CC BY
103
Вестник Санкт-Петербургского унмнерситета. Сер. 11, 2007, вып. 1
УДК 616.697: 616.681-008.64 A.M. Гзгзян
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С НОРМОГОНАДОТРОПНЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ АУТОИММУННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Научно-поликлиническое отделение ГУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» РАМН, Санкт-Петербург
В структуре причин «мужского фактора бесплодия» на первом месте до настоящего времени находятся так называемые идиопагические факторы, которые даже в ведущих центрах репродукции достигают 30% [1,2]. В этом перечне важная роль принадлежит варикозному расширению вен семенного канатика — 15-20%. Эндокринные факторы считаются причиной развития гипогонадизма у мужчин в 8,9-21% случаев. В качестве возможных причин снижения фертильности мужчин рассматриваются иммунологические нарушения. В последнем случае речь идет о наличии антисиермальных аутоантител к различным антигенам сперматозоидов.
По разным данным [3, 4], частота выявления антисиермальных аутоантител среди мужчин с бесплодием в браке варьирует в широком диапазоне: от 3 до 12%. Имеются многочисленные данные об их действии на снижение качества эякулята и его оплодотворяющей способности, которые носят исключительно противоречивый характер. Однако антиспермальные антитела не имеют четкой характеристики по своему влиянию на оплодотворяющую способность сперматозоидов, и до настоящего времени не выделен специфический антиген сперматозоидов, определяющий его оплодотворяющий потенциал [5-7J.
Аутоиммунный орхит в качестве диагноза в современной клинической практике не встречается. Вместе с тем клинические наблюдения последней трети прошлого века дают основание полагать, что аутоиммунное поражение яичек может сопровождать другие системные и органные аутоиммунные заболевания: системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 -го типа. У всех больных хронической падпочечпиковой недостаточностью были обнаружены аутоан гитела кстероидпродуцирующим клеткам яичек (клетки Лейдига) [8].
Цель исследования состояла в изучении клинических проявлений аутоиммунного поражения гонад у мужчин с нормогонадотрогшым гипогонадизмом, проявляющимся патоспермией, снижением продукции андрогенов или их сочетанием.
Материалы и методы исследования. Обследовано 268 мужчин с нормогонадотрогшым
гипогонадизмом. Спермограмму проводили по стандартной методике ВОЗ (1999). Аутоиммунный орхит был подтвержден наличием в кропи антитестикулярных аутоантител к микросомаль-ному антигену интерстициальных клеток яичек твердофазным иммуноферментным методом но
© A.M. Гзпям, 2007
авторской методике, уровень которых превышал пороговое значение в крови — 400 Н/мл, установленное но правилу «двух сигм |ст]». Содержание ФСГ, ЛГ, нролактпна, тестостерона и свободного тестостерона в крови больных определяли иммунофсрментнмм методом с использованием коммерческих наборов («Алкор-био», Россия). Контрольную группу составили 2(! сопоставимых по возрасту здоровых мужчин. Анализ данных проведен с применением параметрических и неиараметрических методов статистики.
Результаты исследования. Аутоиммунный орхит был диагностирован у 37 (13,8±2,1%) из 268 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом. Средний возраст больных аутоиммунным орхитом составил 32,1 ±0,9 года. Длительность заболевания составила в среднем 3,9±0,4 года и колебалась от 1 года до 8 лет. Жалобы на бесплодие в браке имели 35 (94,5+3,7%) больных. Из перенесенных заболеваний наиболее частыми были воспалительные заболевания мочеполовой системы (рис. 1, 2). Из них чаще всего отмечались случаи ХНУ — хронического неспецифического уретрита (45,9±8,2%). У четырех больных (10,8±5,1%) имело место сочетание как минимум двух воспалительных заболеваний мочеполовой системы в анамнезе. Бактериологическое обследование этих больных не выявило наличия патогенной флоры. Клинические признаки обострения воспалительных процессов также отсутствовали. Варикозное расширение вен семенного канатика было у семи (18,9± 6,4%) пациентов. Из них пятеро ранее были прооперированы; рецидивов до настоящего времени не наблюдалось. У двух больных имело место варикоцеле 1 степени, и оперативное лечение им не предлагалось. У двух (5,4+3,7%) больных в детстве был односторонний крипторхизм. Оба больных были прооперированы до трехлетнего возраста. Жалобы на нарушение эректильной функции и уменьшение продолжительности полового акта отметили двое (5,4±3,7%). Они принимали биологически активные добавки, содержащие иохимбин, без положительного эффекта.
Аллергические заболевания в анамнезе отметили 6 (16,2+6,1%) человек, у трех из них был атонический дерматит с сезонными обострениями, у двух больных имел место аллергический ринит в сочетании с конъюнктивитом также с тенденцией к сезонным обострениям. Один больной страдал бронхиальной астмой с трехлетнего возраста. Со-
Соматкческие заболевания
Аллергическиезаболевания
Аутоиммунные заболевания
Сексуальные расстройства
Варикоцеле
Воспалительные заболевания мочеполовой системы
1,4%
16,2% 16,2%
13,5%
18,9%
Рис. 1. Распространенность сопутствующих заболеваний у больных аутоиммунным орхитом.
62,2%
Орхопппдидимит 2,1%
Хронический пиелонефрит -, 5,Л%
Хронический простатит --1 27",',
Хронический неспенифнческий уретрит
__, /15,9%
Рис. 2. Распространенность воспалительных заболевании мочеполовой системы
в анамнезе больных аутоиммунным орхитом.
четанные аутоиммунные заболевания были диагностированы у 5 (13,5±5,6%) больных. У одного с пубертатного возраста имелся сахарный диабет 1 -го типа, который был компенсирован с помощью базис-болюспой инсулинотсрапии. Сосудистых осложнений у этого больного при обследовании выявлено не было. Еще у одного больного 5 лет назад диагностировано витилиго, которое имело тенденцию к прогрессированию в течение первых трех лет. В последние 2 года увеличения размеров депигментированиых участков не происходило. У двух больных ранее был диагностирован аутоиммунный тиреоидит с повышенными титрами антител ктиреопероксидазе. Базальные уровни тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона не выходили за пределы физиологических колебаний. Оба пациента получали препарат тироксина (Ь-тироксип) в дозе 50 и 75 мкг/сут. Из сопутствующих соматических заболеваний у двух больных был хронический гастрит вне обострения за последний год. У одного имелась язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, без обострений в течение последних двух лет. Фиброгастроскопня, проведенная 2 года назад, не выявила свежих поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. У одного больного имелась варикозная болезнь, проявлявшаяся расширением вен малого таза и геморроидального кольца. Хронический тонзиллит был отмечен у двух больных.
Ожирением I степени страдали трое (8,1 ± 4,5%) больных. Телосложение и половое оволосение у всех больных соответствовало мужскому типу, гинекомастии выявлено не было. При осмотре и пальпации органов мошонки у шести (16,2±6,1%) больных была выявлена гипотрофия яичек. У четырех из них наблюдалось уменьшение размеров обоих яичек, у двух больных имела место гипотрофия только левого яичка и сочеталась с варикоцеле в анамнезе. Обследование предстательной железы обнаружило ее увеличение у восьми (21,6±б,8%) больных с хроническим простатитом и пальпаторпо характеризовалась неоднородной уплотненной консистенцией.
Всем больным этой группы было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза и мошонки (табл. 1). У больных аутоиммунным орхитом были выявлены достоверно (р < 0,001) большие, чем в контрольной группе, размеры предстательной железы. У 13 больных данной группы в анамнезе имелся хронический простатит. Эхо-структура предстательной железы у этих больных отличалась неоднородностью, наличием гипоэхогенных участков размерами 0,5-0,9 см с нечеткими контурами в сочетании с небольшими гинерэхогенными включениями диаметром ло 0,5 см. Капсула железы, как правило, была утолщена и имела в ряде случаев прерывистый контур. Вместе с тем отмечалось существенное уменьшение среднего объема обоих тестикулов в группе об-
Таблица 1
Данные эхографического исследования предстательной железы и органов мошонки у больных аутоиммунным орхитом (1) и у здоровых мужчин (2)*
Показатель 1 (;п - 37) 2(п = 26) V
М±т Ме М±т Ме
Объем предстательной железы, см1 Объем правого тестикула, см3 Объем левого тестикула, см'1 24,2±0,8 18,7 ±0,5 17,9+0,7 23,0 19,0 18,0 18,1 ±0,5 22,5±0,5 22,7±0,3 18,4 22,0 23,0 <0,001 <0,001 <0,001
* Здесь и в табл. 2,3 М — среднее значение, т — ошибка среднего, Ме — медиана.
следованных больных. Эта разница оставалась столь же значимой (р < 0,001) даже при исключении из обсчета больных с явной гипотрофией яичек, объем которых не превышал 15 см:!. При этом эхоструктура яичек больных была однородной. Обращало на себя внимание снижение общей эхогенности структуры яичек объемом менее 15 см'.
В табл. 2 приведены результаты гормонального обследования больных аутоиммунным орхитом и здоровых мужчин. Содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний и не отличалось в сравниваемых группах. Среднее содержание пролактина в группе больных аутоиммунным орхитом было ниже этого показателя у здоровых мужчин (р < 0,05). Однако корреляционной связи между содержанием тестостерона и пролактина в крови не выявлено. Отмечено
Таблица 2
Результаты гормонального обследования больных аутоиммунным орхитом (1)
и здоровых мужчин (2)
Гормон 1 (п = 37) 2 (я = 26) Р
М±т Ме М+тп Ме
ФСГ, МЕ/л 4,8+0,5 4,1 4,2+0,3 4,0 > 0,05
Л Г, МЕ/л 3,7±0,3 3,3 4,7±0,4 4,4 > 0,05
11ролактин, мМЕ/л 234,2± 16,0 220,4 307,5+21,2 313,2 < 0,05
Тестостерон, нмоль/л 11,2±0,8 10,2 22,5+1,3 20,0 < 0,001
Свободный тестостерон, пмоль/л 21,7+1,7 18,6 51,1 ±3,8 48,8 <0,001
значительное (/; <0,001) снижение уровня тестостерона и его свободной фракции в крови больных аутоиммунным гипогонадизмом. При корреляционном анализе по Спирме-ну была установлена достоверная положительная зависимость (г = 0,3; р =0,04) между содержанием тестостерона и ЛГ в крови больных аутоиммунным орхитом. У этих же больных наблюдалась положительная связь (г = 0,39; р = 0,02) между объемом яичек и уровнем тестостерона I? крови. Эта зависимость отсутствовала в контрольной группе. Средний уровень антитестикулярных аутоантител у больных аутоиммунным орхитом составил 738,7±47,1 1:/мл и находился в пределах от 416 до 1571 Е/мл. При корреляционном анализе не было выявлено существенной связи между уровнем антитестикулярных аутоантител и содержанием андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона), пролактина и гонадотропных гормонов в крови. Также отсутствовала четкая связь между содержанием антител в крови и размерами яичек.
Анализ спермограмм включал пять основных параметров: объем эякулята, концентрация сперматозоидов, относительное количество прогрессивно-подвижных, аномальных и нормальных форм сперматозоидов (табл. 3). Из представленных данных видно, что по объему, концентрации, относительному числу прогрессивно-подвижных и нормальных форм сперматозоидов отмечено значительное (р < 0,001) снижение показателей у больных аутоиммунным орхитом по сравнению с показателями в контрольной группе. Процентное соотношение аномальных форм сперматозоидов также существенно (/; < 0,001) превышало этот показатель у здоровых мужчин. При оценке корреляционных связей выявлена достоверная связь между количеством прогрессивно-подвижных (г = 0,5; р = 0,002) и нормальных форм сперматозоидов. Не было установлено связи между основными показателями спермограмм и уровнем антитестикулярных аутоанти гел в крови.
Таблица 3
Основные показатели спермограмм у больных аутоиммунным орхитом (1) и у здоровых мужчин (2)
Показатель 1 (и = 37) 2 (п = 26) Р
М±т Ме М±т Ме
Объем, см' 4,3 ±0,3 4,0 5,2+0,3 5,0 <0,01
Концентрация, х 10'' 21,7±0,3 20,0 131,5±11,8 134 <0,001
Прогрессивно-подвижные сперматозоиды, % 14,7±1,3 16,0 48,9±1,4 46,5 <0,001
Аномальные сперматозоиды, % 73,1 ±2,5 76,0 41,4 ±1,2 41,0 <0,001
Нормальные формы сперматозоидов, % 8,2+0,5 8,0 17,5+0,3 18,0 <0,001
Обсуждение результатов. По нашим данным аутоиммунное поражение яичек выявлено у 13,8% мужчин с нарушениями сперматогенеза и бесплодием в браке. С целью уточнения патогенеза аутоиммунного поражения яичек были предприняты экспериментальные исследования. Показано, что при экспериментальном аутоиммунном орхите у крыс увеличивается количество макрофагов в интерстициальной ткани яичек как за счет пролиферации резидентных макрофагов, так и за счет миграции периферических макрофагов. Отмечено взаимодействие макрофагов с различными типами клеток тестикулов, включая клетки Лейдига. Установлено, что последние оказывают регулирующее влияние на численность макрофагов, которые в свою очередь способны оказывать томозя-щее действие на стероидогенез в клетках Лейдига посредством выработки воспалительных цитокинов: 'ШБ-а, 11_-1, 1Ь-6 [9-12]. Одним из основных звеньев патогенеза аутоиммунного поражения тестикулов считается продукция премированными макрофагами гШР-а [13].
В результате проведенного нами гормонального обследования у больных аутоиммунным орхитом выявлено снижение продукции тестостерона и свободного тестостерона. Исследование эякулята у этих больных показало снижение основных показателей спермограмм: концентрации, количест ва прогрессивно-подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов. Эти данные согласуются с результатами экспериментов, моделирующих аутоиммунное поражение тестикулов у грызунов, показавших массивное поражение сперматогенеза в семенных канальцах, в основном егтерматид и снермагоцитов первого порядка посредством апоптоза. Было выделено два основных пути апоптоза: активация систем Раз-ГавЬ и 'ЖГа-ТЫРЯ! [ 13, 141.
В результате проведенного исследования аутоиммунный орхит диагностирован у 13,8% мужчин с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности. Наши данные позволяют заключить, что у больных аутоиммунным орхитом имеется подавление как гормональной, так и сперматогенной функции гонад, выражающееся в значительном снижении уровня андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона) в крови и ухудшении основных показателей спермограммы: объема эякулята, концентрации, относительного количества прогрессивно-подвижных и нормальных форм сперматозоидов.
Сокращения: TNF — фактор некроза опухоли (ФИО); TNFR — рецептор фактора некроза опухоли; 1L — интерлейкин.
Summary
Gzgzyan A.M. Clinical features of patients with autoimmune normogonadotropic hypogonadism.
The aim of the study was to determine clinical, hormonal and spermatogenic characteristics of autoimmune orchitis. The autoimmune orchitis was diagnosed in 37 (13,8+2,1%) from 268 male patients with hypogonadism, using EL1SA assessment of circulating antitesticular autoantibodies. Study results show statistically significant inhibition of steroidogenesis in patients with autoimmune orchitis. Testosterone and free testosterone plasma concentrations were decreased (/; < 0,001), along with normal levels of FSH and LH. Spermatogenesis was also impaired. Sperm count, progressive motility and morphology were markedly (/> < 0,001) reduced.
Key words: autoimmune orchitis, antitesticular antibody, male factor infertility, hypogonadism.
Литература
1. Овсянникова Т.Н., Корнеева И.Е. Беплодный брак//Акуш. и гинек. 1998. № 1. С. 32—36. 2. ИишлагЭ. Классификация андрологических расстройств // Андрология: Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы: Пер. с англ. / Ред. Э. Нишлаг, Г.М. Бере; Ред. пер. И.И. Дедов. М., 2005. 3. Калашников Е.А. а,-Микроглобулин фертильности (гликоделин-S) как возможный иммунодепрессивный фактор антиспермального иммунитета// Пробл. репрод. 2004. № 5. С. 37-41. 4. Zeyneloglu П.В., Yurali. Antisperm antibodies: fact or fiction? // Immunol. Allergy Clin. North. Amer. 2002. N 22. P. 471-501. 5. Turek P.J. Infections, immunology and male infertility // Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Amer. 1999. Vol. 10. N3. P. 435-470. 6. Branson R.A. Antisperm antibodies: a critical evaluation and clinical guidelines // J. Reprod. Immunol. 1999. N45. P. 159-183. 7. Skau P.A., holstad I. Do bacterial infections cause reduced ejaculate quality?: A meta-analysis of antibiotic treatment of male infertility// Behav. Ecol. 2003. Vol. 14.N 1. P. 12-19.8. Winqvist O., Gebre-Medhin G., GiislaJ's.mn J. et al. Identification of the main gonadal autoantigens in patients with adrenal insufficiency and associated ovarian failure // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. N 80. P. 1717-1723. 9. Kern S., Robertson S.А., Май V.J. et al. Cytokine secretion by macrophages in the rat testis // Biol. Reprod. 1995. N53. P. 1407-1416. 10. Meinhardt A., BacherM., MetzC. et al. Local regulation of macrophage subsets in the adult rat testis: examination of the roles of the seminiferous tubules, testosterone, and macrophage-migration inhibitory factor// Ibid. 1998. N 59. P. 371—378. 11. Hales D.B., Diemer Т., Hales K.I I. Role of cytokines in testicular function// Endocrine. 1999. N 10. P. 201-217. 12. Suescun M.O., Calandra R.S.. I.ustig I.. Effect of testicular macrophage conditioned media from rats with autoimmune orchitis on Leydigcell function //Amer. J. Reprod. Immunol. 2000. N 43. P. 116-123. 13. Suescun M.O., Rival C.. Theas M.S. et al. Involvment of tumor necrosis factor-cc in the pathogenesis of autoimmune orchitis in rats// Biol. Reprod. 2003. N68. P. 2114-2121. 14. Theas S., Rival C., I.ustig L. Germ cell apoptosis in autoimmune orchitis: involvement of the Fas-Fas L system //Amer. J. Reprod. Immunol. 2003. N 50. P. 166-176.
Статья принята к печати 20 декабря 2006 г.
