CC BY
0
© Коллектив авторов, 2024
Кушлинский Н.Е.1, Ковалева О.В.1, Грачев А.Н.1, Цекатунов Д.А.2,
Кушлинский Д.Н.2' 3, Алферов А.А.1, Кузьмин Ю.Б.1, Шведова А.Д.4,
Климанов И.А.1, Стилиди И.С.1
Клиническая и прогностическая значимость sPD-1 и sPD-L1 при раке яичников
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 115522, г. Москва, Российская Федерация
2 Краевое государственное бюджетное образовательное учреждение здравоохранения «Краевой клинический центр онкологии» Министерства здравоохранения Хабаровского края, 680042, г. Хабаровск, Российская Федерация
3 Краевое государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края, 680009, г. Хабаровск, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127006, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. Рак яичников (РЯ) считается одной из самых агрессивных гинекологических злокачественных опухолей. К сожалению, методы, которые в настоящее время считаются «золотым стандартом» его лечения, в большинстве случаев через ограниченный промежуток времени приводят к частым рецидивам и прогрессированию заболевания. Так как прогноз данной патологии зачастую ассоциирован с инфильтрацией опухоли иммунными клетками, ингибиторы иммунных контрольных точек могут быть использованы для активации противоопухолевого иммунного ответа при лечении опухолей данного типа. Однако на сегодняшний день недостаточно данных для эффективного отбора пациентов, способных в полной мере отвечать на подобную терапию.
Цель исследования - изучение растворимых форм РБ-1 и РБ-Ь1 (бРБ-1 и бРБ-Ь1) при новообразованиях яичников, их клинической и прогностической значимости.
Материал и методы. В исследование включены 136 пациенток и 35 здоровых женщин (группа сравнения), проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Клинический диагноз у всех пациенток подтвержден данными морфологического исследования опухоли согласно Международной гистологической классификации опухолей яичников, принятой ВОЗ в 2014 г. В исследование включены пациентки с эпителиальным РЯ трех гистологических типов: серозным (77), эндометриоидным (13) и муцинозным (8); доброкачественными новообразованиями (22) и пограничными опухолями (10) яичников, а также неэпителиальными опухолями яичников: дисгерминомой (3), сертолиомой (1) и гранулезно-клеточной опухолью (2). Концентрацию белков бРБ-Ь1 и бРБ-1 определяли в плазме крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, с помощью иммуноферментного анализа. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием GraphPad Рп7Ш V. 10. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости проводили путем построения кривых дожития по методу Каплана-Майера. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты. Проведенное исследование показало, что медиана уровня бРБ-1 в плазме крови здоровых женщин группы сравнения составила 43,8 (33,6-54,6) пг/мл, а в группе пациенток с РЯ - 47,1 (35,1-61,6) пг/мл. Медиана уровня бРБ-Ь1 в плазме крови в группе сравнения составила 60,8 (26,2-91,7) пг/мл и была незначимо выше, чем у пациенток с РЯ 40,5 (15,7-78,9) пг/мл (р = 0,075). Уровень бРБ-Ь1 в плазме крови пациенток достоверно снижен при доброкачественных и неэпителиальных злокачественных опухолях яичников (р = 0,022 и р = 0,006 соответственно) по отношению к группе сравнения. Следует отметить, что уровень бРБ-Ь1 у пациенток с неэпителиальными опухолями яичников достоверно ниже по сравнению с таковым у пациенток с эпителиальными опухолями (р = 0,02). Для уровня бРБ-Ы наблюдается значимая ассоциация с факторами опухолевой про-
Для корреспонденции
Кушлинский Николай Евгеньевич -академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель клинико-диагностической лаборатории централизованного научно-клинического лабораторного отдела консультативно-диагностического центра ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: biochimia@yandex.ru https:/orcid.org/0000-0002-3898-4127
грессии. Так, уровень sPD-L1 значимо выше на поздних стадиях заболевания, в случае опухолей большего размера, при наличии асцита и регионарных метастазах. Проведенный анализ прогностической значимости показал, что высокий уровень белка sPD-L1 в плазме пациенток со злокачественными опухолями яичников является значимым неблагоприятным прогностическим фактором (HR = 2,28; p = 0,023).
Заключение. Проведенное исследование показало, что уровень sPD-L1 в плазме крови у пациенток с опухолями яичников отражает степень распространенности опухолевого процесса и потенциально может быть эффективным инструментом для мониторинга течения данного заболевания. Также полученные нами результаты и данные литературы свидетельствуют в пользу перспективности использования анализа уровня sPD-L1 в качестве маркера эффективности терапии РЯ, а стало быть, прогноза заболевания.
Ключевые слова: рак яичников; sPD-1; sPD-L1; прогноз
Статья получена 07.03.2024. Принята в печать 12.04.2024.
Для цитирования: Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекатунов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., Стилиди И.С. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45 (2): 183-192. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция исследования - Кушлинский Н.Е., Стилиди И.С.; сбор и обработка материала -Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д.; гистологическое исследование опухолей -Цекатунов Д.А.; статистическая обработка, написание текста - Ковалева О.В., Грачев А.Н., Климанов И.А.
Kushlinskii N.E.1, Kovaleva O.V.1, Grachev A.N.1, Tsekatunov D.A.2, Kushlinskiy D.N.2' 3, Alferov A.A.1, Kuzmin Yu.B.1, Shvedova A.D.4, Klimanov I.A.1, Stilidi I.S.1
Clinical and prognostic significance of sPD-1 and sPD-L1 in ovarian cancer
1 N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of the Russian Federation, 115522, Moscow, Russian Federation
2 Regional Clinical Center of Oncology, Ministry of Health of the Khabarovsk region, 680042, Khabarovsk, Russian Federation
3 Institute for Advanced Training of Healthcare Specialists, Ministry of Health of the Khabarovsk region, 680009, Khabarovsk, Russian Federation
4 Russian University of Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, 127006, Moscow, Russian Federation
Abstract
Introduction. Ovarian cancer is considered one of the most aggressive gynecological malignancies. Unfortunately, the methods that are currently considered the gold standard for the treatment of ovarian cancer, in most cases, lead to frequent relapses and progression of the disease after a limited period of time. Since the prognosis of this disease is often associated with the infiltration of the tumor by immune cells, immune checkpoint inhibitors can be used to activate the antitumor immune response in the treatment of tumors of this type. However, to date there is insufficient data to effectively select patients who can fully respond to this therapy.
The aim of the study is to study the level of soluble forms of PD-1 and PD-L1 (sPD-1 and sPD-L1) in ovarian tumors, their clinical and prognostic significance.
Material and methods. The study included 136 patients and 35 healthy women who were treated at the N.N. Blokhin NMRC of Oncology, MOH of Russia. The clinical diagnosis in all patients was confirmed by morphological examination of the tumor according to the International Histological Classification of Ovarian Tumors, adopted by WHO in 2014. The study included patients with epithelial ovarian cancer of three histological types: serous (77), endometrioid (13) and mucinous (8); benign neoplasms (22) and borderline tumors (10) of the ovaries, as well as non-epithelial ovarian tumors: dysgerminoma (3), sertolioma (1) and granulosa cell tumor (2). The levels of sPD-L1 and sPD-1 proteins was determined in blood
For correspondence
Nikolai E. Kushlinskii -Academician of RAS, MD, PhD, Professor, Scientific Director of the Clinical Diagnostic Laboratory of the Centralized Scientific and Clinical Laboratory Department of the Consultative and Diagnostic Center of the N.N. Blokhin NMRC of Oncology, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: biochimia@yandex.ru https:/orcid.org/0000-0002-3898-4127
КушлинскийН.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекатунов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., СтилидиИ.С.
Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников
plasma obtained according to standard methods before the start of specific treatment using an enzyme-linked immunosorbent assay. Statistical analysis of the obtained results was carried out using GraphPad Prizm v. 10. When comparing indicators and analyzing their relationships, nonparametric Mann-Whitney and Kruskal-Wallis tests and Spearman's rank correlation coefficient were used. Overall survival analysis was performed by constructing survival curves using the Kaplan-Meier method. Differences were considered statistically significant atp < 0.05.
Results. The study showed that the median level of sPD-1 in the blood plasma of healthy women in the group of comparison was 43.8 (33.6-54.6) pg/ml, and in the group of patients with ovarian cancer - 47.1 (35.1-61. 6) pg/ml. The median level of sPD-L1 in blood plasma in the group of comparison was 60.8 (26.2-91.7) pg/ml and was not significantly higher than in patients with ovarian cancer 40.5 (15.7-78) pg/ml (p = 0.075). The level of sPD-L1 in blood plasma was significantly reduced in benign and non-epithelial malignant ovarian tumors (p = 0.022 and p = 0.006, respectively) compared to the group of comparison. It should be noted that the level of sPD-L1 in patients with nonepithelial ovarian tumors was significantly lower compared to epithelial tumors (p = 0.02). For sPD-L1 level, there is a significant association with tumor progression factors. Thus, the level of sPD-L1 is significantly higher in the later stages of the disease, in the case of larger tumors, in the presence of ascites and regional metastases. The analysis of prognostic significance showed that a high level of sPD-L1 protein in the plasma of patients with malignant ovarian tumors is a significant unfavorable prognostic factor (HR = 2.28; p = 0.023).
Conclusion. The study showed that the level of sPD-L1 in the blood plasma of patients with ovarian tumors reflects the extent of the tumor process and can potentially be an effective tool for monitoring the course of this disease. Also, our results and literature data indicate the prospects of using sPD-L1 level as a marker of the effectiveness of OC therapy, and therefore the prognosis of the disease.
Keywords: ovarian cancer; sPD-1; sPD-L1; prognosis
Received 07.03.2024. Accepted 12.04.2024.
For citation: Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N., Tsekatunov D.A., Kushlinskiy D.N., Alferov A.A., Kuzmin Yu.B., Shvedova A.D., Klimanov I.A., Stilidi I.S. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunology. 2024; 45 (2): 183-92. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contributions. Concept of the study - Kushlinskii N.E., Stilidi I.S.; material collection and processing -Kushlinskiy D.N., Alferov A.A., Shvedova A.D.; histological examination of tumors - Tsekatunov D.A.; statistical processing, text writing - Kovaleva O.V., Grachev A.N., Klimanov I.A.
Введение
Рак яичников (РЯ) классифицируется как одно из наиболее неблагоприятных онкологических заболеваний, поражающих женскую репродуктивную систему. Причиной высокого уровня летальности среди пациенток, страдающих от этого заболевания, часто становятся отсутствие клинических симптомов на начальных этапах развития патологии и поздняя диагностика опухолевого процесса. Проблемы ранней диагностики РЯ усугубляются отсутствием эффективных программ скрининга и специфичных диагностических опухолевых маркеров [1]. Кроме того, у 60% пациенток в стадии ремиссии возникают рецидивы, а это указывает на необходимость разработки и валидации новых подходов к терапии и прогнозированию заболевания. Несмотря на успехи иммунотерапии с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении
различных онкологических заболеваний, большинство форм РЯ не демонстрируют полноценного ответа, поскольку опухолевые клетки способны вырабатывать механизмы уклонения от активности иммунной системы организма.
Первое исследование, посвященное эффективности ингибиторов PD-1, было опубликовано J. Hamanishi и соавт. Оно было направлено на оценку роли ниво-лумаба при РЯ, устойчивом к лечению препаратами платины [2]. Эта же исследовательская группа предоставила данные, указывающие на корреляцию между повышенным уровнем PD-L1 и ухудшением прогноза выживаемости, а также сокращением численности цитотоксических Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль [3].
Другой важный вклад в изучение PD-L1 был сделан группой под руководством J.R. Webb, которая провела
Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики пациенток с раком яичников
Клинико-морфологические характеристики рака яичников Число наблюдений абс. (отн.)
Гистологический тип Эпителиальные опухоли Серозная Муцинозная Эндометриодная Неэпителиальные опухоли Дисгерминома Сертолиома Гранулезно-клеточная опухоль 98 (94 %) 77 (79 %) 8 (8 %) 13 (13 %) 6 (6 %) 3 (50 %) 1 (17 %) 2 (33 %)
Стадия I-II III-IV 39 (38 %) 65 (62 %)
Локализация Односторонняя Двусторонняя 71 (68 %) 33 (32 %)
Размер опухоли (Т) T1-T2 T3 41 (39 %) 63 (61 %)
Наличие регионарных метастазов (N) N0 N1 95 (91 %) 9 (9 %)
Наличие отделенных метастазов (M) M0 M1 97 (93 %) 7 (7 %)
Наличие асцита (А) А-А+ 44 (42 %) 60 (58 %)
Степень дифференцировка опухоли: серозный рак: низкая степень злокачественности (low grade) высокая степень злокачественности (high grade) 30 (39 %) 47 (61 %)
Степень дифференцировки опухоли: муцинозный и эндометриоидный рак G1-G2 G3 12 (57 %) 9 (43 %)
количественный анализ экспрессии РБ-Ь1 в различных подтипах РЯ и исследовала связь между экспрессией РБ-Ь1 в опухолевых и иммунных клетках. Особенность данного исследования заключалась в акценте на высокозлокачественные серозные карциномы.
Результаты проведенной работы показали положительную корреляцию между уровнями экспрессии РБ-Ь1 и присутствием инфильтратов регуляторных Т-клеток и цитотоксических лимфоцитов в опухолевой ткани. Были выявлены отличия в экспрессии РБ-Ь1 среди различных гистологических подтипов РЯ, причем наибольшая экспрессия была отмечена в серозной карциноме (свыше 50% случаев), за ней следовали муцинозная (свыше 25%) и эндометриоидная карцинома (24%). Важно отметить, что высокая экспрессия РБ-Ь1 коррелировала с лучшей общей выживаемо-
стью пациенток, а это предполагает ее потенциальную роль в качестве прогностического биомаркера [4]. Эти результаты могут послужить основой для дальнейших исследований, направленных на оптимизацию стратегий лечения РЯ с учетом молекулярного профиля опухоли.
Экспрессия белка PD-L1 на поверхности злокачественных клеток наряду с мутационной нагрузкой и микросателлитной нестабильностью представляет собой один из ключевых индикаторов, предсказывающих эффективность терапии анти-PD-L1-препара-тами [5]. Тем не менее наличие высокой экспрессии PD-L1 на опухолевых и иммунных клетках, входящих в состав воспалительного инфильтрата, не всегда гарантирует успешный ответ на иммунотерапию среди пациентов [6]. Это подчеркивает актуальность идентификации и интеграции новых предиктивных маркеров, которые могли бы повысить точность прогнозирования ответа на препараты, целенаправленно воздействующие на взаимодействие между PD-1 и PD-L1. В этом контексте растворимые формы белков иммунных контрольных точек, обнаруженные в кровотоке, выступают как многообещающие кандидаты на роль таких маркеров, предлагая новые перспективы для улучшения стратегий иммунотерапии.
Цель настоящего исследования - изучение клинической и прогностической значимости растворимых форм белков PD-1 и PD-L1 (sPD-1 и sPD-L1) у пациенток с различными типами доброкачественных и злокачественных опухолей яичников.
Материал и методы
Пациенты и дизайн исследования. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и было одобрено локальным этическим комитетом при ФГБУ «HMH^ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России. От каждого включенного в исследование участника получено информированное добровольное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных, после чего производился забор крови.
Клинический диагноз у всех пациенток подтвержден данными морфологического исследования опухоли согласно Международной гистологической классификации опухолей яичников, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2014 г. Основную группу составили пациентки с эпителиальным РЯ трех гистологических типов: серозным (77), эндометрио-идным (13) и муцинозным (8), доброкачественными новообразованиями (22) и пограничными опухолями яичников (10) (средний возраст - 53,4 года), которые проходили плановое обследование и стационарное лечение в ФГБУ ШМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России.
КушлинскийН.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекатунов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., СтилидиИ.С.
Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников
Таблица 2. Анализ содержания бРБ-1 и бРБ-Ы в эпителиальных опухолях яичников различных гистологических типов
Характеристика sPD-1, пг/мл sPD-L1, пг/мл
медиана 25-75 % Р медиана 25-75 % Р
Гистологический тип
Серозный 46,3 (36,4-63,3) 0,662 42,3 (16,7-85,5) 0,931
Муцинозный 40,5 (32,6-58,8) 44,8 (18,9-75,8)
Эндометроидный 50,1 (34,8-70,1) 42,0 (20,7-62,5)
Критерии включения в основную группу: возраст от 18 до 78 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из основной группы: наличие острых воспалительных и инфекционных заболеваний.
Также обследовали 6 пациенток с неэпителиальными опухолями яичников трех гистологических типов: дис-герминомой (3), сертолиомой (1), гранулезно-клеточной опухолью (2). В табл. 1 и 2 представлены характеристики исследуемой выборки.
В группу сравнения вошли 35 здоровых женщин [средний возраст - 42,4 года (18-68 лет)] без соматических и острых заболеваний, а также без обострения хронических заболеваний на момент участия в эксперименте.
Лабораторные исследования. Уровни исследуемых белков sPD-L1 и sPD-1 определяли в плазме крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, с помощью наборов реактивов для иммуноферментного анализа: Human PD-L1 Platinum ELISA, Human PD-1 ELISA kit (Affimetrix, eBioscience, США) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом иммуноферментном анализаторе BEP 2000 Advance
(Siemens Healthcare Diagnostics, Германия). Уровни маркеров выражали в пикограммах (пг) на 1 мл плазмы крови.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием GraphPad Prizm v. 10. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости проводили путем построения кривых дожития по методу Каплана-Майера на всей выборке в целом независимо от гистологического типа опухоли и стадии заболевания. Для анализа отдаленных результатов лечения (показателей общей выживаемости) методом Каплана-Майера пациенток разделили на 2 сравниваемые группы в зависимости от содержания маркеров выше или ниже медианы. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Сравнительный анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 в плазме крови пациенток с РЯ и здоровых доноров выявил, что медиана уровня sPD-1 в плазме крови здоровых доноров составила 43,8 (33,6-54,6) пг/мл, а в группе пациенток с раком яичников - 47,1 (35,1-
PD-1
0,0254
0,0485
150-,
100-
50-
'/и
Н ДОЯ ПОЯ ЗЭОЯ ЗНОЯ
200
150
100
50
sPD-L1
0,0067
0,0225
0,0202
I i
..it JS. -v
Н ДОЯ ПОЯ ЗЭОЯ ЗНОЯ
0
0
Рис. 1. Сравнительный анализ уровня бРБ-1 и бРБ-Ы в плазме крови пациенток с различными типами опухолей яичников и здоровых доноров
Н - группа сравнения; ДОЯ - доброкачественные опухоли яичников; ПОЯ - пограничные опухоли яичников; ЗЭОЯ - злокачественные эпителиальные опухоли яичников; ЗНОЯ - злокачественные неэпителиальные опухоли яичников.
Таблица 3. Содержание 8РБ-1 и 8РБ-Ь1в плазме крови пациенток с раком яичников в зависимости от клинико-морфологических характеристик заболевания
Характеристика sPD-1, пг/мл sPD-L1, пг/мл
медиана 25-75 % Р медиана 25-75 % Р
Стадия
I-II 47,9 (33,2-58,3) 0,282 17,8 (7,0-42,9) < 0,0001*
III-IV 46,3 (35,5-70,0) 48,3 (25,7-96,7)
Локализация
Односторонняя 49,9 (35,5-61,9) 0,318 37,3 (13,5-64,7) 0,024*
Двусторонняя 40,4 (31,9-63,0) 45,5 (23,5-111,7)
Размер опухоли (T) T1-T2 47,9 (33,2-58,7) 0,351 20,4 (7,8-44,9) < 0,0001*
T3 46,3 (35,7-69,5) 48,3 (25,3-97,9)
Наличие регионарных метастазов (N) N0 46,3 (34,2-61,8) 0,555 37,9 (15,2-71,8) 0,038*
N+ 55,0 (38,6-62,4) 79,5 (31,1-115,4)
Наличие отдаленных метастазов (M)
M0 46,3 (35,4-60,6) 0,937 40,5 (15,6-73,7) 0,489
M+ 55,2 (24,8-78,8) 79,6 (18,6-88,8)
Наличие асцита
A- 49,9 (38,0-60,8) 0,339 22,3 (9,3-41,6) < 0,0001*
A+ 44,9 (32,8-63,7) 53,4 (28,4-95,3)
Степень дифференцировка опухоли
серозный рак: низкая степень дифференцировки (low grade) высокая степень дифференцировки (high grade) 45.2 46.3 (35,4-61,8) (37,6-66,3) 0,425 34,2 44,4 (13,1-70,7) (20,4-101,8) 0,138
Степень дифференцировка опухоли
муцинозный и эндометриоидный рак G1-G2 44,3 (32,6-54,9) 0,261 44,8 (24,5-70,1) 0,592
G3 58,1 (31,5-73,5) 27,6 (12,4-60,4)
61,6) пг/мл. Медиана уровня бРБ-Ы в плазме крови в группе сравнения составила 60,8 (26,2-91,7) пг/мл и была выше, чем у пациенток с РЯ - 40,5 (15,778,9) пг/мл, однако полученные результаты не достигали статистической значимости (р = 0,075). Также провели анализ уровней бРВ-1 и бРБ-Ы у пациенток с доброкачественными и пограничными опухолями яичников. Результаты представлены на рис. 1.
Из представленных на рис. 1 данных следует, что уровень бРВ-1 значимо отличается у здоровых доноров и у пациенток с доброкачественными опухолями яичников (р = 0,048). Также уровень бРВ-1 достоверно отличается в группе доброкачественных и пограничных опухолей (р = 0,025), в то время как для злокачественных опухолей таких закономерностей не выявлено. Уровень бРБ-Ы в плазме крови значимо снижен у пациенток с доброкачественными и неэпителиальными злокачественными опухолями яичников (р = 0,022 и р = 0,006 соответственно) по отношению к группе сравнения. Также следует отметить, что уровень бРБ-Ы у пациенток с неэпителиальными опухолями яичников достоверно ниже по сравнению с пациентками с эпителиальными опухолями (р = 0,02).
Провели анализ уровней бРВ-1 и бРБ-Ы в группах пациенток с эпителиальными опухолями яичников различных гистологических типов. Результаты представлены в табл. 2.
Проведенный анализ показал, что уровень исследуемых белков в плазме крови пациенток с эпителиальными опухолями яичников не зависит от гистологического типа опухоли. Далее анализировали клиническую значимость уровней бРВ-1 и бРБ-Ы. Результаты представлены в табл. 3.
Проведенный анализ показал, что уровень бРВ-1 в плазме крови не ассоциирован с клинико-морфологи-ческими характеристиками заболевания, в то время как для уровня бРБ-Ы наблюдается значимая ассоциация с показателями опухолевой прогрессией. Так, уровень бРБ-Ы значимо выше на поздних стадиях заболевания, в случае опухолей большего размера, при наличии асцита и метастазах в регионарных лимфоузлах.
Провели анализ прогностической значимости бРВ-1 и бРБ-Ы в плазме крови пациенток с РЯ. Результаты представлены на рис. 2.
Проведенный анализ показал, что высокий уровень бРБ-Ы в плазме крови больных злокачественными опухолями яичников является значимым неблагоприятным прогностическим фактором (ИЯ = 2,28; р = 0,023).
Необходимо отметить, что проведенный корреляционный анализ между уровнями бРВ-1 и бРБ-Ы в плазме крови здоровых женщин не выявил закономерностей, в то время как у пациенток со злокачественными опу-
КушлинскийН.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекатунов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., СтилидиИ.С.
Клиническая и прогностическая значимость 8РБ-1/8РБ-Ь1 при раке яичников
100
I 50
бРО-1
бРБ-Ь1
Ниже медианы Выше медианы
20 40 60
Время, мес
80
100
I 50 и
20 40 60
Время, мес
-- Ниже медианы Выше медианы
80
Рис. 2. Общая выживаемость больных раком яичников в зависимости от медианы уровня бРБ-1 и бРБ-Ы в плазме крови
0
0
0
0
холями яичников наблюдалась значимая положительная корреляция между уровнями исследованных белков (г = 0,2; р = 0,038).
Обсуждение
В рамках данного исследования был проведен анализ клинического значения уровня растворимых форм рецептора программируемой гибели клеток РБ-1 и его лиганда РБ-Ь1 - бРБ-1 и бРБ-Ы - в плазме крови пациенток с РЯ. Существующие клинические испытания, ориентированные на блокаду иммунных контрольных точек, показывают ограниченные результаты в лечении РЯ по сравнению с их более выраженной эффективностью при меланоме и немелкоклеточном раке легкого. Текущее направление исследований акцентируется на выявлении новых биомаркеров для стратификации пациенток, которые потенциально могут демонстрировать полный или частичный ответ на иммунотерапию и при этом находятся в группе риска по развитию резистентности к лечению.
В последние годы накоплено множество данных, демонстрирующих диагностическое, терапевтическое и прогностическое значение циркулирующей растворимой формы РБ-Ь1 (бРБ-Ы) в онкологии [7]. Этот белок, образующийся либо вследствие протеолитичес-кого расщепления мембранной формы РБ-Ы (шРБ-Ь1), либо как продукт экспрессии альтернативно сплайси-рованных вариантов мРНК РБ-Ь1, выявлен в плазме или сыворотке крови при многих онкологических заболеваниях [8]. Высокий уровень бРБ-Ы в циркуляции обычно ассоциируется с высокой частотой ответа на терапию антагонистами контрольных точек иммунитета.
Однако повышенные уровни бРБ-Ы также связаны с негативным прогнозом для пациентов с солидными опухолями [9]. Это противоречие подчеркивает сложность использования бРБ-Ы в качестве биомаркера. Кроме того, существует убедительная связь между уровнем бРБ-Ы в крови и прогнозируемым клиническим ответом на терапию в случаях мезотелиомы [10], а также доказана значимость этого маркера в прогнозировании исходов лучевой терапии у пациентов с глиомой [11]. Кроме того, исследования
указывают на потенциальную роль уровня бРБ-Ы в прогнозе метастазирования и исходов лечения сарком мягких тканей и гепатоцеллюлярной карциномы [12], а также как прогностического фактора при некоторых подтипах Т-клеточных лимфом и лейкозов [13, 14].
В отношении РЯ представленные нами данные демонстрируют, что уровень бРБ-Ы является индикатором неблагоприятного прогноза, и это находит отражение в других исследовательских работах. Подтверждается, что уровни как бРБ-1, так и бРБ-Ы могут служить маркерами неблагоприятного прогноза при РЯ [7, 15]. Обнаружение высоких уровней бРБ-Ь1 также помогает выделить группу пациенток с высоким риском неблагоприятного исхода болезни, даже если опухоль показывает чувствительность к препаратам на основе платины, что подчеркивает необходимость исследования альтернативных терапевтических стратегий [16]. В дополнение к этому наши данные показывают, что уровни бРБ-Ы могут увеличиваться по мере прогрессирования опухоли, а также при ее распространении из первичного очага. Такая тенденция была отмечена и при исследовании метастатического и неметастатического светлоклеточного почечно-кле-точного рака [17], указывая на потенциальную роль уровня бРБ-Ы в отслеживании опухолевой динамики и агрессивности заболевания. Эти данные подкрепляют концепцию о том, что мониторинг уровней бРБ-Ы может быть ценным инструментом не только для прогнозирования терапевтического ответа, но и для оценки риска распространения опухоли и вероятности метастазирования, что в свою очередь может информировать о необходимости корректировки лечебной стратегии.
Заключение
Таким образом, следует отметить, что в последние годы пристальный интерес исследователей к контрольным точкам иммунитета, в том числе к их растворимым формам [18], вырос не только при онкологических заболеваниях [19], но и при ряде эндокринопатий [20], вирусных респираторных инфекций [21], ревматоидных заболеваний [22]. Накопленный в последнее время
объем исследовательских данных открывает новые перспективы в понимании роли растворимых форм белков контрольных точек иммунитета в патогенезе различных заболеваний [23]. Эти белки, присутствующие при разнообразных онкологических патологиях, в том числе при РЯ, могут способствовать разработке инно-
■ Литература
1. Dumitru A., Dobrica E.C., Croitoru A., Cretoiu S.M., Gaspar B.S. Focus on PD-1/PD-L1 as a Therapeutic Target in Ovarian Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (20): 12067. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232012067
2. Hamanishi J., Mandai M., Ikeda T., Minami M., Kawaguchi A., Murayama T., Kanai M., Mori Y., Matsumoto S., Chikuma S., et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (34): 4015-22. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3397
3. Hamanishi J., Mandai M., Iwasaki M., Okazaki T., Tanaka Y., Yama-guchi K., Higuchi T., Yagi H., Takakura K., Minato N., et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007; 104 (9): 3360-5. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0611533104
4. Webb J.R., Milne K., Kroeger D.R., Nelson B.H. PD-L1 expression is associated with tumor-infiltrating T cells and favorable prognosis in high-grade serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016; 141 (2): 293-302. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ygyno.2016.03.008
5. Zhao B., Zhao H., Zhao J. Efficacy of PD-1/PD-L1 blockade monotherapy in clinical trials. Ther. Adv. Med. Oncol. 2020; 12: 1758835920937612. DOI: https://doi.org/10.1177/1758835920937612
6. Chen X.J., Yuan S.Q., Duan J.L., Chen Y.M., Chen S., Wang Y., Li Y.F. The Value of PD-L1 Expression in Predicting the Efficacy of Anti-PD-1 or Anti-PD-L1 Therapy in Patients with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dis Markers. 2020; 2020: 6717912. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/6717912
7. Swiderska J., Kozlowski M., Nowak K., Rychlicka M., Branecka-Wozniak D., Kwiatkowski S., Pius-Sadowska E., Machalinski B., Cymbaluk-Ploska A. Clinical Relevance of Soluble Forms of Immune Checkpoint Molecules sPD-1, sPD-L1, and sCTLA-4 in the Diagnosis and Prognosis of Ovarian Cancer. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (1): 189. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12010189
8. Niu M., Liu Y., Yi M., Jiao D., Wu K. Biological Characteristics and Clinical Significance of Soluble PD-1/PD-L1 and Exosomal PD-L1 in Cancer. Front Immunol. 2022; 13: 827921. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2022.827921
9. Oh S.Y., Kim S., Keam B., Kim T.M., Kim D.W., Heo D.S. Soluble PD-L1 is a predictive and prognostic biomarker in advanced cancer patients who receive immune checkpoint blockade treatment. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 19712. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-99311-y
10. Chiarucci C., Cannito S., Daffina M.G., Amato G., Giacobini G., Cutaia O., Lofiego M.F., Fazio C., Giannarelli D., Danielli R., et al. Circulating Levels of PD-L1 in Mesothelioma Patients from the NIBIT-MESO-1 Study: Correlation with Survival. Cancers (Basel). 2020; 12 (2): 361. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12020361
11. Ding X.C., Wang L.L., Zhu Y.F., Li Y.D., Nie S.L., Yang J., Liang H., Weichselbaum R.R., Yu J.M., Hu M. The Change of Soluble Programmed Cell Death-Ligand 1 in Glioma Patients Receiving Radiotherapy and Its Impact on Clinical Outcomes. Front Immunol. 2020; 11: 580335. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.580335
12. Finkelmeier F., Canli O., Tal A., Pleli T., Trojan J., Schmidt M., Kronenberger B., Zeuzem S., Piiper A., Greten F.R., Waidmann O. High levels of the soluble programmed death-ligand (sPD-L1) identify hepato-cellular carcinoma patients with a poor prognosis. Eur. J. Cancer. 2016; 59: 152-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.03.002
13. Bailly C., Thuru X., Quesnel B. Soluble Programmed Death Ligand-1 (sPD-L1): A Pool of Circulating Proteins Implicated in Health
■ References
1. Dumitru A., Dobrica E.C., Croitoru A., Cretoiu S.M., Gaspar B.S. Focus on PD-1/PD-L1 as a Therapeutic Target in Ovarian Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (20): 12067. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232012067
вационных предиктивных и прогностических маркеров. Такие маркеры, в свою очередь, предоставят мощный инструмент для усовершенствования методов лечения РЯ, повысив эффективность терапевтических вмешательств и улучшив в целом клинические результаты для пациенток.
and Diseases. Cancers (Basel). 2021; 13 (12): 3034. DOI: https://doi. org/10.3390/cancers13123034
14. Mortensen J.B., Monrad I., Enemark M.B., Ludvigsen M., Kamper P., Bjerre M., d'Amore F. Soluble programmed cell death protein 1 (sPD-1) and the soluble programmed cell death ligands 1 and 2 (sPD-L1 and sPD-L2) in lymphoid malignancies. Eur. J. Haematol. 2021; 107 (1): 81-91. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13621
15. Fanale D., Brando C., Corsini L.R., Cutaia S., Di Donna M.C., Randazzo U., Filorizzo C., Lisanti C., Magrin L., Gurrera V., et al. Low plasma PD-L1 levels, early tumor onset and absence of peritoneal carcinomatosis improve prognosis of women with advanced high-grade serous ovarian cancer. BMC cancer. 2023; 23 (1): 437. DOI: https://doi. org/10.1186/s12885-023-10911-5
16. Buderath P., Schwich E., Jensen C., Horn P.A., Kimmig R., Kasimir-Bauer S., Rebmann V. Soluble Programmed Death Receptor Ligands sPD-L1 and sPD-L2 as Liquid Biopsy Markers for Prognosis and Platinum Response in Epithelial Ovarian Cancer. Front. Oncol. 2019; 9: 1015. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01015
17. Larrinaga G., Solano-Iturri J.D., Errarte P., Unda M., Loizaga-Iriarte A., Perez-Fernandez A., Echevarria E., Asumendi A., Manini C., Angulo J.C., Lopez J.I. Soluble PD-L1 Is an Independent Prognostic Factor in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2021; 13 (4): 667. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13040667
18. Герштейн Е.С., Мочалова А.С., Короткова Е.А., Самойлова Е.В., Вашкетова О.И., Кузьмин Ю.Б., Соколов Н.Ю., Кушлинский Н.Е. Динамика растворимых форм компонентов контрольных точек иммунитета PD-1/PD-L1/B7-H3, CD314/ULBP1 и HLA-G в периферической крови больных меланомой, получавших блокаторы белка программируемой клеточной гибели PD-1. Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 2023; 175 (4): 482-7. DOI: https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-4
19. Barron C.C., Stefanova I., Cha Y., Elsolh K., Zereshkian A., Gaafour N., McWhirter E. Chronic immune-related adverse events in patients with cancer receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review. J. Immunother. Cancer. 2023; 11 (8): e006500. DOI: https://doi. org/10.1136/jitc-2022-006500
20. Quandt Z., Young A., Anderson M. Immune checkpoint inhibitor diabetes mellitus: a novel form of autoimmune diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2020; 200 (2): 131-140. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13424
21. Борунова А.А., Шоуа Э.К., Захарова Е.Н., Черткова А.И., Кадагидзе З.Г., Шоуа И.Б., Давыдова Т.В., Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В., Осипова Н.Г., Тернавский А.П., Дорошев И.А., Кононец П.В., Стилиди И.С., Заботина Т.Н. Особенности клеточного иммунитета медицинских работников в первую волну пандемии SARS-COV2-инфекции. Иммунология. 2023; 44 (6): 776-87. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2023-44-6-776-787
22. Pacholczak-Madej R., Kosalka-W^giel J., Kuszmiersz P., Mitus J.W., Püsküllüoglu M., Grela-Wojewoda A., Korkosz M., Bazan-Socha S. Immune Checkpoint Inhibitor Related Rheumatological Complications: Cooperation between Rheumatologists and Oncologists. Int. J. Environ Res. Public Health. 2023; 20 (6): 4926. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph20064926
23. Пичугин А.В., Подсвирова С.А., Ушакова Е.И., Спирин Д.М., Лебедева Е.С., Атауллаханов Р.И. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения повышаетэффективность блокады рецепторов CTLA-4 и PD-1 при иммунотерапии злокачественной меланомы в эксперименте. Иммунология. 2022; 43 (6): 673-90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-673-690
2. Hamanishi J., Mandai M., Ikeda T., Minami M., Kawaguchi A., Murayama T., Kanai M., Mori Y., Matsumoto S., Chikuma S., et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients
Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекатунов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., Стилиди И.С.
Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников
With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (34): 4015-22. DOI: https://doi.org/10.1200/jc0.2015.62.3397
3. Hamanishi J., Mandai M., Iwasaki M., Okazaki T., Tanaka Y., Yama-guchi K., Higuchi T., Yagi H., Takakura K., Minato N., et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007; 104 (9): 3360-5. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0611533104
4. Webb J.R., Milne K., Kroeger D.R., Nelson B.H. PD-L1 expression is associated with tumor-infiltrating T cells and favorable prognosis in high-grade serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016; 141 (2): 293-302. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.03.008
5. Zhao B., Zhao H., Zhao J. Efficacy of PD-1/PD-L1 blockade monotherapy in clinical trials. Ther. Adv. Med. Oncol. 2020; 12: 1758835920937612. DOI: https://doi.org/10.1177/1758835920937612
6. Chen X.J., Yuan S.Q., Duan J.L., Chen Y.M., Chen S., Wang Y., Li Y.F. The Value of PD-L1 Expression in Predicting the Efficacy of Anti-PD-1 or Anti-PD-L1 Therapy in Patients with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dis Markers. 2020; 2020: 6717912. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/6717912
7. Swiderska J., Kozlowski M., Nowak K., Rychlicka M., Branecka-Wozniak D., Kwiatkowski S., Pius-Sadowska E., Machalinski B., Cymbaluk-Ploska A. Clinical Relevance of Soluble Forms of Immune Checkpoint Molecules sPD-1, sPD-L1, and sCTLA-4 in the Diagnosis and Prognosis of Ovarian Cancer. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (1): 189. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12010189
8. Niu M., Liu Y., Yi M., Jiao D., Wu K. Biological Characteristics and Clinical Significance of Soluble PD-1/PD-L1 and Exosomal PD-L1 in Cancer. Front Immunol. 2022; 13: 827921. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2022.827921
9. Oh S.Y., Kim S., Keam B., Kim T.M., Kim D.W., Heo D.S. Soluble PD-L1 is a predictive and prognostic biomarker in advanced cancer patients who receive immune checkpoint blockade treatment. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 19712. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-99311-y
10. Chiarucci C., Cannito S., Daffina M.G., Amato G., Giacobini G., Cutaia O., Lofiego M.F., Fazio C., Giannarelli D., Danielli R., et al. Circulating Levels of PD-L1 in Mesothelioma Patients from the NIBIT-MESO-1 Study: Correlation with Survival. Cancers (Basel). 2020; 12 (2): 361. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12020361
11. Ding X.C., Wang L.L., Zhu Y.F., Li Y.D., Nie S.L., Yang J., Liang H., Weichselbaum R.R., Yu J.M., Hu M. The Change of Soluble Programmed Cell Death-Ligand 1 in Glioma Patients Receiving Radiotherapy and Its Impact on Clinical Outcomes. Front Immunol. 2020; 11: 580335. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.580335
12. Finkelmeier F., Canli O., Tal A., Pleli T., Trojan J., Schmidt M., Kronenberger B., Zeuzem S., Piiper A., Greten F.R., Waidmann O. High levels of the soluble programmed death-ligand (sPD-L1) identify hepato-cellular carcinoma patients with a poor prognosis. Eur. J. Cancer. 2016; 59: 152-9. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejca.2016.03.002
13. Bailly C., Thuru X., Quesnel B. Soluble Programmed Death Ligand-1 (sPD-L1): A Pool of Circulating Proteins Implicated in Health and Diseases. Cancers (Basel). 2021; 13 (12): 3034. DOI: https://doi. org/10.3390/cancers13123034
14. Mortensen J.B., Monrad I., Enemark M.B., Ludvigsen M., Kamper P., Bjerre M., d'Amore F. Soluble programmed cell death protein
Сведения об авторах
Кушлинский Николай Евгеньевич - академик РАН, д-р мед. наук, проф., научный руководитель клинико-диагностической лаб. централизованного научно-клинического лабораторного отд. КДЦ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: biochimia@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3898-4127
Ковалева Ольга Владимировна - д-р биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. регуляции клеточных и вирусных онкогенов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: ovkovaleva@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6132-9924
1 (sPD-1) and the soluble programmed cell death ligands 1 and 2 (sPD-L1 and sPD-L2) in lymphoid malignancies. Eur. J. Haematol. 2021; 107 (1): 81-91. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13621
15. Fanale D., Brando C., Corsini L.R., Cutaia S., Di Donna M.C., Randazzo U., Filorizzo C., Lisanti C., Magrin L., Gurrera V., et al. Low plasma PD-L1 levels, early tumor onset and absence of peritoneal carci-nomatosis improve prognosis of women with advanced high-grade serous ovarian cancer. BMC cancer. 2023; 23 (1): 437. DOI: https://doi. org/10.1186/s12885-023-10911-5
16. Buderath P., Schwich E., Jensen C., Horn P.A., Kimmig R., Kasimir-Bauer S., Rebmann V. Soluble Programmed Death Receptor Ligands sPD-L1 and sPD-L2 as Liquid Biopsy Markers for Prognosis and Platinum Response in Epithelial Ovarian Cancer. Front. Oncol. 2019; 9: 1015. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01015
17. Larrinaga G., Solano-Iturri J.D., Errarte P., Unda M., Loizaga-Iriarte A., Perez-Fernandez A., Echevarria E., Asumendi A., Manini C., Angulo J.C., Lopez J.I. Soluble PD-L1 Is an Independent Prognostic Factor in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2021; 13 (4): 667. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13040667
18. Gershtein E.S., Mochalova A.S., Korotkova E.A., Samoilo-va E.V., Vashketova O.I., Kuzmin Yu.B., Sokolov N.Yu., Kushlinskii N.E. Dynamics of soluble forms of immune checkpoint components PD-1/ PD-L1/B7-H3, CD314/ULBP1 and HLA-G in the peripheral blood of melanoma patients treated with blockers of the programmed cell death protein PD-1. Bull. Expert. Biol. Med. 2023; 175 (4): 482-7. DOI: https:// doi.org/10.1007/s10517-023-05891-2 (in Russian)
19. Barron C.C., Stefanova I., Cha Y., Elsolh K., Zereshkian A., Gaafour N., McWhirter E. Chronic immune-related adverse events in patients with cancer receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review. J. Immunother. Cancer. 2023; 11 (8): e006500. DOI: https://doi. org/10.1136/jitc-2022-006500
20. Quandt Z., Young A., Anderson M. Immune checkpoint inhibitor diabetes mellitus: a novel form of autoimmune diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2020; 200 (2): 131-140. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13424
21. Borunova A.A., Shoua E.K., Zakharova E.N., Chertkova A.I., Kadagidze Z.G., Shoua I.B., Davydova T.V., Kushlinskii N.E., Bab-kina I .V., Osipova N.G., Ternavsky A.P., Doroshev I.A., Kononets P.V., Stilidi I.S., Zabotina T.N. Features of cellular immunity of medical workers in the first wave of the SARS-COV2 infection pandemic. Immunology. 2023; 44 (6): 776-87. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-6-776-787 (in Russian)
22. Pacholczak-Madej R., Kosalka-W^giel J., Kuszmiersz P., Mi-tus J.W., Püsküllüoglu M., Grela-Wojewoda A., Korkosz M., Bazan-Socha S. Immune Checkpoint Inhibitor Related Rheumatological Complications: Cooperation between Rheumatologists and Oncologists. Int. J. Environ Res. Public Health. 2023; 20 (6): 4926. DOI: https://doi. org/10.3390/ijerph20064926
23. Pichugin A.V., Podsvirova S.A., Ushakova E.I., Spirin D.M., Lebedeva E.S., Ataullakhanov R.I. Reprogramming of myeloid cells of the tumor microenvironment increases the effi ciency of CTLA-4 and PD-1 blockade in experimental malignant melanoma immunotherapy. Immu-nologiya. 2022; 43 (6): 673-90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-673-690 (in Russian)
Authors' information
Nikolay E. Kushlinskii - Academician of RAS, MD, PhD, Prof., Scientific Director of the Clinical Diagnostic Lab. of the Centralized Scientific and Clinical Laboratory Dept., CDC, N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: biochimia@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3898-4127
Olga V. Kovaleva - Dr. Sci, PhD, Senior Researcher of the Lab. of Regulation of Cellular and Viral Oncogenes, N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ovkovaleva@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6132-9924
Грачев Алексей Николаевич - д-р биол. наук, проф. РАН, зав. лаб. биологии стромальных клеток опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: alexei.gratchev@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-2137-1866
Цекатунов Дмитрий Анатольевич - врач-патологоанатом, зав. отд. патологической анатомии КГБОУЗ «Краевой клинический центр онкологии» Минздрава Хабаровского края, Хабаровск, Российская Федерация E-mail: tsekatunov@inbox.ru https://orcid.org/0009-0007-1561-9681
Кушлинский Дмитрий Николаевич - канд. мед. наук, зав. отд. онкогинекологии КГБОУЗ «Краевой клинический центр онкологии» Минздрава Хабаровского края, Хабаровск, Российская Федерация E-mail: drkushlinskiy@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-1490-8418
Алферов Александр Андреевич - канд. мед. наук, врач клин. лабораторной диагностики клинико-диагностической лаб. централизованного научно-клинического лабораторного отд. КДЦ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: aleksandr.alferov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0003-3585-5693
Кузьмин Юрий Борисович - канд. биол. наук, лаборант-исследователь клинико-диагностической лаб. централизованного научно-клинического лабораторного отд. КДЦ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: iamgryn@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9684-2509
Шведова Арина Давидовна - студент VI курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: shvedova.ari@gmail.com https://orcid.org/0009-0009-1461-3565
Климанов Игорь Александрович - канд. мед. наук, зав. клинико-диагностической лаб. централизованного научно-клинического лабораторного отд. КДЦ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: igorklimanov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-8593-1098
Стилиди Иван Сократович - академик РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: ronc@list.ru https://orcid.org/0000-0002-0493-1166
Alexey N. Grachev - Dr.Sci, PhD, Prof. of RAS, Head of the Tumor Stromal Cells Biology Lab., N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: alexei.gratchev@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-2137-1866
Dmitry A. Tsekatunov - Pathologist, Head of Pathological Anatomy Dept. of the Regional Clinical Oncology Center, MOH of the Khabarovsk Territory, Khabarovsk, Russian Federation
E-mail: tsekatunov@inbox.ru https://orcid.org/0009-0007-1561-9681
Dmitry N. Kushlinskiy - PhD, Head of Gynecological Oncology Dept. of the Regional Clinical Oncology Center, MOH of the Khabarovsk Territory, Khabarovsk, Russian Federation
E-mail: drkushlinskiy@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-1490-8418
Alexander A. Alferov - PhD, Physician of Clinical Laboratory Diagnostics of the Clinical and Diagnostic Lab. of the Centralized Scientific and Clinical Laboratory Dept., CDC, N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: aleksandr.alferov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0003-3585-5693
Yurii B. Kuzmin - PhD, Laboratory Research Assistant of the Clinical and Diagnostic Lab. of the Centralized Scientific and Clinical Laboratory Dept., CDC, N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: iamgryn@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9684-2509
Arina D. Shvedova - 6th year Student of the Faculty of Medicine, Russian University of Medicine, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: shvedova.ari@gmail.com https://orcid.org/0009-0009-1461-3565
Igor A. Klimanov - PhD, Head of the Clinical Diagnostic Lab. of the Centralized Scientific and Clinical Laboratory Dept., CDC, N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the mOh of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: igorklimanov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-8593-1098
Ivan S. Stilidi - Academician of RAS, MD, PhD, Prof., Director of N.N. Blokhin NMRC of Oncology of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ronc@list.ru https://orcid.org/0000-0002-0493-1166
