severity of nocturia. Combination therapy of androgen drugs and inhibitors of PDE-5 was effective in 14 (82.4%) patients in the tadalafil and 18 (90%) patients in the vardenafil group. Thus, combination therapy of testosterone and PDE-5 inhibitors safe and effective in sexually active patients with hypogonadism after exclusion of contraindications.
Keywords: erectile dysfunction, PDE-5 inhibitors, hypohonadism, testosterone replacement therapy
Оглавление:
Введение
Материалы и методы Результаты исследования Обсуждение результатов Заключение Список литературы
Введение
Андрогенотерапия
По данным разных исследователей, у 20-40% пациентов с ЭД терапия ингибиторами ФДЭ-5 оказывается неэффективной [1], а в ряде случаев низкая эффективность ингибиторов ФДЭ-5 обусловлена наличием у пациентов гипогонадизма. В то же время, эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторов ФДЭ-5 приводит к значительному улучшению эректильной функция [2,3,4]. Так по данным авторов восстановление уровня тестостерона у больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа привело к уменьшению числа пациентов с тяжелой степенью выраженности ЭД с 81 до 56% [5]. Поэтому включение оценки андрогенного статуса в стандартные схемы обследования пациентов, не имеющих эффекта от терапии ЭД вазоактивными препаратами, стало обязательным в Европе.
На практике использование ингибиторов ФДЭ-5 в качестве монотерапии у пациентов с андрогенодефицитом себя не оправдало [6,7], поэтому больных гипогонадизмом и ЭД необходимо лечить комбинированно, применяя как андрогены, так и ингибиторы ФДЭ-5. По данным литературы, эффективность комбинированной терапии (ингибиторы ФДЭ-5 и тестостерон) составляет 34-100% [8,9]. Данную терапию можно рекомендовать как стартовое лечение мужчинам с ЭД и гипогонадизмом, особенно при наличии СД 2 типа, артериальной гипертензии, ожирения, метаболического синдрома (МС) и хронической почечной недостаточности [10]. Высокая эффективность комбинированной терапии объясняется тем, что для действия ингибиторов ФДЭ-5 требуется достаточный уровень половых гормонов, так как тестостерон играет ведущую роль в синтезе оксида азота (NO), усиливает регуляцию фосфодиэстераз и экспрессию андрогенных рецепторов [11,12].
Заместительная терапия тестостероном и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
У мужчин с эугонадизмом не отмечается повышения уровня простат-специфического антигена (ПСА) при применении сверхфизиологических доз тестостерона, что свидетельствует о существовании пороговой величины, уровня насыщения для тестостеронзависимой стимуляции предстательной железы. В противоположность этому, некоторые исследования показали, что при заместительной гормональной терапии у мужчин с гипогонадизмом наблюдается увеличение уровня ПСА и размеров предстательной железы, но до значений, соответствующих возрасту [13,14,15,16].
Терапия тестостероном и рак предстательной железы
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют заключить, что точка зрения о существенном повышении риска развития рака предстательной железы или опухолевой прогрессии не находит однозначного подтверждения [17]. По результатам обобщенного анализа исследований по заместительной терапии андрогенами частота выявления рака предстательной железы составляет 1%, что соответствует таковой по данным широкомасштабных скрининговых программ рака предстательной железы [17,18]. Более того, заместительная терапия препаратами тестостерона проводилась в течение одного года у 20 мужчин с гипогонадизмом и с высоким риском развития рака предстательной железы вследствие наличия интраэпителиальной неоплазии (PIN) высокой степени, при этом только у одного мужчины было обнаружено развитие рака (5%) [19].
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы
В настоящем исследовании мы наблюдали 241 пациентов с лабораторно доказанным гипогонадизмом. Из них 138 мужчин вошли в изучаемую группу оценки влияния монотерапии длительно действующими препаратами тестостерона в инъекциях на восстановление эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом. Тестостерона ундеканоат получали 64 пациента, смесь эфиров тестостерона - 74 больных.
Физикальное и сонографическое обследование простаты проводилось каждые 3 недели. Лабораторное обследование включало: клинический и биохимический анализ крови, уровень общего и свободного тестостерона, а также ПСА каждые 3 месяца.
Оценка симптомов андрогенодефицита была оценена в динамике на фоне проводимой терапии с помощью шкалы выраженности возрастных симптомов мужчины (AMS), оценка сексуальной функции проводилась с использованием шкалы Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) исходно и далее через каждые 3 месяца.
Все пациенты в сроки наблюдения до 100 недель получали терапию длительно
действующими препаратами тестостерона во внутримышечных инъекциях (тестостерона ундеканоат один раз в 12 недель или смесь эфиров тестостерона 1 раз в 3 недели). Во вводном периоде лечения интервал между инъекциями тестостерона ундеканоата составил 6 недель, затем данный интервал расширялся до 12 недель. Также всем больным проводилась стандартная терапия соматических заболеваний.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты
Возраст пациентов был распределен от 26 до 72 лет. Средний возраст - 54,5±6,4 лет. Причинами андрогенодефицита у пациентов данной группы был возрастной гипогонадизм (п=80, 57,9%), МС (п=46, 33,3%), травматическая и ятрогенная ампутация органов мошонки (п=12, 8,6%). Средняя продолжительность ЭД у пациентов данной группы составила 4,6±1,3 года. Исходно уровень общего тестостерона варьировал между 6,93±2,9 нмоль/л.
Выраженная положительная динамика уровней общего и свободного тестостерона
Общий тестостерон (ммоль/л)
представлена на Рис. 1, 2.
Рис. 1. Концентрация общего тестостерона у 138 пациентов на фоне заместительной терапии препаратами тестостерона.
Рис. 2. Концентрация свободного тестостерона у 138 пациентов на фоне заместительной терапии препаратами тестостерона.
Оценка получаемых лабораторных данных показала положительную динамику нормализации не только уровней общего и свободного тестостерона плазмы крови, но и важных биохимических и антропометрических показателей у пациентов исследуемой группы (Таблица 1).
Таб. 1. Влияние андрогенотерапии на биохимические и антропометрические
показатели у 138 пациентов.
Показатель Исходно Через 100 недель
Общий тестостерон, нмоль/л 6,9±2,9 18,3±3,2*
Свободный тестостерон, пмоль/л 127,6±28,4 313,7±43,4*
Общий холестерин , моль/л 7,2±1,9 5,8±0,6
Триглицериды, моль/л 3,1±1,3 1,8±0,4*
ЛПНП, моль/л 4,3±1,4 2,6±0,3*
ЛПВП, моль/л 0,8±0,1 1,3±0,1*
Общий билирубин мкмоль/л 12,4±3,2 13,6±7,2
АСТ, ЕД/л 26,4±3,3 25,7±2,7
АЛТ, ЕД/л 27,3±2,9 26,8±3,1
Креатинин моль/л 82,4±24,7 76,3±35,3
Окружность талии, см 113,8±8,7 109,0±10,4*
Примечание: *- достоверные изменения показателей (р<0,05) по сравнению с исходными данными.
Через 100 недель от начала лечения средний балл по анкете AMS составил 22,4±8,6 против исходных 48,7±11,3 (р=0,0032) (Рис. 3). У всех пациентов отмечено улучшение общей (в том числе и сексуальной) активности, повышение либидо, снижение общей массы тела и
Рис. 3. Динамика тяжести клинической симптоматики андрогенодефицита (шкала AMS) у 138 пациентов на фоне проведения терапии препаратами тестостерона (баллы).
Динамика показателя эректильной функции МИЭФ представлена на Рис. 4.
Рис. 4. Динамика степени выраженности ЭД (шкала МИЭФ) у 138 пациентов на фоне проведения терапии препаратами тестостерона (баллы).
Исходно средний уровень ПСА составил 0,8±0,9, через 100 недель - 2,3±0,36 нг/мл (р=0,02). Ни у одного пациента уровень ПСА не превысил 4 нг/мл. (Рис. 5)
Рис. 5. Динамика концентрации PSA у 138 пациентов на фоне проведения терапии препаратами тестостерона (нг/мл).
У 62 пациентов, получавших терапию препаратами тестостерона, до начала лечения была выявлена доброкачественная гиперплазия предстательная железа (ДГПЖ). До начала терапии средний балл составил - 7,2±2,5, при повторном опросе через 100 недель терапии он снизился до 4,2±2,1 (р<0,05). Все пациенты отметили субъективное улучшение
мочеиспускания, снижение уровня выраженности ноктурии. Объем предстательной железы оценивался при выполнении ТРУЗИ. По данным проведенного обследования объем простаты незначительно увеличивался, но оставался в физиологических пределах соответственно возрасту (Рис. 6).
Рис. 6. Динамика объема предстательной железы у 138 пациентов на фоне проведения терапии препаратами тестостерона (см3).
Ни один из пациентов не был исключен из исследования в этот период. Также ни один из пациентов не сообщил о каких-либо нежелательных явлениях.
Исследование позволило определить, что наибольшее положительное влияние андрогензаместительная терапия в течение 2 лет оказывает на частоту сексуальных отношений, количество утренних эрекций и либидо. Андрогензаместительная терапия наиболее эффективна в течение первых 3 месяцев терапии и через 12 месяцев позволяет уменьшить выраженность симптомов на 30%.
Степень выраженности ЭД зависела от уровня андрогенов крови, особенно от концентрации свободного тестостерона. Результаты корреляционного анализа показали, что с возрастом концентрация общего (г= -0,2542, р<0,05) и свободного тестостерона (г=-0,41, р<0,05) уменьшается. С увеличением окружности талии также уменьшался уровень общего (г=-0,31, р<0,05) и свободного тестостерона (г=-0,46, р<0,05), что еще раз подчеркивает роль висцерального ожирения в патогенезе гормональных нарушений у данных больных. Среди всех пациентов, получающих андрогенотерапию, эректильная функция восстановилась до адекватного уровня у 101 (73,2%) пациента. Оставшиеся 37 пациентов не были
удовлетворены качеством своих адекватных эрекций. Этим пациентам помимо перманентно проводимой заместительной терапии препаратами тестостерона мы проводили лечение селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (тадалафил и варденафил).
Группа, получающая тадалафил, состояла из 17 пациентов, варденафил - 20 пациентов.
Статистически достоверных различий между группами не выявлено (p<0,05). Препараты назначались в максимальной дозировке 20 мг «по требованию» за 1 час до полового акта. Конечным критерием эффективности терапии являлось устранение ЭД. Сроки наблюдения составили 12 недель.
В результате проведенного наблюдения комбинированная терапия андрогенными препаратами и ингибиторами ФДЭ 5 была эффективна у 82,4% пациентов группы тадалафила (n=14) и 90% пациентов группы варденафила (n=18).
Пациентам обеих групп лечения, у которых консервативная терапия ЭД даже в комбинированном ее варианте была неэффективна (n=5) рекомендовано проведение интракавернозных инъекций или фаллопротезирования.
Перейти в оглавление статьи >>>
Обсуждение
У здоровых мужчин тестостерон циркулирует в крови в виде трех фракций. Свободный или несвязанный тестостерон, тестостерон, связанный с высоко аффинным к нему белку -гормоном, связывающим половые стероиды (ГСПС), а также фракция, нестойко связанная с альбумином. Только 43 % циркулирующего тестостерона является биологически активным. К нему относится фракция свободного тестостерона (1-3%) и фракция, связанная с альбумином (40-50%). Биологически активный тестостерон всегда готов к взаимодействию с рецепторами в клетках мишенях. По данным "Massachusetts Male Aging Study" (MMAS), ГСПС увеличивается на 1,2% ежегодно. Изменения в уровне ГСПС, вызываемые патологическими состояниями, могут приводить к относительной недостаточности биологически активного тестостерона. На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также гормоны щитовидной железы.
В результате дефицита андрогенов происходит аккумуляция жировых клеток в пространстве под белочной оболочкой кавернозных тел, повреждаются структуры дорзальных нервов полового члена, происходит редукция содержания мышечных клеток в трабекулах кавернозных тел, увеличивается долевое содержание соединительной ткани.
Помимо психосексуальной реабилитации, устранения неблагоприятных факторов образа жизни, замены лекарственных препаратов отрицательно влияющих на эректильную функцию на другие, коррекции сопутствующих состояний и заболеваний пациентам с гипогонадизмом и проблемами эрекции обосновано назначение комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ 5 типа. Назначение препаратов группы андрогенов возможно только после подтвержденного лабораторными данными дефицита тестостерона. При лечении уровень тестостерона плазмы крови оценивается через 2-4
недели после начала терапии и между введениями препарата, доза может быть корректирована в зависимости от ответа на терапию. Безопасность оценивается каждые 6 месяцев в течение первых полутора лет, затем раз в год, если предыдущие результаты были нормальные. Пальцевое ректальное исследование выполняется каждые 6 месяцев. Уровень простатспецифического антигена (PSA) оценивается по сравнению с базовым уровнем каждые 3 месяца в течение первого года, затем раз в год. Показанием к проведению биопсии предстательной железы может быть отклонение PSA от референсных значений, прирост PSA на 1 и более нг/мл за 3 месяца терапии или скорость прироста PSA в год 1,5 нг/мл, или более
0.75.нг/мл за 2 года.
Перейти в оглавление статьи >>>
Заключение
Таким образом, у сексуально активных пациентов с гипогонадизмом после исключения противопоказаний проведение комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа эффективно и безопасно.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы:
1. Верткин А. Л. Калинченко С. Ю. Хайбуллина Э. Т. management in multiple sclerosis; a review of 113 patients//J.Urol. — 1994. — Vol.151. — P.946.
2. Коган М.И. Эректильная дисфункция (текущее мнение). Ростов-на-Дону: «Книга». 2005. 336
с.
3. Хайбулина Э.Т. Калинченко С.Ю., Ермачек Е.А., Миллер А.М., Нестеров М.Н., Кожушков А.И., Кривцова Е.В., Верткин А.Л.. ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ: Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и лечении нарушений сексуальной функции// СопБШит medicum. 2004. Том 06, №7. С. 43-48.
4. Behre HM, Abshagen K, Oettel M et al. Intramuscular injection of testosterone
undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur Endocrin 1999; 140: 414-9.
5. Greco EA, Spera G, Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in
erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences. European Urology 2006; 50: 940-7.
6. Guay AT, Perez JB, Jacobson J, Newton RA. Efficacy and safety of sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in a population with associated organic risk factors. J Androl 2001; 22: 793-7.
7. Guay AT. Testosterone and erectile physiology. Aging Male 2006; 9 (4): 201-6.
8. Hsing AW. Hormones and prostate cancer: what's next? Epidemiol Rev 2001 ;23:42-58.
9. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a metaanalysis. Clin Endocrinol 2005; 63: 381-94.
10. Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV. Oral testosterone undecanoato reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003; 6: 94-9.
11. Pechersky AV, Mazurov VI, Semiglazov VF et al. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, oestradiol and prostate volume. Int J Androl 2002;25:119-25.
12. Rhoden EL., Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 482-492.
13. Rhoden EL, Morgentaler A: Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003; 170:2348-51.
14. Shabsigh R. Testosterone therapy in erectile dysfunction. Aging Male. 2004 Dec;7(4):312-8.
15. Shabsigh R., Rajfer J., Aversa A., Traish A. M., Yassin A., Kalinchenko S. Y.,
Buvat J. The Evolving Role Of Testosterone In The Treatment Of Erectile Dysfunction
Int. J. Clin. Pract. 2006; 60 (9):1087-1092.
16. Shabsigh R, Kaufman JM, Steidle C, PadmaNathan H. Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. J Urol 2004;
17. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I et al. Testosterone therapy can enhance erectile function response to sildenafil in patients with PADAM: a pilot study. J Sex Med 2005; 2: 559-64.
18. Sih R, Morley JE, Kaiser FE et al. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. JCEM, 1997;82:1661-7.
19. Tenover JS. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrin Metab 1992:75:1092-8.
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
