CC BY
48
КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
О.Л. Барбараш**, В.В. Кашталап**, В.Н. Каретникова**, Н.Л. Воронцова*, В.А. Девятова***, М.В. Гончаренко*, Л.С. Барбараш*
* ГУ «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов
с клиникой СО РАМН», Кемерово
** ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию»
*** ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»
Дана оценка взаимосвязей между маркерами дисфункции эндотелия, острофазового ответа, гиперагрегации тромбоцитов, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижения антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных инфарктом миокарда (ИМ) различного течения. Больные были разделены на группы в зависимости от наличия осложнений острого периода ИМ. В динамике лечения определяли показатели дисфункции эндотелия, ПОЛ, АОЗ, острой фазы и активации тромбоцитов. Отмечено в группах больных осложненного течения ИМ выраженное угнетение эндотелиальной функции и АОЗ на фоне активации ПОЛ, маркеров острофазового ответа и гиперагрегации тромбоцитов. Выявлены разной силы взаимосвязи между вышеназванными показателями в группах больных с различными осложнениями острого периода ИМ. Степень выраженности дисфункции эндотелия усугубляется во всех группах осложненного течения ИМ, однако факторы, реализующие нарушение функции эндотелия, разнятся в зависимости от вида осложнений. Эти показатели могут использоваться не только в качестве ранних предикторов осложненного течения ИМ, но и как возможные терапевтические мишени и критерии эффективности лечения больных ИМ.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее острые формы остаются одной из основных причин инвалидизации и смертности взрослого населения большинства развитых стран мира [15]. В связи с этим одной из важнейших проблем кардиологии является повышение эффективности ранней диагностики и предупреждения осложнений острого инфаркта миокарда. По результатам экспериментальных и клинических исследований известно, что к основным патогенетическим механизмам реализации острой коронарной недостаточности при ИМ относятся гиперактивация свободнорадикального окисления, снижение АОЗ биологических сред организма и, как следствие, неконтролируемые процессы липопероксидации с гиперпродукцией первичных, вторичных и третичных продуктов ПОЛ, получившей в литературе обобщенное название «оксидативный стресс» [5, 8].
Считается, что одним из органов-мишеней ряда сердечно-сосудистых заболеваний служит эндотелий сосудов. Обладая огромным спектром гомеостатических функций, состояние эндотелия во многом определяет ход патогенетического процесса при развитии как острых, так
и хронических форм ишемического поражения миокарда [8]. Принимая активное участие в создании и поддержании равновесия сосудистого тонуса, гемостаза, уровня воспаления, эндотелий является одновременно и «жертвой» активации вазоконстрикторных, протромботи-ческих и провоспалительных факторов, закономерно активирующихся при атеросклерозе [14, 16, 17].
Многочисленные работы, посвященные изучению биохимических и молекулярных маркеров ИБС и, в частности, ИМ, отмечают наибольшую активность свободнорадикального окисления, дисфункцию эндотелия (ДЭ) и гиперагрегацию тромбоцитов у пациентов с осложненным течением заболевания и неблагоприятным прогнозом [1, 2, 5, 6, 11, 12], что подтверждает участие данных факторов в патогенезе осложнений ИМ.
Вместе с тем в клинических исследованиях не определена связь выраженности ДЭ, нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, степени активации ПОЛ и снижения АОЗ, не оценивалась их взаимосвязь у больных ИМ с различными осложнениями, что и стало целью настоящего исследования.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 65 больных первичным острым ИМ с подъемом сегмента ST, госпитализированных в инфарктное отделение Кемеровского кардиологического диспансера в первые шесть часов от развития Q-ИМ. Диагноз ИМ основывался на критериях, рекомендованных группой экспертов ВОЗ (1970), включающих типичную клиническую картину заболевания (болевой синдром в грудной клетке продолжительностью не менее 30 мин), характерные изменения ЭКГ (подъём сегмента ST более чем на 0,1 мВ по крайней мере в одном стандартном или двух прекардиальных отведениях) и динамику активности кардиоспецифичных ферментов крови (КФК-МВ). В исследование включали только мужчин, так как циклические изменения уровня эстрогенов у женщин в течение менструального цикла приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазодилатации, влияя на показатели эндотелиальной функции. Средний возраст в группе больных ИМ составил 56,1±1,2 (от 36 до 70) лет.
Артериальная гипертония (АГ) в анамнезе до развития ИМ прослеживалась у 31 (47,7%) больного. Сахарный диабет (СД) типа 2 отмечен в анамнезе у 8 (12,8%) больных, впервые выявленного СД не отмечалось. Больные были разделены на группы в зависимости от наличия осложнений острого периода ИМ: жизнеуг-рожающих нарушений ритма (ЖНР), сердечной недостаточности (СН) выше II класса по КИИр, ранней постинфарктной стенокардии (ПС). Отдельно выделена группа с осложнениями, при-
ведшими к летальному исходу в остром периоде ИМ (5 человек). Из них у троих больных смерть наступила вследствие разрыва миокарда, один больной умер от нарастающих проявлений кардиогенного шока, к смерти еще одного больного привела рецидивирующая некупируе-мая фибрилляция желудочков.
Пациенты с летальным исходов отличались от других групп пациентов большим возрастом, большей частотой переднего ИМ, длительностью предшествующей стенокардии, тенденцией к более низкой фракции выброса и высокому индексу массы тела (табл. 1).
По показаниям ферментативной реваскуля-ризации миокарда с помощью тромболитичес-ких препаратов (стрептокиназа 1,5 млн. МЕ, альтеплаза 100 мг) подверглись 45 (70%) пациентов, остальным пациентам тромболизис не проводился из-за поздних сроков госпитализации (6-12 ч). Трое пациентов с сохраняющейся ишемией миокарда подверглись отсроченной коронарной баллонной ангиопластике со стен-тированием инфаркт-ответственной коронарной артерии. Большинство - 61 (94%) пациент -получало бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (50 (78%)), нитровазодилататоры пролонгированного действия (47 (72%)), все пациенты получали антикоагулянты прямого действия в виде нефрак-ционированного гепарина (53 пациента (81%)) или низкомолекулярных гепаринов [12 (18%)]; 20 (31%) пациентов получали антагонисты кальция для усиления гипотензивной терапии, такое же число больных получало статины.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных
Неосложненное м/ио Показатели течение ИМ ЖНР СН ПС Летальный исход
Число больных, п, (%) 27 (41,5) 19 (29) 9 (13,5) 5 (8) 5 (8)
Средний возраст, годы 52,8±1,5 59,6±1,8 62,2±2,9 56,7±2,7 68,2±2,9*
Фракция выброса, % 54,7±1,6 47,0±2,4 44,2±3,1 47,4±1,9 36,4±7,6
Тромболизис, %, (п) 78 (21) 52,6 (10) 67 (6) 80 (4) 40 (2)
АГ, %, (п) 52 (14) 31,5 (6) 67 (6) 40 (2) 80 (4)
Курильщики, % (п) 63 (17) 53 (10) 56 (5) 60 (5) 100 (5)*
Частота переднего ИМ, % 44,5 42,1 56 20 100*
Длительность стенокардии, годы 1,6±0,7 0,7±0,3 1,0±0,5 1, 1 ±0,9 9,8±5,3*
Индекс массы тела 26,5±1,2 27,5±0,9 28,3±1,5 25,7±1,4 30,4±1,8
Общий холестерин, ммоль/л 5,5±0,3 5,8±0,4 6,2±0,4 7,1 ±2,1 4,6±1,2
* р<0,05 в сравнении с группой неоспожненного течения ИМ
Дисфункция эндотелия оценивалась на 1-е и 15-е сутки с помощью определения в депро-теинизированной плазме крови больных стабильных продуктов оксида азота (нитратов и нитратов, NOx, мкмоль/л) спектрофотометрическим методом. Восстановление нитритов до нитратов проводилось на реакторе «Nytralyzer» (World Precision Instruments Inc, США) с помощью реактива Грисса. Об активности ПОЛ судили по концентрации первичных и вторичных продуктов, оцениваемых в указанные выше сроки ИМ. Содержание диеновых конъюгатов (ДК) - первичных продуктов ПОЛ - определяли в гепта-новом слое по величине оптической плотности при 232 нм. Уровень в плазме крови малонового диальдегида (МДА), одного из конечных продуктов ПОЛ, определяли по продукту реакции с тиобарбитуровой кислотой в кислой среде в присутствии ионов железа, результаты выражали в мкмоль/л. Антиоксидантный потенциал оценивали по содержанию церулоплазмина (ЦП) и интегральному показателю суммарной антиокислительной активности - % (АОА) плазмы крови. Суммарную АОА плазмы крови определяли по методу Al-Timini в модификации Н.Л. Воронцовой [8]. В качестве субстрата окисления использовали раствор арахидоновой кислоты, соотношение «субстрат окисления-плазма», t° и продолжительность реакции подбирали таким образом, чтобы АОА плазмы здоровых людей (доноров) составила 68-70% [22].
Уровень системного воспаления оценивали по содержанию (мг/л) С-реактивного белка (СРБ) количественным методом с помощью иммуно-ферментного анализатора. Определение СРБ осуществлялось на 1-е сутки для оценки уровня субклинического системного воспаления, приведшего к острой коронарной катастрофе и ее осложнениям. Индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали на 1-е и 15-е сутки с помощью стандартного турбидиметрического метода. Агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме вызывали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкМ. Оценивали скорость - V (%), максимальный уровень (мах %) агрегации и время дезагрегации - Т (с). Определение активности (%) фактора Виллебранда (фВ) проводилось в эти же сроки визуальным методом по ристомицин-агрегационной активности. Коагуляционный гемостаз оценивался путем количественного определения фибриногена (г/л) в плазме крови фотометрическим методом по Белицер и Варецкой [3, 19, 20]. Анализ результатов исследования проводили с помощью стандартного пакета программ Statistica
6.0. Достоверность различий между группами оценивали по непараметрическому критерию Пирсона х2 и Ькритерию Стьюдента. Корреляционный анализ осуществлялся с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs). Достоверными считали значения при р<0,05. Исследование прошло экспертизу и получило одобрение локального этического комитета ГОУ ВПО КемГМА.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам наблюдений за больными в течение госпитального периода выявлены статистически значимые различия показателей эндотелиальной функции в первые сутки заболевания в группах различного течения ИМ (табл. 2). Так, у пациентов с ЖНР, ранней постинфарктной стенокардией и пациентов с летальным исходом содержание стабильных продуктов метаболизма N0 оказалось на 25-30% меньше соответствующих показателей больных с неосложненным течением ИМ. Вместе с тем в группе больных с острой СН более II класса по ЮШр определялось лишь статистически незначимое снижение N0х по сравнению с группой неосложненного течения ИМ. Этот факт можно объяснить тем, что определяемый нами показатель - N0х - отражает не только количественную характеристику стабильных продуктов метаболизма N0 эндотелиального происхождения. Подтверждением этому явился показатель N0х, определяемый у одного из больных группы летального исхода, умершего от нарастающих явлений кардиогенного шока -200 мкмоль/л, тогда как средние значения N0х в группах больных ИМ не превышали 7,5 мкмоль/л. Ранее в экспериментах доказана ведущая роль гиперактивации индуцибельной мак-рофагальной N0-синтазы в генезе различных видов шока [18]. Можно предполагать участие именно индуцибельной N0-синтазы в патогенезе кардиогенного шока и других форм острой СН у пациентов с ИМ. На 15-е сутки ИМ не выявлено статистически значимого увеличения анализируемого показателя ни в одной из обследуемых групп пациентов.
Ранее показано, что продукты свободнора-дикального окисления обладают выраженным угнетающим действием на эндотелиальную функцию [2, 6, 7, 10]. Эндотелий является мишенью для продуктов ПОЛ, которые снижают биодоступность N0, вызывают быструю его инактивацию, подавляют активность эндотели-альной N0-синтазы, трансформируют N0 в ци-
тотоксичную форму - пероксинитрит, усугубляющий некробиотические эффекты ПОЛ [21].
При анализе показателей ПОЛ, АОЗ и системного воспаления (табл. 3) у больных ИМ различного течения выяснено, что параметры «оксидативного стресса» статистически значимо отличаются при осложненном течении ИМ от соответствующих показателей больных с благоприятным течением заболевания. Как в остром периоде ИМ, так и на 15-е сутки заболевания максимальное повышение активности ПОЛ, в частности МДА, выявлено в группе с клиническими проявлениями острой СН. Кроме того, данная группа характеризовалась и наименьшими значениями общей АОА плазмы крови, что подтверждает гипотезу об участии свободнорадикальных механизмов в генезе данного осложнения. Увеличение содержания МДА в течение всего госпитального периода выявлено и у пациентов с ЖНР, а также у па-
циентов с летальным исходом. Приведенные данные согласуются с рядом исследований, результаты которых свидетельствуют об активации ПОЛ при ишемическом поражении миокарда и участии данных механизмов в развитии ряда осложнений [13].
Не выявлено достоверных различий в показателях содержания ДК и белка острой фазы воспаления, обладающего антиксидантными свойствами, - ЦП - у пациентов с различным течением ИМ как в 1-е, так и на 15-е сутки заболевания, что, вероятно, связано с многообразием его влияний [7-9]. Значения другого острофазового показателя - СРБ - в 1-е сутки заболевания у пациентов с СН более чем в 2 раза превышало соответствующий показатель пациентов с неосложненным течением ИМ. Подобная закономерность регистрируется и у пациентов с ЖНР. Выявленная в настоящем исследовании закономерность согласуется с
Таблица 2
Значения показателей стабильных метаболитов оксида азота (мкМ/л) в зависимости от осложнений острого периода у больных ИМ с подъемом ST
Сутки после заболевания
Пациенты с неосложнен-ным течением ИМ, п=27
Пациенты с осложненным течением ИМ
острая СН, п=9
ЖНР, п=19
постинфарктная стенокардия, п=5
летальный исход, п=5
1-е 15-е
7,1 ±0,5 8,0±0,3
6,4±0,6 6,8±0,9
5,1 ±0,5* 5,9±0,6*
5,4±0,8* 5,6±0,5*
5,5±0,7*
' р<0,05 в сравнении с группой неоспожненного течения ИМ
Таблица 3
Значения показателей ПОЛ, острой фазы воспаления и АОЗ в зависимости от осложнений острого периода у больных ИМ с подъемом ST на 1-е (А) и 15-е (Б) сутки после заболевания
Пациенты с неос- Пациенты с осложненным течением ИМ
Показатели ложненнымм"ече- острая сердечная ЖНР постинфарктная летальный
нием И1М недостаточность, п=-|а стенокардия, исход,
п=27 п=9 п=19 п=5 п=5
МДА, мкМ/л 10,0±0,7 (А) 10,6±0,9 (Б) 24,2±0,8* (А) 20,3±0,9** (Б) 19,8±4,0* (А) 15,4±1,9* (Б) 11,0±1,7 (А) 9,4±1,0 (Б) 15,5±1,5* - (Б) (А)
ДК, мкМ/л 23,4±2,0 (А) 24,4±1,5 (Б) 30,4±0,6 (А) 24,2±0,7# (Б) 26,9±2,6 (А) 23,9±1,7 (Б) 27,1±3,0 (А) 20,2±2,0# (Б) 29,0±6,9 - (Б) (А)
СРБ, мг/л 10,0±1,7 (А) 22,5±3,5* (А) 18,7±3,3* (А) 6,9±3,0 (А) 10,8±2,9 (А)
ЦП, мг/100 мл 32,0±1,2 (А) 34,0±1,0 (Б) 29,7±3,0 (А) 25,9±4,8 (Б) 32,3±1,6 (А) 34,1±2,3 (Б) 28,2±1,6 (А) 33,4±2,9 (Б) 34,2±3,1 - (Б) (А)
АОА, % 45,4±1,8 (А) 43,2±2,1 (Б) 39,9±1,7* (А) 31,0±1,9*# (Б) 45,8±2,1 (А) 45,7±3,2 (Б) 51,7±5,2 (А) 36,0±4,4# (Б) 44,1±1,8 - (Б) (А)
' р<0,05 различия достоверны между группами; # р<0,05 различия достоверны внутри группы
результатами группы ретроспективных исследований, показавших отрицательную прогностическую роль высокого уровня СРБ. Известно, что повышение уровня СРБ является достоверным фактором риска летального исхода у больных ИБС. Кроме того показано, что увеличение концентрации СРБ прямо коррелирует с развитием повторных сосудистых катастроф и летальных исходов (рецидивы и повторные ИМ, внезапная сердечная смерть) и предсказывает течение ИБС точнее, чем традиционные факторы риска.
В группе пациентов с ранней постинфарктной стенокардией не получено статистически значимых отличий в показателях ПОЛ, АОЗ и острофазового ответа по сравнению с больными неосложненного течения. Возможно, в ге-незе постинфарктной стенокардии наибольшую роль играют другие механизмы.
Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определялись во всех группах больных, что свидетельствует в пользу участия указанных нарушений в патогенезе ИМ. В группах осложненного течения ИМ показатели гиперактивации тромбоцитов и гиперкоагуляции были более выраженными. Статистической значимости отличий от группы неосложненного течения ИМ показатель гиперфибриногенемии достиг при летальном исходе ИМ, что, вероятно, объясняется исходными возрастными различиями, значимо большей длительностью предшествующей стенокардии, а также участием фибриногена в патогенезе летальных осложнений ИМ (микро-ДВС-синдрома как проявления кардиогенного шока).
Показатели фВ - другого признанного маркера ЭД и неблагоприятного раннего прогноза больных ИМ - имели тенденцию к увеличению в группах осложненного клинического течения ИМ, достигая статистической достоверности на 1-е сутки заболевания в группе больных с летальным исходом ИМ, что, возможно, связано с генерализованными процессами системного эн-дотелиоза у больных со смертельными осложнениями. Выяснено, что в группах неблагоприятного течения ИМ на 15-е сутки заболевания, по сравнению с острым периодом наблюдалось увеличение анализируемого показателя (на 6100%), в то время как у пациентов с неослож-ненным течением ИМ и на 15-е сутки регистрировалось его статистически значимое снижение на 6% от исходного уровня. В группе больных ПС на 15-е сутки ИМ были наиболее выражены нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и явления эндотелиоза. Вероятнее всего,
преобладание именно этих патологических реакций (гиперактивации тромбоцитов и массивного повреждения эндотелия в области нестабильной бляшки) наряду с ЭД играет роль в генезе рецидивирующей коронарной недостаточности. Из всех показателей индуцированной активации тромбоцитов, на наш взгляд, максимальную клиническую ценность у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST имеет время агрегации, которое отражает в полной степени особенности клинического течения ИМ. Сохраняющуюся тенденцию к гиперагрегации в группах больных осложненного течения ИМ на 15-е сутки можно объяснить в том числе описанной ранее ас-пиринорезистентностью у определенного контингента больных ИМ и неэффективностью дезагрегантного лечения в режиме монотерапии аспирином. Клопидогрель в качестве усиления дезагрегантной терапии получали 5 (8%) пациентов, в основном в группе постинфарктной стенокардии.
Далее был выполнен корреляционный анализ для оценки степени взаимосвязей ЭД и других механизмов патогенеза ИМ и его осложнений. В общей группе больных ИМ выявлена обратная корреляция между показателями ЭД и ПОЛ при поступлении и на 15-е сутки: N0, 1-е сут. - МДА, 1-е сут., Rs=-0,41, р=0,01; N0, 15-е сут. - МДА, 15-е сут., Rs=-0,31, р=0,04). Выявлена средняя обратная корреляция между показателями ЭД и агрегации тромбоцитов (N0, 1-е сут. - Т 2,5, 1-е сут., Rs=-0,43, р=0,03) и тесная прямая корреляция между уровнем показателей ПОЛ и эндотелиоза (МДА, 1-е сут. - фВ, 1-е сут., Rs=0,75, р=0,008). Уровни первичных и вторичных продукты ПОЛ также имеют выраженную прямую корреляцию (МДА вып - ДК вып, Rs=0,56, р=0,0003). Показатель антиокси-дантной протекции ЦП по результатам исследования имеет среднюю обратную корреляцию с длительностью АГ, концентрацией фибриногена, фВ и показателями гиперкоагуляции ^=-0,41-0,56; р<0,05), что подтверждает про-тективную роль белка острой фазы ЦП и свидетельствует об участии изменений этих показателей в формировании «оксидативного стресса». Выявлена тесная прямая корреляция концентрации фВ с длительностью предшествующей АГ ^ =0,61, р=0,006) и выраженностью гиперагрегации тромбоцитов (Т, Мах, Rs=0,55-0,63, р=0,01). Выяснено, что показатели СРБ имеют слабую прямую корреляцию с концентрацией фибриногена ^=0,33, р=0,0001).
При проведении корреляционного анализа по группам больных ИМ выяснено, что показатели ЭД в группе ПС имеют сильную обратную корреляционную связь с концентрацией фВ (N0, 1-е сут. - фВ, 1-е сут., Rs=-0,9; р=0,0001), что свидетельствует о преимущественном участии процессов коронарного эндотелиоза в формировании ЭД и возникновении нестабильной стенокардии. Кроме того выявлена сильная обратная корреляционная связь уровня метаболитов N0 с показателями гиперагрегации тромбоцитов (Мах, Т), Rs=-0,89; р=0,00001), эти связи сохранялись и на 15-е сутки. В группе больных ИМ, осложненным ЖНР, показатели ЭД имели статистически значимую обратную корреляционную связь с показателями гиперагрегации тромбоцитов (N0, 1-е сут. - V 2,5, 1-е сут., Rs=-0,72; р=0,01). Определена прямая средняя корреляционная связь между показателями активности ПОЛ (МДА, ДК), с одной стороны, и СРБ, фибриногеном, с другой: от 0,5 до 0,6 при р<0,05. В группе больных СН показатели ЭД имели отрицательную сильную корреляционную связь с показателями ПОЛ (МДА, ДК), СРБ и некоторыми показателями агрегации (Т): Rs - от -0,65 до -0,79, р<0,01. В группе больных с летальным исходом ИМ также выявлена сильная отрицательная корреляционная связь показателей ЭД с маркерами ПОЛ, острофазового ответа и системного эндотелиоза (N0 - МДА, СРБ, фВ от -0,59 до -0,76, при р<0,05).
Приведенные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований продемонстрировавших, что при ИМ интенсивность ПОЛ опосредует гиперагрегацию тромбоцитов и субклинический ДВС-синдром в форме гипер-фибриногенемии [9].
Таким образом, у всех больных ИМ выявлены различной степени выраженности проявления ЭД, гиперактивации СРО-ПОЛ, повышение острофазовых показателей и гиперагрегация тромбоцитов. Степень выраженности ЭД усугубляется у пациентов во всех группах осложненного течения ИМ, однако факторы, реализующие ЭД, различны. У больных с острой СН и в группе с летальным исходом ИМ ведущими фактора развития эндотелиоза являются гиперактивация ПОЛ острофазовой воспалительной реакции, адекватно не корригируемые исходно сниженной общей антиоксидантной активностью. В группе пациентов с ЖНР в значительной степени выражены гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция и процессы воспаления. Для больных ИМ, осложненным ранней постинфар-
ктной стенокардией, ДЭ ассоциируется с гиперпродукцией фВ и гиперагрегацией тромбоцитов. Указанные параметры могут использоваться не только в качестве ранних предикторов осложненного течения ИМ, но и как возможные терапевтические мишени и критерии эффективности лечения больных ИМ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алмазов В.А., Беркович O.A., Ситникова М.Ю. и др. //Кардиология. 2001. № 5. С. 26-29.
2. Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д. // Укр. тер. журн. 2004. №1. С. 14-25.
3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 296 с.
4. Беспалко И.А., Васильева Е.Ю., Варламова Н.А. и др. //Кардиология. 1996. № 5. С. 27-29.
5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузион-ные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. 368 с.
6. Бувальцев В.И. //Межд. мед. журн. 2001. № 3. С. 27-33.
7. Ваизова O.E., Крейнес В.М., Евтушенко А.Я. // Сиб. мед. журн. 2000. № 2. С.27-37.
8. Воронцова Н.Л., Бернс С.А., Барбараш О.Л. Свободнорадикальное окисление и миокард. М.; Кемерово, 2006. 159 с.
9. Гомазков О.А. // Успехи физиологических наук. 2000. Т. 31. № 4. С. 48-62.
10. Григлевский P.E. // Новости фармации и медицины. 1997. № 1-2. С. 2-8.
11. Драпкина О.М., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Ивашкин В.Т. //Клин. мед. 2000. № 3. С. 19-21.
12. Камышова Т.В., Небиеридзе Д.В., Константинов В.В. и др. //Кардиоваск. тер. проф. 2003. № 2 (2). С. 23-27.
13. Ланкин В.З. //Кардиол. 2000. № 9. С. 106-119.
14. Лермонтова Н.Ю. // Первый Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: Сб. тезисов докладов. Новосибирск, 2005. С. 932-937.
15. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. // Рос. кард. журн. 2000. № 4. С. 7-11.
16. Омельяненко М.Г., Суховей Н.А., Назаров С.Б., Плеханов В.Г. // Рос. кард. журн. 2003. № 4 (42). С. 36-40.
17. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. //Кардиология. 1999. Т. 39. № 1. С. 25-30.
18. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Хмельницкая К.А. и др. //Сб. научн. трудов, посвящ. 100-летию кафед. факульт. тер. им. акад. Г.Ф. Лан-га. СПб.: СПбГМУ, 2000. С. 241-246.
19. Титов В.Н. // Рос. кард. журн. № 5. 1999. С. 1-14.
20. Титов В.Н. //Клин. лаб. диагн. 2004. № 7. С. 3-11.
21. Трахтенберг И. // Зеркало недели. 2003. № 35 (460). С. 1-5.
22. Al-Timini D.L., Dormandy T.L. // Biochem. J. 1997. V. 32. P. 134-137.
