CC BY
173
DOI: 10.15690/onco.v4i3.1749
Т.Т. Валиев1, Н.А. Гусева2, К.Д. Соложенцева3
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России,
Москва, Российская Федерация Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
Клиническая характеристика и дифференциальная диагностика классических паранеопластических неврологических синдромов при лимфомах
Клиническая гетерогенность лимфом обусловлена не только локализацией и морфоиммунологическим вариантом опухоли, но и в ряде случаев развитием паранеопластических неврологических синдромов. По мере развития иммуноонкологии были выявлены антинейрональные антитела, которые определяются при злокачественных новообразованиях и объясняют патогенетические механизмы развития паранеопластических неврологических синдромов. В настоящем литературном обзоре сообщается о клинико-лабораторных особенностях классических паранеопластических неврологических синдромов при лимфомах, а также охарактеризованы антинейрональные антитела, определяемые при них. Ключевые слова: паранеопластические неврологические синдромы, антинейрональные антитела, диагностика, лимфомы.
(Для цитирования: Валиев Т.Т., Гусева Н.А., Соложенцева К.Д. Клиническая характеристика и дифференциальная диагностика классических паранеопластических неврологических синдромов при лимфомах. Онкопедиатрия. 2017;4(3):183-191. Doi: 10.15690/onco.v4i3.1749)
T.T. Valiev1, N.A. Guseva2, K.D. Solozhentseva3
1
NN Blokhin Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow, Russian Federation
2
National Medical Research Center of Children's Health, Moscow, Russian Federation
3
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow, Russian Federation
Clinical Profile and Differential Diagnosis of Classical Paraneoplastic Neurologic Syndromes
in Lymphomas
Clinical heterogeneity of lymphomas is associated with both tumor localization and its morphological and immunological variants, moreover, in some cases with paraneoplastic neurological syndromes (PNS). As the immuno-oncology advances, the antineuronal antibodies were investigated. They are revealed in case of malignant neoplasms and explain the pathological mechanisms of PNS development. The presented literature review provides data on main clinical and laboratory characteristics of classical PNS associated with lymphomas and characterizes the antineuronal antibodies determined in patients with PNS. Key words: paraneoplastic neurological syndromes, antineuronal antibodies, diagnosis, lymphomas.
(For citation: Valiev TT, Guseva NA, Solozhentseva KD. Clinical Profile and Differential Diagnosis of Classical Paraneoplastic Neurologic Syndromes in Lymphomas. Onkopediatria. 2017;4(3):183-191. Doi: 10.15690/onco.v4i3.1749)
ВВЕДЕНИЕ
Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) — редкое проявление злокачественных новообразований: в среднем 1 случай на 10 000 пациентов, больных раком [1]. Все ПНС разделены на классические и неклассические. Классические ПНС (паранеопластическая мозжечковая дегенерация, лимбический энцефалит, дерматомиозит, полинейропатии, синдром опсоклонус-миоклонус, миастенический синдром Ламберта-Итона, хроническая гастроинтести-нальная псевдообструкция), как правило, ассоциированы со злокачественными новообразованиями, тогда как крайне редкие неклассические (паранеопластическая хорея, синдром «ригидного человека») выявляются и при других заболеваниях [2-4].
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Несмотря на клиническое разнообразие ПНС, для установления диагноза необходимы наличие классического ПНС и обнаружение злокачественного новообразования в течение 5 лет после диагностики ПНС и/или наличие хорошо охарактеризованных антинейрональных (синонимы: онко-невральные, онконейрональные, антионконейро-нальные, антионконевральные) антител. Антитела к онконейрональным антигенам могут обнаруживаться в организме до клинико-инструментально-го дебюта опухоли. Хорошо охарактеризованные антинейрональные антитела имеют доказанную специфичность для злокачественных новообразований и возможность установления их наличия при проведении стандартных тестов (иммуноги-стохимия, иммуноблоттинг). Если при проведении нескольких клинических исследований была доказана ассоциация того или иного антитела с определенным ПНС, то такое антитело можно считать хорошо охарактеризованным: например, анти-Ни и анти-Ма2 [2]. Частично охарактеризованные — это антитела, не удовлетворяющие какому-либо из критериев хорошо охарактеризованных антител.
Вероятный диагноз ПНС может быть установлен при отсутствии опухоли и наличии частично охарактеризованных антинейрональных антител; неклассическом ПНС, наличии опухоли и отсутствии антинейрональных антител, либо при проявлениях классического ПНС, отсутствии опухоли и антиней-рональных антител, но высоком риске возникновения злокачественного новообразования.
Среди гетерогенной группы лимфом ПНС наиболее часто отмечены при В-клеточных неходж-кинских лимфомах (В-НХЛ), при которых возможна продукция иммуноглобулинов, поражающих периферическую нервную систему. Частота ПНС при В-НХЛ составляет 3-10% [5]. В литературе имеется описание следующих видов классических ПНС при лимфомах:
• паранеопластическая мозжечковая дегенерация;
• лимбический энцефалит;
• сенсорная нейропатия;
• миастенический синдром Ламберта-Итона;
• дерматомиозит;
• синдром опсоклонус-миоклонус.
Лимбический энцефалит
Лимбический энцефалит (ЛЭ) — редкий неврологический синдром, основными симптомами которого являются нарушения кратковременной памяти, генерализованные или парциальные эпилептические припадки, психиатрические симптомы (депрессия, тревога, раздражительность, галлюцинации, изменения личности пациента, спутанность сознания и др.). В основе ЛЭ лежат ней-рональная дегенерация и воспалительные изменения в лимбической системе.
При ЛЭ могут выявляться следующие антинейрональные антитела:
1) анти-Hu (Anti-human, античеловеческие) ассоциированы с мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ); выявляются у 50% пациентов с МКРЛ и ЛЭ [6]; относятся к хорошо охарактеризованным антителам;
2) анти-Ма2 (Membrane antigen, к мембранному антигену) ассоциированы со злокачественными опухолями яичек [1]; выявляются у 20% пациентов с ЛЭ; чаще всего обнаруживаются при злокачественных опухолях яичек, однако также могут выявляться у пациентов с немелко-клеточным раком легкого; относятся к хорошо охарактеризованным антителам;
3) анти-CV2/CRMP5 (внутриклеточные глиальные антигены) ассоциированы с МКРЛ и тимомой; являются хорошо охарактеризованными антителами;
4) анти-VGKC встречаются при непаранеопласти-ческом аутоиммунном ЛЭ;
5) антиамфифизин ассоциирован с раком молочной железы, МКРЛ; относится к хорошо охарактеризованным антителам [1, 6];
6) антитела к NMDAR встречаются при гермино-генных опухолях яичника; выявляются у большинства пациентов с новообразованием в яичнике и ЛЭ, однако точный процент неизвестен;
7) антитела к нейропиле чаще выявляются при МКРЛ и тимоме [6];
8) анти-Tr (название получено по первым буквам фамилии ученого, открывшего их, — Dr. Trotter), mGluR5 (Metabotropic glutamate receptor, мета-ботропные глутаматные рецепторы) обнаруживаются при лимфомах; относятся к частично охарактеризованным антителам: для перевода этих антител в группу хорошо охарактеризованных необходимы дальнейшие исследования [1, 6]. Основные данные о классических паранеопла-
стических неврологических синдромах основаны на изучении взрослой популяции больных, тогда как в детской онкологии вопрос клинико-лабора-торной характеристики практически не изучен.
Так, M. Juneja и соавт. описали случай лимбиче-ского энцефалита, развившегося у девятилетнего мальчика с лимфомой Ходжкина (ЛХ). У детей с диагнозом ЛХ или НХЛ и подострым развитием психиатрических симптомов ЛЭ должен быть исключен в первую очередь [7].
В статье M. Semnic и соавт. [8] детально представлен клинический пример ЛЭ у пациента в возрасте 22 лет с диагнозом НХЛ. Лечение проводилось по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, вин-кристин, преднизолон) с последующей лучевой терапией. Спустя год после установления диагноза у пациента возник припадок джексоновской эпилепсии. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) была выявлена инфильтрация мозговых оболочек, а после биопсии констатирован факт рецидива лимфомы с поражением мозговых оболочек. Терапия второй линии проводилась по схеме proMACE-cytaBOM (преднизолон, мето-трексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, цитарабин, блеомицин, винкристин, метотрексат) с выраженным положительным эффектом по данным МРТ. Через 3 мес после окончания терапии был отмечен эпизод острой спутанности сознания, а на МРТ обнаружен гиперэхогенный сигнал в лим-бической системе, но антинейрональные антитела не исследовались, в связи с чем с уверенностью предположить развитие ЛЭ оказалось невозможно, тем более что вскоре у пациента был отмечен повторный рецидив НХЛ с поражением центральной нервной системы.
Развитие психиатрических симптомов у больных лимфомами может быть обусловлено непосредственной инвазией опухолевых клеток в нервную ткань и паранеопластическим синдромом. Для исключения прямой инвазии необходимы выполнение МРТ и исследование антинейрональных антител [8].
Паранеопластический ЛЭ требует проведения дифференциальной диагностики с психозами, вызванными приемом глюкокортикостероидов. В литературе описан клинический случай развития мании у пациента в возрасте 14 лет с диагнозом ЛХ. Психиатрические симптомы появились на 4-м курсе химиотерапии, включавшей циклофосфамид, прокарбазин, винкристин, преднизолон. Пациент принимал преднизолон в дозе 75 мг ежедневно в течение 15 дней каждого курса терапии. При проведении 4-го курса химиотерапии появился бред величия (пациент считал, что он Бог и может лечить все болезни и воскрешать мертвых), зрительные галлюцинации (пациенту казалось, что его руки объяты пламенем), тяжелая ажитация, ускоренная бессвязная речь. В итоге пациенту было проведено лечение оланзапином, затем галоперидолом, после кветиапином. Также было принято решение о смене программы химиотерапии. Основная часть симптомов регрессировала, появилась критика к своему состоянию, исчезли галлюцинации, ажитация, однако мысли об обладании способностью излечивать болезни сохранились [9].
В НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России из 260 больных с впервые установленным диагнозом того или иного варианта НХЛ острый психоз был отмечен у пациента в возрасте 17 лет с диагнозом «Т-лимфобластная лимфома из кортикальных тимоцитов с поражением шейных лимфатических узлов с обеих сторон, надключичных лимфатических узлов слева. II стадия. Средний риск». Лечение проводилось по протоколу ALL IC-BFM 2002. Получена полная ремиссия. При проведении завершающего этапа лечения, предполагающего прием дексаметазона в течение 21 дня, у пациента развилось состояние психомоторного возбуждения, появились бредовые идеи (пациент считал себя Богом). Доза дексаметазона в соответствии с протоколом терапии составила 18 мг/сут. С учетом развившейся клинической картины была проведена МРТ головного мозга, выполнена спинномозговая пункция, но патологических изменений выявлено не было. Химиотерапия была прекращена, и последующие 3 мес пациент получал лечение в психиатрическом отделении. К настоящему времени (01.05.2017) пациент находится в полной ремиссии Т-лимфобластной лимфомы, которая продолжается в течение 6 лет. Изменений в психическом статусе за это время не отмечалось.
Выделены два варианта течения стероидных психозов — аффективный (депрессия или мания), встречается в 75% случаев, и токсико-органиче-ский (делирий) — в 25%. Большинство пациентов (90%) полностью выздоравливают в течение 6 нед после отмены препарата. На развитие стероидных психозов влияют такие факторы, как женский пол, доза стероидов более 40 мг/сут (в пересчете на преднизолон) и психиатрические заболевания у родственников [10].
Кроме стероидных психозов, дифференциальную диагностику ЛЭ следует проводить:
• с метаболической энцефалопатией — остро и подостро развивающейся энцефалопатией, вызванной сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью, болезнями почек;
• болезнью Альцгеймера;
• энцефалитом, вызванным вирусом герпеса;
• посттрансплантационной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией — демиелинизирующим заболеванием нервной системы подострого течения, которое характеризуется наличием психических симптомов, моно- и гемипарезами, атаксией, нарушениями зрения и головными болями;
• болезнью Крейтцфельдта-Якоба — прионным заболеванием, характеризующимся быстро прогрессирующей деменцией;
• энцефалопатией Хашимото — подострым заболеванием, ассоциированным с аутоиммунным тиреоидитом; характеризуется деменцией, психозами, эпилептическими припадками, атаксией. Заболевание не проходит после вос-
становления нормального содержания тирео-идных гормонов, отвечает только на иммуносу-прессивную терапию;
• васкулитом сосудов центральной нервной системы;
• инсультом в бассейне базилярной артерии;
• опухолью головного мозга, в частности с первичной лимфомой центральной нервной системы и глиоматозом головного мозга, при которых возможна сходная клиническая и МРТ-картина;
• болезнью Вернике-Корсакова — заболеванием, вызванным дефицитом витамина B±, протекающим с поражением среднего мозга и гипоталамуса; характерна классическая триада симптомов — атаксия, офтальмоплегия и спутанность сознания [6].
Для того чтобы отличить ЛЭ от этих заболеваний, необходимо помнить об основных особенностях клинической картины: подострое начало (обычно несколько недель или месяцев), тяжелое нарушение кратковременной памяти, эпилептические припадки, нарушения поведения. Среди инструментальных методов диагностики предпочтение отдается МРТ с внутривенным контрастированием: в Т2-режиме более чем в половине случаев видны утолщение коры полушарий в области височных долей и повышение интенсивности сигнала в лим-бической системе. После установления диагноза ЛЭ необходимо отличить паранеопластический лимбический энцефалит от непаранеопластиче-ского. Большинство случаев ЛЭ ассоциировано с опухолевым процессом, и в 60-75% обнаружение неврологических признаков предшествует появлению симптомов, связанных непосредственно с опухолью.
Критерии диагноза паранеопластического ЛЭ:
1) подострое (до 12 нед) начало припадков, потеря кратковременной памяти, растерянность и психиатрические симптомы, такие как депрессия, зрительные или слуховые галлюцинации;
2) подтверждение по данным МРТ вовлечения лимбической системы в патологический процесс;
3) исключение всех остальных причин дисфункции лимбической системы;
4) установление диагноза онкологической патологии в течение 5 лет с момента постановки диагноза ЛЭ или выявление хорошо охарактеризованных антинейрональных антител [7]. При подозрении на паранеопластический лим-
бический энцефалит необходимо исследование антинейрональных антител, с помощью которых, к сожалению, невозможно точно поставить диагноз, однако эта диагностическая процедура позволяет заподозрить определенное злокачественное новообразование и в зависимости от этого разработать примерный диагностический план:
• при обнаружении анти-Hu, CRMP5, антител к нейропиле, антиамфифизина, анти-Tr, mGluR5 необходимо проведение рентгеновской
компьютерной томографии (РКТ) органов грудной клетки для выявления изменений, характерных для рака легких, тимомы, лимфомы;
• при обнаружении NMDAR в первую очередь нужно провести РКТ органов малого таза и трансвагинальное ультразвуковое исследование для диагностики опухоли яичников, лимфомы;
• при обнаружении анти-Ма2 диагностический поиск следует начинать с ультразвукового исследования яичек (для исключения опухоли яичек).
Необходимо помнить, что диагноз лимфомы может быть установлен только на основании морфоиммунологического исследования, следовательно, инструментальные методы позволяют только заподозрить это заболевание [6].
Паранеопластическая(подострая) мозжечковая дегенерация
Для паранеопластической (подострой) мозжечковой дегенерации (ПМД) характерны острое/ подострое течение (развивается менее чем за 12 нед) и тяжелая мозжечковая атаксия. При исследовании спинномозговой жидкости возможно выявление плеоцитоза и антинейрональных антител [11]. При проведении МРТ головного мозга характерная мозжечковая атрофия выявляется на поздних стадиях заболевания [5, 12].
Согласно данным J. Dalmau и соавт. [5] и S. Shams'ili и соавт. [12], для ПМД характерно выявление антинейрональных антител и ассоциированных с ними злокачественных новообразований (табл.).
Хорошо охарактеризованные антитела анти-Ri, анти-Yo встречаются при раке молочной железы,
Таблица. Антинейрональные антитела и злокачественные опухоли, при которых встречается паранеопластическая (подострая) мозжечковая дегенерация
Антинейрональные антитела Злокачественная опухоль
Хорошо охарактеризованные
Анти-Ri Рак молочной железы, рак яичников, МКРЛ
Анти-Yo Рак молочной железы, рак яичников
Частично охарактеризованные
Анти-Tr ЛХ
Анти-mGluR! ЛХ
Анти^ю4 МКРЛ
Анти-VGCC МКРЛ
Примечание. МКРЛ — мелкоклеточный рак легкого, ЛХ — лимфома Ходжкина.
яичников и МКРЛ. Лимфома Ходжкина является четвертой по частоте опухолью, при которой встречается ПМД и обнаруживаются антинейрональные антитела анти-Тг и анти-т^!1^1 [11, 13-17]. По данным исследования С. Впат и соавт., в котором участвовали 53 пациента с лимфомами (24 с ЛХ и 29 с НХЛ в возрасте от 16 до 84 лет), у 10 из 16 больных с ПМД и ЛХ и у 2 из 5 с НХЛ обнаруживались в плазме крови анти-Тг антитела; у 1 пациента были выявлены aнти-GAD антитела [11].
Анти-Тг антитела представляют собой иммуноглобулины класса G и являются антителами к клеткам Пуркинье. Анти-Тг антитела могут выявляться в спинномозговой жидкости или в плазме крови [13, 14]. Исследование Г Вегга! и соавт. подтвердило ассоциацию анти-Тг антител с ЛХ. В исследовании участвовало 28 пациентов (в возрасте от 14 до 75 лет), у которых при помощи иммуногисто-химического исследования были выявлены анти-Тг антитела. У 26 из 28 больных анти-Тг антитела обнаруживались в сыворотке крови; у 10 пациентов после успешно проведенного лечения наблюдалось их исчезновение [13].
Возможна ассоциация ПМД с анти-т^!1^1 антителами. Р. и соавт. обнаружили в плазме крови больных ЛХ анти-т^11^1 антитела, которые были выделены и введены с субарахноидальное пространство головного мозга мышей, что привело к развитию у животных тяжелой атаксии. Полученные в ходе эксперимента эффекты связаны с наличием на поверхности клеток Пуркинье. Тем не менее авторы не обнаружили экспрессии данных антител опухолевыми клетками, следовательно, нельзя утверждать, что появление у больных анти-т^!1^1 антител и повреждение ими клеток Пуркинье связано именно с ЛХ [16].
При дифференциальной диагностике ПМД необходимо удостовериться в отсутствии характерных для других заболеваний со схожей симптоматикой изменений на МРТ. При ПМД изменения на МРТ в начале заболевания не выявляются. Такие патологические состояния, как опухоль или субдураль-ная гематома, всегда будут визуализироваться на РКТ и МРТ; при рассеянном склерозе можно увидеть многофокусное поражение белого вещества головного и спинного мозга. Важно понимать особенности клинической картины ПМД: быстрое течение (развивается в срок до 12 нед), неустойчивая походка, динамическая мозжечковая атаксия с диплопией, дизартрией, орофарингеальной дисфагией. Иногда расплывчатое зрение, осцил-лопсия (иллюзия вращения окружающей обстановки), преходящий опсоклонус. Возможны головокружение, тошнота, рвота. При ПМД не будет очаговой симптоматики, как, например, при субдуральной гематоме. Во многом клиническая картина ПМД сходна с таковой при синдроме Гийена-Барре — быстрое течение, лейкоцитоз в ликворе — симптомы, которые, в отличие от ПМД, перестают нарастать к 4-й нед заболевания, однако начинают
отмечаться вегетативные расстройства.
Поскольку ПМД является паранеопластиче-ским синдромом, имеет смысл провести анализ на выявление антинейрональных антитетел: анти-Ri (рак молочной железы, рак яичников, МКРЛ), анти-Yo (рак молочной железы, рак ячников). При лимфомах могут встречаться частично охарактеризованные антитела — анти-Tr, анти-mGluR!.
Для диагностики лимфомы ключевое значение имеют именно анти-Tr антитела, роль анти-mGluR! остается спорной. Тем не менее наличие или отсутствие антител не позволяет точно определить, связаны ли возникшие симптомы атаксии со злокачественным новообразованием или нет. Необходимо провести тщательный физикальный осмотр на предмет увеличенных лимфатических узлов, исследование общего и биохимического анализов крови, выполнить позитронную эмиссионную / компьютерную томографию с фтордезоксиглю-козой или РКТ/МРТ и морфоиммунологическое исследование опухолевой ткани для подтверждения диагноза.
Одним из методов лечения ПМД при ЛХ может быть плазмаферез. Так, S. Gungor и соавт. приводят описание успешного применения плазмафе-реза при ПМД у 11-летнего пациента с ЛХ и ПМД. После шестикратного проведения плазмафере-за с иммуносорбцией и внутривенного введения иммуноглобулина (4 раза по 400 мг/кг в сутки в течение 5 дней каждые 3 нед) симптомы ПМД уменьшились [14].
Миастенический синдром
Ламберта-Итона
Миастенический синдром Ламберта-Итона (МСЛИ) — редкое заболевание, характеризуемое нарушением нервно-мышечной передачи вследствие воздействия аутоантител к кальциевым каналам P/Q типа (VGCC). Клинически проявляется триадой симптомов — гипо- или арефлексией, слабостью проксимальных мышц конечностей и нарушением работы вегетативной нервной системы (сухость во рту, снижение либидо, уменьшение потливости, ортостатическая гипотензия, изменение зрачковых рефлексов). Часто больные предъявляют жалобы на парестезии [9]. В 50% случаев МСЛИ является паранеопластической манифестацией злокачественного новообразования (как правило, МКРЛ), клетки которого экспрессируют VGCC на плазматической мембране [17]. Антитела к VGCC обнаруживаются у 85-90% больных МСЛИ.
В литературе описано всего несколько случаев МСЛИ при лимфомах: трое пациентов в возрасте 60-77 лет с НХЛ и 7-летний мальчик с лимфомой Беркитта [18]. Исследование F. Graus и соавт. показало, что у 43% пациентов с МСЛИ и МКРЛ определяются антиглиальные антитела, обозначенные как SOX1, которые могут быть специфическим маркером ПНС при раке легкого, поскольку антиглиальные антитела обнаруживаются в спин-
номозговой жидкости у 67% больных раком легкого и MOTM. Данные антитела не обнаруживались ни в одном случае MC^ без рака легкого [17, 19].
Дифференциальную диагностику MC^ необходимо проводить с другими миастениями. Прежде всего, следует обратить внимание на то, что расстройства со стороны вегетативной нервной системы присутствуют только при MC^. Еще одним диагностическим критерием является ослабление сухожильных рефлексов (при других миастениях рефлексы сохранны). ^оме того, MC^ чаще встречается у мужчин, а другие миастении — у женщин. Что касается различий в клинической картине, то при MC^, как правило, миастениче-ские изменения начинаются с нижних конечностей и распространяются кверху, тогда как при других миастениях, наоборот, начинаются с глаз [20]. При диагностике MC^, индуцированного злокачественным новообразованием, в частности лимфомой и NT-LEMS (миастенический синдром Ламберта-Итона, Non tumor — Lambert Eaton Myаsthenic Syndrome), следует учитывать, что для возникновения NT-LEMS характерны два возрастных пика — 35 и 60 лет [17]. Поскольку антитела к кальциевым каналам обнаруживаются у 85-90% больных MC^ вне зависимости от этиологии синдрома, можно сделать вывод, что они не имеют значения для дифференциальной диагностики. Представляют интерес анти-SOXl антитела, которые не обнаруживаются ни в одном случае MC^ без рака легкого и могут считаться специфичными при данной злокачественной опухоли.
Синдром опсоклонус-миоклонус
^ндром опсоклонус-миоклонус (COM; синонимы: энцефалопатия ^нсбурна, миоклоническая энцефалопатия, танцующие глаза, инфантильная полимиоклония, синдром опсоклонуса-миоклону-са-атаксии) — аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, клинически проявляющееся миоклонусом, мозжечковой атаксией, а также разнонаправленными аритмичными движениями глаз [20]. COM чаще встречается при MKPЛ, раке молочной железы и ассоциирован с анти-Hu и анти-Ri антителами. В 50% случаев при COM у детей диагностируется нейробластома [21].
В литературе встречаются единичные описания COM при лимфомах. Так, имеются клинические примеры COM при ЛХ, Т-клеточной лимфоме [23, 24]. ^гласно обзору F. Graus и соавт. [2], представлено всего 4 случая этого синдрома при лимфомах (3 пациента с НХЛ, 1 — с ЛХ). ^оит отметить, что ни один из трех пациентов с НХЛ не достиг ремиссии. У пациента с ЛХ симптомы COM развились через 7 нед после трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток, которая была выполнена после 8 безуспешных курсов химиотерапии [2, 23]. C учетом имеющихся литературных данных COM можно считать крайне редким паранеопластиче-ским проявлением лимфом.
При подозрении на СОМ, ассоциированный со злокачественными новообразованиями, в частности с лимфомами, дифференциальную диагностику у взрослых в первую очередь необходимо проводить с МКРЛ и раком молочной железы, так как выявлена ассоциация между данными опухолями и антинейрональными антителами анти-Hu и анти-Ri. У пациентов младшего возраста необходимо провести комплексное обследование на предмет выявления нейробластомы, так как в половине случаев возникновение данного синдрома у детей ассоциировано именно с этой опухолью [24, 25]. Также в дифференциально-диагностический ряд следует включать дегенеративные и демиелинизи-рующие заболевания центральной нервной системы, токсическую или метаболическую энцефалопатию, синдромом Ланса-Адамса (хроническая постгипоксическая миоклония), прогрессирующую миоклоническую атаксию, юношескую миокло-ническую эпилепсию, энцефалопатию Хашимото, болезнь Туретта (заболевание экстрапирамидной системы, проявляющееся разнообразными моторными и вокальными тиками, а также нарушениями поведения).
Нейропатии
Нейропатии классифицируются на сенсорную, моторную и сенсомоторную формы. Нейропатии при лимфомах можно разделить на два типа — паранеопластическую и обусловленную прямой инвазией опухолевых клеток в периферические нервы. К другим причинам нейропатий при лим-фомах можно отнести химио- и лучевую терапию, инфекционные заболевания, повышенную вязкость крови, вторичный амилоидоз, компрессию нервных стволов [26]. Некоторые авторы выделяют следующие классы нейропатий, ассоциированных с лимфомой: нейролимфоматоз; демие-линизирующая нейропатия, маскирующаяся под болезнь Гийена-Барре (хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия); сенсорная нейропатия; нейропатия, связанная с развитием васкулита; паранеопротеинемическая нейропатия [27].
Нейролимфоматоз — результат непосредственной инвазии лимфомных клеток в периферическую нервную систему. В работе М. Tomita и соавт. описано 14 пациентов с НХЛ, у которых был выявлен нейролимфоматоз. Скрининг на антинейро-нальные антитела был проведен у 7 пациентов: исследованы анти-Hu, анти-Ri, ANNA-3, анти-Yo, анти-РСА2, анти-PCA-Tr, анти-^2, антиамфифи-зин, антитела к P/Q типу кальциевых каналов, но ни одно из представленных антител выявлено не было [27]. Паранеопластические нейропатии также не ассоциированы с онконейрональными антителами [27].
Симптомами сенсорной паранеопластической нейропатии являются подострое течение, боль и парестезии в верхних или нижних конечностях.
Обычно сенсорная паранеопластическая нейро-патия является асимметричной, с вовлечением одной конечности. Глубокие сухожильные рефлексы ослаблены. При диагностике также необходимо учитывать данные электромиографии и скорость проведения импульса по нерву [2].
Кроме нейропатий, ассоциированных со злокачественными опухолями, следует помнить, что нейропатии развиваются при таких заболеваниях, как сахарный диабет, алкоголизм, дефицит витаминов В1, В6, В12, отравление тяжелыми металлами, инфекции (ВИЧ-инфекция, гепатит С, болезнь Лайма, проказа, опоясывающий лишай), травма, наследственные заболевания, моноклональные гаммапатии. В особую группу выделены нейропа-тии, вызванные приемом химиопрепаратов вин-кристин, цисплатин, паклитаксель, хлорохин, изо-ниазид,гидралазин.
Дерматомиозит
Дерматомиозит является аутоиммунным заболеванием. Основные симптомы дерматомиозита — проксимальная мышечная слабость, гелиотропная сыпь, симптом Готтрона (красные папулы, возникающие на поверхности суставов пальцев), интер-стициальные поражения легких, дисфагия, связанная с поражением мышц пищевода. Считается, что при дерматомиозите вырабатываются антитела к капиллярам и артериолам мышц. При полимиозите наблюдаются сходные симптомы: проксимальная симметричная мышечная слабость, повышение креатинфосфокиназы в сыворотке крови; по данным электромиографии обнаруживаются фибрилляции, позитивные острые волны в покое, явления денервации-реиннервации, снижение амплитуды //-ответа, а при биопсии мышц — воспалительный мононуклеарный инфильтрат и некроз мышечных волокон, однако при полимиозите не наблюдается поражения кожи в виде сыпи и симптома Готтрона. В основе патогенеза полимиозита лежит Т-клеточный цитотоксический иммунный ответ, направленный против антигенов мышечной ткани. В статье I. Marie и соавт. описаны 32 пациента с гемобластозами, у которых развился дерматомиозит или полимиозит. У 26 из них была выявлена лимфома (у 24 НХЛ, у 2 ЛХ). В этой же работе было показано, что полимиозит и дерматомиозит чаще развиваются у пациентов с НХЛ [28].
Паранеопластический дерматомиозит и полимиозит также могут быть ассоциированы с другими опухолями. В исследование C. Hill было включено 618 пациентов с дерматомиозитом, у 115 (18,6%) из них были обнаружены те или иные злокачественные новообразования — рак пищевода, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, легкого, молочной железы, шейки матки, яичников, простаты, почки, мочевого пузыря; НХЛ и ЛХ; множественная миелома и лейкоз. Проведенный авторами анализ показал весьма широкий спектр злокачественных опухолей, при которых встреча-
ется дерматомиозит, но наиболее часто он регистрировался при раке легких, молочной железы и яичников. Из 914 пациентов с полимиозитом у 95 (10,4%) были выявлены следующие злокачественные опухоли: рак пищевода, желудка, поджелудочной железы, легкого, молочной железы, почки, яичников, мочевого пузыря, простаты, толстой кишки; НХЛ; множественная миелома и лейкоз [24]. Как и дерматомиозит, полимиозит чаще встречался при раке легкого, молочной железы и мочевого пузыря.
Дерматомиозит относится к классическим паранеопластическим синдромам, возникающим при лимфомах. Критериями диагноза при дермато-миозите являются:
• симметричная мышечная слабость;
• повышение мышечных ферментов в сыворотке
крови;
• миопатические изменения на электромио-
грамме;
• характерные кожные изменения (гелиотропная
сыпь).
Эти заболевания, помимо лимфом, также могут быть ассоциированы с другими опухолями, такими как рак яичников, легких, поджелудочной железы, желудка; колоректальный рак [25]. В статье C. Hill и соавт. говорится о том, что дерматомиозит увеличивает риск развития злокачественных новообразований, следовательно, дерматоми-озит не всегда является паранеопластическим синдромом. Кроме того, дерматомиозит, возникающий у онкологических пациентов, чаще сопровождается нормальным уровнем мышечных ферментов в крови, васкулитом сосудов пальцев и реже ассоциирован с наличием миозитспеци-фических антител [24].
Важно помнить, что пациентам, соответствующим диагностическим критериям дерматомиозита или полимиозита и не имеющим антисинтетазных антител, необходимо проведение поиска злокачественных новообразований: целенаправленный сбор анамнеза, общий и биохимический анализы крови, РКТ, ультразвуковое исследование, анализ кала на скрытую кровь, гастроскопия.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Классические паранеопластические синдромы при лимфомах встречаются достаточно редко, из них наиболее распространенные — ПМД и ЛЭ. Роль антинейрональных антител в диагностике ПНС остается спорной. Для лимфом характерны частично охарактеризованные антитела — анти-Tr при ПМД и ЛЭ, также обнаруживаются анти-mGluRS при ЛЭ и анти-т^^1 при ПМД, но данные противоречивы. При нейропатиях ассоциации с антителами не выявлено. Обнаружение антинейрональных антител имеет диагностический смысл: скорее, для исключения других злокачественных новообразований, для которых они являются хорошо охарактеризованными, к примеру, анти-МА2 при
189
раке яичника (ЛЭ) или SOX1 при МСЛИ, ассоциированном с раком легкого. Необходимы дальнейшие исследования в области изучения антионконейро-нальных антител, поскольку часто они выявляются значительно раньше манифестации основного злокачественного заболевания. Методы лечения паранеопластических синдромов — противоопухолевая терапия и плазмаферез.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование и публикация работы проведены без внешнего финансирования.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(8):1135-1140. doi: 10.1136/ jnnp.2003.034447.
2. Graus F, Arino H, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes in Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. Blood. 2014;123(21):3230-3238. doi: 10.1182/blood-2014-03-537506.
3. Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1):22. doi: 10.1186/1750-1172-2-22.
4. Michalak S, Cofta S, Piatek A, et al. Onconeuronal and antineuronal antibodies in patients with neoplastic and non-neoplastic pulmonary pathologies and suspected for paraneoplastic neurological syndrome. Eur J Med Res. 2009;14 Suppl 4:156-161. doi: 10.1186/2047-783x-14-s4-156.
5. Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol. 2008;7(4):327-340. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70060-7.
6. Anderson NE, Barber PA. Limbic encephalitis — a review. J Clin Neurosci. 2008;15(9):961-971. doi: 10.1016/j.jocn.2007.12.003.
7. Juneja M, Kaur S, Mishra D, Jain S. Ophelia Syndrome: Hodgkin lymphoma with limbic encephalitis. Indian Pediatr. 2015;52(4):335-336.
8. Semnic M, Jovanovic D, Petrovic I, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis in a patient with non-Hodgkin's lymphoma. Arch Oncol. 2004;12(1):71-73. doi: 10.2298/aoo0401071s.
9. Mian I, Gearing R, DeSouza C, Solomon L. Corticosteroid-related psychiatric complications in the treatment of Hodgkin's lymphoma in an adolescent. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;16(1):27-29.
10. Sirois F. Steroid psychosis: a review. Gen Hosp Psychiatry. 2003;25(1):27-33. doi: 10.1016/ s0163-8343(02)00241-4.
11. Briani C, Vitaliani R, Grisold W, et al. Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma. Neurology. 2011;76(8):705-710. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31820d62eb.
12. Shams'ili S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain. 2003;126(Pt 6):1409-1418. doi: 10.1093/ brain/awg133.
13. Bernal F, Shams'ili S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease. Neurology. 2003;60(2):230-234. doi: 10.1212/01. wnl.0000041495.87539.98.
14. Gungor S, Kilic B, Arslan M, et al. Hodgkin's lymphoma associated with paraneoplastic cerebellar degeneration in children: a case report and review of the literature. Childs Nervous System. 2017;33(3):509-512. doi: 10.1007/s00381-016-3284-y.
15. Ypma PF, Wijermans PW, Koppen H, Sillevis Smitt РА. Paraneoplastic cerebellar degeneration preceding the diagnosis of Hodgkin's lymphoma. Neth J Med. 2006;64(7):243-247.
16. Sillevis Smitt P, Kinoshita А, De Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med. 2000;342(1):21-27. doi: 10.1056/ Nejm200001063420104.
17. Hulsbrink R, Hashemolhosseini S. Lambert-Eaton myasthenic syndrome — diagnosis, pathogenesis and therapy. Clin Neurophysiol. 2014;125(12):2328-2336. doi: 10.1016/j.clinph.2014.06.031.
18. Argov Z, Shapira Y, Averbuch-Heller L, Wirguin I. Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) in association with lymphoproliferative disorders. Muscle Nerve. 1995;18(7):715-719. doi: 10.1002/ mus.880180707.
19. Graus F, Vincent А, Pozo-Rosich P, et al. Anti-glial nuclear antibody: marker of lung cancer-related paraneoplastic neurological syndromes. J Neuroimmunol. 2005; 165(1-2):166-171. doi: 10.1016/j.jneuro-im.2005.03.020.
20. Шнайдер Н.А., Дыхно Ю.А. Паранеопластический неврологический синдром. — Новосибирск: Наука; 2016. — 170 с. [Shnaider NA, Dykhno YuA. Paraneoplasticheskii nevrologicheskii sindrom. Novosibirsk: Nauka; 2016. 170 p. (In Russ).]
21. Sahu J.K., Prasad K. The opsoclonus-myoclonus syndrome. Pract Neurol. 2011;11(3):160-166. doi: 10.1136/practneurol-2011-000017.
22. Kumar A, Lajara-Nanson WA, Neilson RW Jr. Paraneoplastic Opsoclonus-Myoclonus Syndrome: initial presentation of non-Hodgkins lymphoma. J Neurooncol. 2005;73(1):43-45. doi: 10.1007/ s11060-004-2465-9.
23. Kay CL, Davies-Jones GA, Singal R, Winfield DA. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus in
Hodgkin's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56(7):831-832. doi: 10.1136/jnnp.56.7.831.
24. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet. 2001;357(9250):96-100. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03540-6.
25. Детская онкология. Национальное руководство / Под ред. Алиева М.Д., Полякова В.Г., Менткеви-ча Г.Л., Маяковой С.А. — М.: РОНЦ; 2012. — 681 с. [Detskaya onkologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Ed by Aliev M.D., Polyakov V.G., Mentkevich G.L., Mayakova S.A. Moscow: RONTs; 2012. 681 p. (In Russ).]
26. Wadwekar V, Kalita J, Misra UK. Does the chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy due to secondary cause differ from primary. Neurol India. 2011;59(5):16-20. doi: 10.4103/00283886.86537.
27. Tomita M, Koike H, Kawagashira Y, et al. Clinicopathological features of neuropathy associated with lymphoma. Brain. 2013;136(Pt 8):2563-2578. doi: 10.1093/brain/awt193.
28. Marie I, Guillevin L, Menard JF, et al. Hematological malignancy associated with polymyositis and dermatomyositis. Autoimmun Rev. 2012;11(9):615-620. doi: 10.1016/j.autrev.2011.10.024.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Валиев Тимур Теймуразович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-42-87, e-mail: timurvaliev@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1469-2365, SPIN-код: 9802-8610
Гусева Наталья Александровна, врач-ординатор ФГАУ «Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 2/62, e-mail: natguseva28@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7864-412X, SPIN-код: 9643-8760
Соложенцева Кристина Дмитриевна, студентка 6-го курса лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, e-mail: solozhentseva4256043@gmail.com, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9984-9327, SPIN-код: 1883-3581
191
ДЕТСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ
ПоАрвдовд«* I ШОГккма а.г полиом
Детская онкология: клинические рекомендации по лечению пациентов с солидными опухолями
Под ред. М.Ю. Рыкова, В.Г. Полякова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 368 с.
Данная книга включает клинические рекомендации по диагностике илечению детей с солидными опухолями. Издание подготовлено ведущими специалистами НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и Российского общества детских онкологов. Описаны ключевые моменты этиологии и патогенеза, диагностики, лечения злокачественных новообразований у детей и диспансерного наблюдения за такими пациентами, материал проиллюстрирован блок-схемами, отражающими указанные этапы. Представленная информация позволяет врачу принимать решения в зависимости от клинической ситуации. Издание предназначено для врачей — детских онкологов, педиатров, а также студентов медицинских вузов, ординаторов, аспирантов.
