CC BY
20
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
Выводы. Концентрация оксистеролов и активность хитотриозидазы — два биохимических маркера, определение которых может значительно упростить и ускорить постановку диагноза НПС.
ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ФЕРМЕНТО-ЗАМЕЩАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ ЭЛО-СУЛЬФАЗА АЛЬФА У РОССИЙСКОГО БОЛЬНОГО С СИНДРОМОМ МОРКИО A (МУКОПОЛИСАХА-РИДОЗ IV A ТИПА)
Семячкина А.Н.1, Давыдова Ю.И.1,.Харабадзе М.Н.1, Воскобоева ЕЮ.2, Новиков П.В.1, Захарова Е.Ю.2 'НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, г. Москва 2ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, г. Москва
Цель: показать положительные результаты, впервые проведенного в России, патогенетического лечения ферментозамещающим препаратом элосульфаза альфа больного с синдромом Моркио А (мукополисаха-ридоз IV А типа).
Препарат элосульфаза-альфа в России не зарегистрирован, поэтому решение о необходимости лечения по жизненным показаниям было получено на основании заключения Консилиума, составленного и подписанного группой ведущих специалистов, занимающихся разработкой и решением проблем мукополисахари-дозов. Закупка препарата и лечение ребенка проводились в соответствии с разрешением Росздравнадзора и правилами отпуска лекарств фирмой производителем «ВюМагт». Оплата препарата осуществлялась за счет средств регионального бюджета (Республика Соха). Ребенок Вадим М., 12 лет находится под наблюдением отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики с 5 лет. Диагноз синдрома Моркио А был поставлен на основании совокупности фенотипических признаков и результатов лабораторных методов исследования (повышение показателей почечной экскреции кератансуль-фата, низкая активность лизосомального фермента ^ацетилгалактозамин -6-сульфатсульфатазы в лейкоцитах периферической крови: 0,01 нМоль/мг/17 час, при норме 6,6-19,2 нМоль/мг/17 час; наличие двух миссенс-мутаций в гене GALNS — р. Gly44Val/p. Trp230Arg, первая из которых выявлена впервые. Согласно инструкции элосульфаза альфа вводится из расчета 2 мг/кг массы тела. Препарат выпускается во флаконах емкостью 5 мл; 1 мл раствора содержит 1 мг элосульфазы альфа. Масса тела больного -31 кг, на этом основании расчетная доза элосульфазы альфа для ребенка составляет 62 мг, что соответствует 12 флаконам прапарата.
В клинической симптоматике мальчика наряду с типичными признаками синдрома Моркио А (карликовый рост, килевидная деформация грудной клетки 1-11 степени, вальгусная установка коленных суставов, короткая шея, увеличение объема и тугоподвижность крупных суставов и гиперподвижность мелких (меж-
фаланговых), грубоватые черты лица, умеренная гепа-тоспленомегалия, помутнение роговицы и тугоухость I степени, нормальный интеллект) зарегистрирована выраженная мышечная гипотония, приведшая ребенка к инвалидной коляске и обусловленная, вероятнее всего, отложением кератансульфата в цервикальном канале.
На фоне патогенетического лечения четкая положительная динамика стала отмечаться с 6-го внутривенного введения элосульфазы альфа. Она проявлялась в уменьшении степени выраженности грубоватых черт лица, улучшении самочувствия, исчезновении «четок» и «браслеток», нормализации размеров печени и селезенки, уменьшении мышечной гипотонии. Через 6 месяцев лечения больной стал опираться на ноги и мог стоять самостоятельно в течение нескольких минут, придерживаясь зз ходунки. Реакций на введение препарата не было. Ребенок продолжает получать лечение.
Таким образом, продемонстрирована эффективность патогенетической терапии ферментозамещающим препаратом элосульфаза альфа. Положительная динамика со стороны скелетных изменений, нарастание двигательной активности больного существенно повысило качество его жизни. Следует надеяться, что более раннее начало ферментозамещающего лечения поможет больным с синдромом Моркио A предотвратить формирование тяжелых инвалидизирующих расстройств, привязывающих их к инвалидной коляске.
КЛИНИЧЕСКАЯ, ГОРМОНАЛЬНАЯ И МОЛЕ-КУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДВУХ СЛУЧАЕВ СИНДРОМА ОЛГРОВА
Тозлиян Е.В.1, Сухоруков В.С.1, Захарова Е.Ю.2 'Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва
2Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медико-генетический научный центр" Российской академии медицинских наук, г. Москва
Актуальность: синдром Олгрова (Allgrove syndrome) или синдром "трех А" (Triple-A syndrome, AAAS) - редкое моногенное заболевание с аутосомно-ре-цессивным типом наследования, поражением нескольких органов и систем. Классический синдром характеризуется триадой признаков: алакримия (отсутствие слез); ахалазия (нарушение моторики пищевода с функциональной обструкцией его дистальной части); аддисонизм (хроническая надпочечниковая недостаточность). Также характерны различные симптомы поражения центральной, периферической и вегетативной нервной системы, которые могут развиться через годы и даже десятилетия после ранних симптомов. В основе заболевания лежат дефекты гена AAAS, кодирующего регуляторный белок ALADIN (Alacrimia-Achalasia-aDrenal Insufficiency Neurologic disorder). Ген экспрессируется повсеместно во многих тканях организма, но наиболее высоко в надпочечни-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2015
Раздел 2 Педиатрия
ках, гастроинтестинальном тракте и мозге, что объясняет многосистемность поражения. В отечественной литературе описаны единичные случаи этого редкого заболевания. Систематизация уникальных случаев имеет важное значение для изучения клинического полиморфизма и генетической гетерогенности заболевания, поиска наиболее эффективных методов терапии с целью улучшения качества жизни больных с этим тяжелым заболеванием.
Цель: дать клиническую, гормональную и молекуляр-но-генетическую характеристику случаев синдрома Олгрова.
Материалы и методы: диагноз синдрома Олгрова был нами установлен у 2 пациентов в возрасте 10,5 и 7,5 лет, соответсвенно. Анализ гена АААЗ проводился с помощью метода прямого автоматического секвени-рования.
РЕЗУЛЬТАТЫ: клиническое наблюдение 1. Диагноз синдрома Олгрова заподозрен у мальчика 10,5 лет с первичной надпочечниковой недостаточностью после исключения у него Х-сцепленной адренолейкоди-строфии. Обращали внимание сочетание первичной надпочечниковой недостаточности с алакримией и ахалазией, а также отягощенность семейного анамнеза (близкородственный брак и наличие сибсов, девочек 1,5 мес. и 3,5 лет, умерших в данном возрасте, причина смерти не установлена, вероятнее от надпочечниковой недостаточности, как проявлении синдрома Олгрова). При гормональном обследовании отмечено выраженное повышение уровня АКТГ > 1250 пг/мл, при норме до 46 пг/мл, низкий уровень кортизола < 27,6 нмоль/л (норма 55-690), повышенный уровень ренина — 58,8 (норма 4,4-46,1 мкМЕ/мл), 17OH-прогестерон был в норме 1,2 нмоль/л (норма 1,0-6,0). При молекулярно-генетическом исследовании гена ЛЛЛЗ выявлено изменение нуклеотидной последовательности с.709delC, не описанное в базах данных по мутациям и полиморфизмам, приводящее к преждевременной терминации белка. Клиническое наблюдение 2. У девочки 7,5 лет был заподозрен синдром Олгрова в связи с жалобами на отсутствие слез с рождения (алакримия), сухость кожных покровов, плохие зубы (постоянно на лечении у стоматолога), затруднения при глотании твердой пищи (не может глотать таблетки), моторную неловкость, особенности походки, затруднения в обучении, сложности в общении со сверстниками. При гормональном обследовании уровень АКТГ — 55,6 (норма менее 46 пг/мл, при стрессе до 100), кортизол — 398,21 (норма 185-624 нмоль/л), активность ренина плазмы в норме. Проведена проба с синактеном-депо с целью исключения скрытой надпочечниковой недостаточности, уровень кортизола через 24 ч. после введения синактена-депо составил 1500нмоль/л, что исключило надпочечниковую недостаточность (НН) у девочки в настоящий момент, но не исключает развитие НН в последующем. Для подтверждения диагноза синдром Олгрова девочке проведена ДНК-диагностика. При молекулярно-генетическом исследовании гена ЛЛЛЗ выявлено изменение нуклеотидной последовательно-
сти с.856С>Т, приводящее к замене p.Arg286Term в гомозиготном состоянии, описанное в международной базе данных по мутациям HGMD (CM 10151). Проведена ДНК диагностика родителей и сибса пробанда. У сибса пробанда — девочка 1 год 4 месяца — не выявлено семейной мутации p.Arg286Term. Мать и отец пробанда являются носителями семейной мутации. Выводы: данные наблюдения подчеркивают необходимость включения синдрома Олгрова в алгоритм дифференциальной диагностики первичной надпо-чечниковой недостаточности у детей, а также у детей с изолированными проявлениями, такими как алакри-мия и ахалазия пищевода. Дополнительные методы исследований помогают уточнить диагноз, а современные методы молекулярно-генетического анализа, помимо точного диагноза, позволяют проводить медико-генетическое консультирование семей для оценки рисков и возможности пренатальной диагностики при планировании в конкретной семье последующего деторождения.
ВАРИОМНЫЙ АНАЛИЗ ВЫСОКОФУНКЦИОНАЛЬНОГО АУТИЗМА (СИНДРОМА АСПЕРГЕРА)
Юров И.Ю.1-2-3, Ворсанова С.Г.1-2-4, Зеленова М.А.1-2-4, Строганова Т.А.4, Юров Ю.Б.1-2-4 'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
2Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва
3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
4ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет», г. Москва
Синдром Аспергера (высокофункциональный аутизм) характеризуется трудностями в социальном взаимодействии, ограниченным репертуаром интересов/ занятий и четырехкратным (по некоторым данным - восьмикратным) преобладанием мужского пола. Распространенность заболевания варьирует от 1:250 до 1:5000. Примечательно, что изучения вариаций числа копий последовательностей ДНК (С№Мз) при данном заболевании проводились крайне редко. В настоящей работе были исследованы 15 мальчиков с синдромом Аспергера (4-17 лет) с помощью вариом-ного анализа — молекулярного кариотипирования в сочетании с оригинальной биоинформатической технологией. У двух мальчиков были обнаружены дупликации в участках Yq11.222 и Yq11.223q11.23 (размер: 0,28 и 1, 9 млн пн, соответственно). У пациента с дупликацией Yq11.222 также были обнаружены деле-ции в генах KRT6C, OTOA и PAK3, ассоциированного с умственной отсталостью и вовлеченного в геномную сеть аксонального наведения. У одного ребенка была выявлена делеция в участке 3p22.1p21.32 с во-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2015
