CC BY
62DOI: 10.24412/2226-079Х-2022-12456
Клиническая характеристика аутоиммунных мозжечковых атаксий
Е.П. Нужный, М.Ю. Краснов, С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин
ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва)
Введение
Аутоиммунные мозжечковые атаксии (АМА) - группа неврологических синдромов, характеризующихся поражением мозжечка в ходе аутоиммунного воспалительного процесса, в том числе опосредованного аутоантителами, которые вырабатываются к внеклеточным или внутриклеточным антигенам нейронов. Мозжечок является уязвимой мишенью для развития аутоиммунного поражения вследствие значительного разнообразия его антигенных детерминант.
Развитие аутоиммунных реакций связано с дефицитом иммунной толерантности, молекулярной мимикрией, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, патогенным действием Т-клеток и аутоантител, однако в настоящий момент антигенные мишени при АМА изучены недостаточно [1].
Современная классификация АМА включает в себя ряд атактических синдромов (как острых, так и хронических), число которых ежегодно увеличивается с идентификацией новых антигенов и аутоантител. Выделяют атаксии, развившиеся на фоне известного заболевания или триггера (глютеновая атаксия, паранеопластиче-ская мозжечковая дегенерация (ПМД), постинфекционные церебеллиты, синдром Миллера Фишера, синдром опсоклонуса-миоклонуса, мозжечковый вариант энцефалопатии Хаши-мото), а также идиопатические АМА, не связанные с другими заболеваниями (атаксия, ассоциированная с антителами (АТ) к глутаматдекарбо-ксилазе (анти-GAD-АА), первичная аутоиммунная атаксия (ПАА)) [2]. В крупном проспективном исследовании среди пациентов с хроническими атаксиями доля аутоиммунных атаксий составила 32%; наиболее частыми из них являлись глютеновая атаксия (27%), ПМД (3%) и атаксия с анти^АЭ-АА (2%) [3].
Предполагается, что раннее начало иммуно-супрессивной терапии обеспечивает наилучший прогноз заболевания, однако некоторые типы
АМА плохо реагируют на иммунотерапию, даже если такое лечение проводится на ранних стадиях. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для улучшения понимания аутоиммунных механизмов, лежащих в основе АМА, что может привести к разработке более эффективных иммунотерапевтических подходов.
Материал и методы
Исследование проводилось в Научном центре неврологии с 2013 по 2021 г. Обследованы более 120 пациентов с подозрением на аутоиммунный генез атаксии. Индикаторами для включения в исследование являлись: отсутствие или легкая выраженность атрофии мозжечка, отрицательный семейный анамнез, острый или подострый дебют, быстрое прогрессирование заболевания, несоответствие критериям диагностики мульти-системной атрофии, ремиттирующий тип течения с обострениями и ремиссиями, сопутствующие аутоиммунные заболевания у пациента или близких родственников.
Всем пациентам проведено подробное неврологическое обследование, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга в стандартных режимах. Лабораторные исследования включали стандартные анализы, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (цитоз, белок, глюкоза, олигоклональный иммуноглобулин G (IgG), anti-GAD), исследование крови на наличие антинейрональных АТ (лайн-блот: Hu, Yo-1, CV2, Ма2, Ri, амфифизин), anti-GAD, АТ к глиа-дину, тканевой трансглутаминазе и эндомизию (IgA, IgG), АТ к тиреопероксидазе и тиреоглобу-лину, исследование антинуклеарного и ревматоидного фактора, С-реактивного белка. Части пациентам проведен онкопоиск, в том числе пози-тронно-эмиссионная/компьютерная томография с фтордезоксиглюкозой ('^-ФДГ ПЭТ/КТ). При обнаружении новообразования проводилась биопсия с последующим гистологическим исследованием, консультация онколога.
Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты
Всего выявлен 21 пациент с АМА. В их числе: с ПМД - 13 пациентов, с атаксией с анти-GAD-AA - 6 пациентов и с ПАА - 2 пациента. Примечательно, что в ходе скрининга не были выявлены пациенты с глютеновой атаксией, которая является наиболее частой АМА в других странах [3].
Паранеопластическая мозжечковая дегенерация.. Предполагаемый патогенез ПМД - иммунная перекрестная реакция между антигенами опухолевых клеток и нейронов мозжечка. Наиболее часто с ПМД ассоциированы рак молочной железы, яичников, мелкоклеточный рак легкого и лимфома Ходжкина. При ПМД описано около 30 антинейрональных АТ, среди которых наиболее часто встречаются anti-Yo-1 [4].
В нашей выборке пациентов с ПМД (n = 13) преобладали женщины - 10 (77%). Медиана возраста составила 55 лет (от 29 до 69 лет), длительность заболевания - 8 мес (от 1 до 16 мес). Клиническая картина у всех пациентов была представлена подострой мозжечковой атаксией (преимущественно статико-локомоторной) с быстрым темпом прогрессирования (на момент осмотра 10 пациентов передвигались с опорой или в кресле). Частыми сопутствующими синдромами были пирамидный и бульбарный, а также глазодвигательные нарушения, что свидетельствует о вовлечении в аутоиммунный процесс ствола головного мозга (в рамках стволового энцефалита).
Высокие титры антинейрональных АТ в крови обнаружены у 12 больных: anti-Yo-1 (7 пациентов), anti-Hu, anti-CV2, АТ к амфифизину и ан-ти-GAD (по 1 пациенту); в 1 случае выявлено сочетание АТ к амфифизину и anti-GAD. У 4 пациентов проведен анализ ЦСЖ, патологический синтез олигоклонального IgG (2-й и 3-й типы) выявлен у 3 из них. Данные МРТ головного мозга у большинства пациентов соответствовали норме, легкие атрофические изменения мозжечка обнаружены у 3 больных.
Злокачественное новообразование удалось верифицировать у 11 больных. Среди женщин наиболее распространенными ассоциированными опухолями были опухоли яичника (n = 4) и рак
молочной железы (п = 3), среди мужчин - мелкоклеточный рак легкого (п = 2). В единичных случаях верифицированы болезнь Кастлемана и хронический лимфолейкоз. У 2 пациентов по результатам '^-ФДГ ПЭТ/КТ выявлены очаги повышенной фиксации радиофармпрепарата: у мужчины 40 лет - объемное образование кожи спины (результаты биопсии неизвестны), у женщины 60 лет - в брюшных лимфоузлах (пара-гастральный, в воротах печени и др.), однако биопсия не была проведена, пациентка скончалась (аутопсия не проводилась).
У 12 пациентов ПМД стала первым проявлением основного онкологического заболевания. Во всех случаях стандарный онкопоиск, а затем и направление на '^-ФДГ ПЭТ/КТ инициировали неврологи, основываясь на клинической картине, выявленных антинейрональных АТ и патологическом синтезе олигоклональных IgG.
Главным методом терапии ПМД было лечение основного онкологического заболевания (резекция опухоли, химиотерапия), 3 пациентам проведено лечение глюкокортикостероидами, в 1 случае - внутривенные инфузии иммуноглобулина. Катамнез известен для 7 пациентов: улучшение состояния (п = 2), стабилизация состояния (п = 2), прогрессирование на фоне лечения (п = 1), смерть от основного заболевания (п = 2).
Таким образом, ПМД представляют собой тяжелые инвалидизирующие труднокурабельные неврологические синдромы с быстрым темпом прогрессирования и относительно неблагоприятным прогнозом. Во всех случаях подострой мозжечковой атаксии необходимо проявлять настороженность в отношении ассоциированного онкологического заболевания и проводить тщательный онкопоиск, исследование крови и ЦСЖ на антинейрональные АТ. Представленные наблюдения пациентов с диагнозом ПМД подчеркивают важность эффективного взаимодействия неврологов, онкологов и специалистов лучевой диагностики с целью ранней диагностики и своевременного начала лечения паранеопластиче-ских заболеваний, предотвращения быстрого прогрессирования симптоматики и необратимого повреждения нервной системы.
Атаксия, ассоциированная с АТ к GAD. Диагноз атаксии с анти-GAD-АА установлен 6 пациентам (3 мужчин), медиана возраста 55,5 (от 31 до 67) года, длительность болезни 4,5 (от 1 до 9) года. У всех пациентов выявлены высокие титры
é № 2 * 2022
153
anti-GAD в крови: >2000 МЕ/мл. У 5 пациентов была исследована ЦСЖ, у всех выявлены anti-GAD в титре >1000 МЕ/л, у 1 пациента с острым дебютом атаксии - 2-й тип синтеза оли-гоклонального IgG и незначительное повышение уровня белка - до 0,488 г/л. Сопутствующими заболеваниями в данной группе больных были аутоиммунный тиреоидит (n = 2), сахарный диабет 2-го типа (n = 2), хронический гепатит С (n = 1). При проведении онкопоиска злокачественное новообразование не было выявлено ни у одного пациента. При МРТ головного мозга легкие атрофические изменения мозжечка выявлены у 4 пациентов.
Клиническая картина соответствовала острой (n = 1), подострой (n = 2) и хронической (n = 3) мозжечковой атаксии, реже наблюдались пирамидные знаки и глазодвигательные нарушения.
Для лечения применялись пульс-терапия ме-тилпреднизолоном в дозе 3-5 г (у 1 больного с дальнейшим приемом таблетированного пред-низолона), плазмаферез (n = 2), инфузии ритук-симаба (n = 1). Отчетливого положительного эффекта от лечения удалось достичь лишь у 2 больных с острым и подострым дебютом, что соответствует данным литературы [5].
Первичная аутоиммунная атаксия. Критерии диагностики ПАА были опубликованы M. Hadji-vassiliou et al. в 2020 г. [6]. Согласно данным критериям, диагноз ПАА был установлен 2 пациенткам с подострым дебютом "чистой" атаксии после полноценного исключения всех других известных приобретенных причин. У обеих больных на МРТ выявлена легкая атрофия червя мозжечка, признаки текущего аутоиммунного процесса (плеоцитоз и незначительное повышение уровня белка в ЦСЖ, диспротеинемия, лейкопения, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови и др.). Исследование антинейрональных АТ (IgG) методом непрямой иммунофлуоресценции (в одном случае - сыворотки крови, в другом случае - ЦСЖ) позволило выявить повышенный суммарный
титр антинейрональных IgG с патологическим свечением клеток Пуркинье коры мозжечка. В обоих случаях проведение онкопоиска не выявило какую-либо ассоциированную опухоль.
Заключение
Аутоиммунные мозжечковые атаксии представляют собой гетерогенную группу аутоиммунных заболеваний с преимущественным поражением клеток мозжечка вследствие сочетанных процессов нейровоспаления и нейродегенера-ции. Идентификация новых антигенов и аутоантител (anti-DPPX, anti-Caspr2, anti-MAG, CLIPPERS и др.) предполагает, что в ближайшее время будут обнаружены новые механизмы поражения мозжечка и разработаны новые терапевтические стратегии. Некоторые АМА хорошо поддаются иммунотерапии, по крайней мере на ранней стадии заболевания. Дальнейшие исследования этих сложных иммунных и нейродегене-ративных механизмов важны для идентификации новых биомаркеров, определения прогноза заболевания и разработки эффективных терапевтических подходов.
Список литературы
1. Mitoma H et al. Immune-mediated cerebellar ataxias: clinical diagnosis and treatment based on immunological and physiological mechanisms. J. Mov. Disord. 2021;14(1):10-28.
2. Mitoma H et al. Consensus paper: neuroimmune mechanisms ofcerebellar ataxias. Cerebellum. 2016;15(2):213-32.
3. Hadjivassiliou M et al. Cerebellar ataxia as a possible organ specific autoimmune disease. Mov. Disord. 2008;23(10):1370-7.
4. Jarius S, Wildemann B. 'Medusa head ataxia': the expanding spectrum of Purkinje cell antibodies in autoimmune cerebellar ataxia. Part 3: Anti-Yo/CDR2, anti-Nb/AP3B2, PCA-2, anti-Tr/DNER, other antibodies, diagnostic pitfalls, summary and outlook. J. Neuroinflamm. 2015;12:168.
5. Baizabal-Carvallo JF. The neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. J. Autoimmun. 2019;101:35-47.
6. Hadjivassiliou M et al. Criteria for primary autoimmune cerebellar ataxia — Guidelines from an International Task Force on immune-mediated cerebellar ataxias. Cerebellum. 2020;19(4):605-10.
