Научная статья на тему 'Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей'

Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1098
181
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ (ИМП) / ПРОАНТОЦИАНИДИНЫ / ЦИСТИВИТ / URINATY INFECTIONS / PROANTOCYANIDINS / CYSTIVIT

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Рождественский Д.А., Бокий В.А.

Дана фитофармакологическая характеристика клюквы и ее основных биологически активных компонентов – проантоцианидинов. Описаны молекулярные механизмы антибактериального действия проантоцианидинов при мочевых инфекциях, фармакодинамика и фарма-кокинетика, основные лекарственные взаимодействия. Приведен обзор клинических испытаний эффективности и безопасности лекарствен-ных средств на основе проантоцианидинов клюквы. Проанализировано их наличие на белорусском фармацевтическом рынке.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Рождественский Д.А., Бокий В.А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The clinical pharmacology of cranberry proanthocyanidins: up-to-date treatment of the urinaty infections

The phytopharmacological characteristics of Cranberry and its main biologically active compounds – proantocyanidins are given. The molecular mechanisms of antimicrobial action of the proantocyanidins in patients with urinary infections, the pharmacokinetics and the pharmacodynamics of the proantocyanidins and its main drug-drug interactions are described. Also the critical analysis of the clinical trials which deals the efficacy and safety of Cranberry medical products are presented. In last part of review the national pharmaceutical market of the Cranberry products are analysed.

Текст научной работы на тему «Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей»

Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный

I W W

взгляд на терапию инфекций мочевых путей

Рождественский Д.А.1, Бокий В.А.2

1Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск, Беларусь

2Бобруйская городская клиническая больница скорой помощи им. В.О. Морзона, Беларусь

Razhdzestvenski D.A.1, Boki V.A.2

Center of the Expertise and Testing in the Health Service, Minsk, Belarus 2V.O. Morzon's Bobruisk City Emergency Hospital, Belarus

The clinical pharmacology of cranberry proanthocyanidins: up-to-date treatment of the urinaty infections

Резюме. Дана фитофармакологическая характеристика клюквы и ее основных биологически активных компонентов - проантоцианидинов. Описаны молекулярные механизмы антибактериального действия проантоцианидинов при мочевых инфекциях, фармакодинамика и фарма-кокинетика, основные лекарственные взаимодействия. Приведен обзор клинических испытаний эффективности и безопасности лекарственных средств на основе проантоцианидинов клюквы. Проанализировано их наличие на белорусском фармацевтическом рынке. Ключевые слова: инфекции мочевых путей (ИМП), проантоцианидины, Цистивит.

Медицинские новости. — 2013. — №12. — С. 23—28. Summary. The phytopharmacologicalcharacteristics of Cranberry and its main biologicallyactive compounds - proantocyanidins are given. The molecular mechanisms of antimicrobial action of the proantocyanidins in patients with urinary infections, the pharmacokinetics and the pharmacodynamics of the proantocyanidins and its main drug-drug interactions are described. Also the critical analysis of the clinical trials which deals the efficacy and safety of Cranberry medical products are presented. In last part of review the national pharmaceutical market of the Cranberry products are analysed. Keywords: urinaty infections, proantocyanidins, Cystivit. Meditsinskie novosti. - 2013. - N12. - P. 23-28.

Под инфекциями мочевых путей (ИМП) понимают состояния, которые характеризуются наличием у пациента клинической симптоматики со стороны органов мочеполовой системы и присутствием в моче одного или более видов микроорганизмов, в количестве, превышающем физиологический порог (обычно 102-103 колониеобразующих единиц [КОЕ]/мл). О рецидивирующих ИМП говорят в случае повторных обострений (микробиологическое исследование мочи выявляет тот же тип возбудителя, что и в предыдущих эпизодах), либо реинфекциях (обнаруживается новый тип возбудителя), возникающих с частотой 2 и более случаев за 6 месяцев, либо 3 и более случаев за 1 год [13].

Подавляющее большинство ИМП вызывается микроорганизмами, в норме колонизирующими нижние отделы мочевыводящих путей. На первом этапе развития ИМП наблюдается пери-уретральная колонизация и восходящее распространение микроорганизмов по уретре, на втором - адгезия бактерий к уроэпителию слизистых оболочек за счет специфических образований - фим-брий I и P-типов (опосредованная CD14 антигенами) с запуском воспалительной иммунной реакции через Toll-like рецепто-

ры 4-го типа и формированием активного пула медиаторов воспаления (интер-лейкина-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста р и ЦОГ-2 опосредованных простагландинов), которые и вызывают дальнейшее повреждение мезенхимы мочевыводящих путей и лоханок почек (рис. 1) [23].

Цель лечения ИМП - предотвращение рецидивов инфекции и перехода острых форм заболевания в рецидивирующие. Как правило, традиционный подход большинства рекомендаций по профилактике рецидивов заключается в длительном регулярном ежедневном или посткоитальном приеме низкодозовых антибактериальных средств, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, нитро-фурантоин, фторхинолонов. Длительный их прием, эффективный при первичных курсах, в последующем может приводить к формированию микробной устойчивости. Поэтому приходится периодически менять лекарственную терапию, комбинировать синтетические противомикроб-ные средства с фитотерапевтическими (хвощ полевой, трава брусничника, клюквенный сок).

В настоящей статье приведен фито-фармакологический анализ основных действующих компонентов плодов клюк-

вы и клюквенного сока - проантоциани-динов, а также доказательная база эффективности их применения при мочевых инфекциях.

Фитохимический состав клюквенного сока. Плоды (ягоды) клюквы на 88% состоят из воды со сложной смесью органических кислот, витамина С, флавоноидов, антоцианидинов, катехинов и тритерпе-ноидов в форме иридоидных гликозидов. В табл. 1 представлены основные биологически активные вещества клюквенного сока [6, 27, 32]. Натуральный клюквенный сок обладает плохими органолептически-ми свойствами: он очень кислый (рН<2,5) и горький, даже в сочетании с традиционными подслащивающими средствами. Содержание органических кислот в соке составляет 2,7-3,6%, витамина С -200 мг/кг свежих ягод. Специфический кисловато-вяжущий вкус сока и ягод обусловлен, однако, не кислотами и витамином С, а иридоидными гликозидами.

Основной компонент, который, как полагают, делает клюквенный сок эффективным при профилактике рецидивов ИМП - проантоцианидины. Эти растительные полифенольные флавоноиды присутствуют в значительном количестве в овощах, ягодах, фруктах и орехах. Ежедневное потребление биофлавоноидов с

растительной пищей в европейских странах достигает 1,5 г [20].

Олигомерные проантоцианидины составляют основную (до 80%) часть потребляемых человеком биофлавоноидов, это одни из самых интересных и важных для человека представителей растительных полифенольных соединений. Ими богаты растения, фрукты и натуральные напитки, которые использовались человеком в значительных количествах с незапамятных времен. Употребление вина, например, насчитывает уже более 6000 лет. Кроме вина в список продуктов питания, богатых проантоцианидинами и их предшественниками - мономерными ка-техинами, входят виноград, яблоки, бобы, пшеница, а также какао, кофе, яблочный сидр, чай всех видов.

При этом проантоцианидины всех вересковых (в том числе и клюквы) уникальны и отличаются от привычных для нашего организма проантоцианидинов винограда, яблок, чая и шоколада. Во всех перечисленных продуктах содержатся так называемые проантоцианиди-ны В-типа (или односвязанные димеры). Структурной же единицей проантоциани-динов клюквы является флавоноид эпи-катехин (рис. 2а), который образует как односвязанные димерные проантоциани-дины типа В (рис. 2б), так и уникальные для вересковых бисвязанные проантоци-анидины типа А в виде димеров и триме-ров (рис. 2 в, г) [2].

Клиническая фармакодинамика компонентов клюквенного сока. Входящие в состав клюквенного сока биологически активные вещества обладают несколькими видами фармакологической актив-

ности, позволяющими защитить слизистые оболочки мочеполовой системы от колонизации патогенной микрофлорой:

1. Прямая противо-микробная активность. Компоненты клюквенного сока проявляют бакте-риостатическое действие в отношении различных видов микроорганизмов: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faeceum, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Эффект наблюдается только при условии потребления концентрированного сока (1:2-4) или сухого извлечения из него [3, 9]. Бактериостатическое действие обычного сока в 2-4 раза ниже [5].

2. Ингибирование адгезии микроорганизмов к поверхности эпителия слизистых оболочек, Клюквенный сок содержит два типа ингибиторов адгезии бактерий: ингибиторы I- и P-фимбрий микробной клетки [16, 30]. Ингибирующая способность сока сохраняется даже при использовании его разведения 1:100 (хотя и снижается при этом более чем в 4 раза). Наиболее чувствительны к инги-бирующему эффекту грамотрицательные

Таблица 1

Основные биологически активные компоненты клюквенного сока

Органические кислоты Флавоноиды Иридоидные гликозиды Антоцианидины

Бензойная (-)-эпикатехин Монотропеин Пеонидин

О-гидроксибензойная Катехин 6,7-дигидро- Цианидин

М-гидроксибензойная Кверцетин монотропеин Пеларгонидин

Р-гидроксибензойная Метоксикверцетин Кумароил Петунидин

2,3-дигидроксибензойная Мирицетин Проантоцианидины:

Транскоричная кислота Метоксимирицетин тример А-типа;

Гидроксикоричная Диметоксимирицетин димер А-типа;

Фталевая кислота Прунин димер В-типа

Ванильная кислота Флоридин

Феруловая кислота

Кофейная кислота

Горчичная кислота

Хинная кислота

Яблочная кислота

Шикимовая кислота

Лимонная кислота

TLR4 - Toll-like рецепторы 4-го типа, TNFa - фактор некроза опухоли a, TGFe - трансформирующий фактор роста в, COX-2 - циклооксигеназа 2-го типа. Цит. по [23]

бактерии Escherichia coli, Enterococcus faeceum, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [16, 30]. Способность клюквенного сока ингибировать адгезию микроорганизмов зависит от содержания в нем проантоцианидинов А-типа и является дозозависимой. Так, проантоцианидины А-типа ингибируют адгезию уже в концентрации 60 мкг/мл, а проантоцианидины В-типа - в концентрациях свыше 1200 мкг/мл (рис. 3). В коммерческих препаратах на основе извлечений из клюквы (ИК) содержание проантоцианидинов стандартизируют на уровне 9 мг/г порошка [1, 9, 15].

Молекулярный механизм защиты организма от уропатогенов при введении проантоцианидинов клюквы. Ранее полагали, что механизм действия извлечений из клюквы связан с закислением (ациди-фикацией) мочи за счет содержащихся в соке ягоды органических кислот, которые экскретируются в мочу (салициловая кислота, а также хинная и бензойная кислоты, которые метаболизируются в почках до гиппуровой кислоты). Однако, с одной стороны, количество сока, которое должен выпить пациент, чтобы обеспечить подкисление своей мочи, столь велико, что реализация такой возможности вызывает сомнения, с другой стороны - иссле-

Рисунок 2

Проантоцианидины клюквы: а - мономерная единица проантоцианидина (-)-эпикатехин, б - проантоцианидин димер В-типа; проантоцианидины А-типа: в - димер, г - тример

Влияние проантоцианидинов из различных соков на адгезивную способность культуры Е. СоИ в моче человека после употребления 240 мл различных соков и напитков. Содержание проантоцианидинов: сок клюквы -83 мг, яблока - 0,27 мг, винограда - 39,1 мг, зеленого чая - 4,4 мг на порцию 2 г, шоколада - 106 мг на порцию 40 г

дования с ацидифицирующими агентами (хлоридом аммония) показали, что само по себе подкисление мочи не оказывает никакого бактериостатического действия [6, 27].

В исследовании [29] показано, что Р-фимбрии бактерий в процессе адгезии взаимодействуют с маннозоподобными структурами на CD14-антигенов клеток, именно этот процесс запускает сборку

(кластеризацию) CD14-антигенов и их взаимодействие с ТоН-Нке-рецепторами 4-го типа (Т^4). Проантоцианидины клюквы содержат метил-у^-маннопиранозидный участок (уММ), который выступает в роли конкурентного ингибитора Р-фимбрий бактерий. Он связывается с ними и необратимо экранирует их таким образом, что фимбрии бактерий теряют способность взаимодействовать с CD14-антигенами

клетки. В результате бактерии теряют способность к фиксации на эпителии мо-чевыводящих путей и элиминируются из них.

Кроме того, под влиянием фиксированных на фимбриях проантоцианидинов фимбрии утрачивают способность к росту, становятся более короткими (сокращаются с 148 до 48 нм) за счет «уплотнения» структуры входящих в их состав протеинов [7, 29].

Клиническая фармакокинетика проантоцианидинов. После приема внутрь клюквенного сока или ИК в моче человека можно обнаружить 6 из 12 антоцианиди-нов - продуктов метаболизма проантоци-анидинов. Количество экскретированных антоцианидинов составляет более 90% от общего количества проантоцианиди-нов в выпитом соке или принятом извлечении из него: пеонидин 3-О-галактозид составляет 56,1% всех антоцианидинов, цианидин 3-О-галактозид -14,3%, пеонидин 3-О-арабинозид - 14,1%, цианидин 3-О-арабинозид - 12,0%. Пик секреции антоцианидинов приходится на 3-6-й часы после употребления сока клюквы и продолжается в течение 12 часов [36].

Клиническая эффективность проантоцианидинов. Убедительных данных о том, что клюквенный сок (в чистом виде или в виде извлечений проантоцианиди-нов в дозах 400-800 мг) оказывает положительный эффект в отношении острой ИМП пока нет. Однако результаты большого числа рандомизированных клинических испытаний (РКИ) убедительно доказывают его профилактические свойства в отношении предупреждения рецидивов ИМП у взрослых, беременных женщин, детей (табл. 2).

Эксперты Кокрановской базы данных в 2004 г. выполнили метаанализ на основании 7 рандомизированных клинических испытаний и выявили, что прием извлечений из клюквы снижает частоту ИМП в течение 12 месяцев на 39% (ОР=0,61; 95% ДИ 0,40-0,91; р<0,05) [19]. При этом в рамках сравнительного анализа различий в эффективности сока клюквы и ИК в форме капсул не было; ОР=1,11; 95% ДИ 0,49-2,50. Однако жалоб на ЖКТ-осложнения при приеме ИК в капсулах было в 5 раз меньше.

В 2007 г. анализ был проведен повторно [17]. В реанализ было включено 1011 пациентов, дополнительно к плацебо была введена еще одна контрольная группа: пациенты принимали эубиотики из группы лекарственных средств на основе Lactobacillus GG. Результаты анализа оказались прежними: эффективность

Таблица 2 Сравнительная характеристика основных рандомизированных клинических испытаний клюквенного сока при профилактике ИМП

Популяция Лечение Результаты исследования РКИ

Женщины с рецидивирующими ИМП

19 женщин 28-44 лет, РКИ ДС ПК ИК 400 мг 1 раз в день 3 месяца в сравнении с плацебо Частота рецидивирования составила 2,4 рецидива в год на фоне приема ИК и 6 рецидивов в год в период плацебо (p<0,005). [8]

149 женщин моложе 55 лет, РКИ ПК Концентрат сока 50 мл/сут 6 мес в сравнении с группой без лечения и группой приема Lactobacillus GG 100 мл/сут В первые 6 мес. частота рецидивирования составила 16% в группе сока, 39% в группе Lactobacillus GG, 36% в группе без лечения. Снижение абсолютного риска в группе сока составило 20% (95% ДИ: 3-36; р=0,023; ЧПП=5 [95%ДИ: 3-34]). Спустя 12 мес. частота рецидивирования составляла 24% в группе сока, 43% в группе Lactobacillus GG, 38% в группе без лечения. [26]

150 женщин 21-72 лет, РКИ ПС ПК Сок 250 мл 3 раза в день, ИК 1:30 2 раза в день и плацебо на протяжении 12 мес. Доля пациентов с обострениями составила 32% в группе плацебо, 20% в группе сока (р<0,05), 18% в группе ИК (p<0,05). [33]

12 женщин с ИМП >6 рецидивов в год, 25-75 лет ИК 200 мг 2 раза в день 12 недель Не было обострений во время исследования, в периоде 2-летнего последующего наблюдения у 8 женщин, принимающих 150-300 мг ИК в сутки, не было обострений ИМП. [4]

Пациенты с неврологической патологией (неврогенным мочевым пузырем)

135 пациентов с рассеянным склерозом, РКИ ДС ПК ИК 8000 мг 1 раз в день 6 месяцев в сравнении с плацебо Частота ИМП составила 34,6% в группе клюквы и 32,4% в группе плацебо (р>0,05). [21]

305 пациентов со спинальной травмой, РКИ ДС ПК Метенамин 1 г 2 раза в день, ИК 800 мг 2 раза в день, комбинация Метенамин+ИК, плацебо, 2-летнее наблюдение Ни в группе метенамина, ни в группе ИК, ни в группе комбинации метенамин+ИК не было обнаружено снижения частоты ИМП. Показатели отношения рисков: в группе метенамина 0Р=0,96 (95%ДИ 0,68-1,35; р=0,75), в группе ИК 0Р=0,93 (95%ДИ 0,67-1,31; р=0,91), в группе метенамин+ИК 0Р=0,93 (95%ДИ 0,56-1,55; р=0,91). [31]

Пациенты геронтологического профиля

153 пациента домов престарелых, РКИ ДС ПК Клюквенный коктейль 300 мл/сут или плацебо на протяжении 6 мес. В группе клюквы на 58% снижался риск выраженной бактериурии (>105 К0Е/ мл) и пиурии по сравнению с контролем, 0Р=0,42 (95%ДИ 0,23-0,76; р=0,004). Эффект не зависел от предыдущего анамнеза в отношении тяжести существовавшей ИМП. [28]

376 пациентов в возрасте >60 лет, РКИ ДС ПК Клюквенный котейль150 мл 2 раза в сутки или плацебо на протяжении 35 дней Частота развития ИМП составила 7,4% в группе плацебо и 3,7% в группе клюквы (р>0,05). Частота развития нежелательных реакций составила 13,6% в группе плацебо, 7% в группе клюквы (р>0,05). [11]

Беременные женщины

188 беременных до 16 недель гестации, РКИ ДС ПК Концентрат клюквенного сока 240 мл 3 раза в сутки, альтернативно 240 мл/сут с завтраком. Плацебо 240 мл 3 раза в сутки Способность мочевой культуры к уроэпителиальной адгезии составила 66±31% в группе клюквы 3 раза в сутки, 79±29% в группе альтернативного режима и 77±25% в группе плацебо (р=0,03). 0тказались от лечения 39% пациентов в связи с раздражением ЖКТ в виде тошноты, рвоты, диареи и нарушений вкусовых ощущений. [10]

Дети с неврогенным мочевым пузырем

40 детей с мочевым катетером, РКИ Клюквенный коктейль 15 мг/кг в сутки в 4 приема 6 мес. и вода 6 мес., общее наблюдение 12 мес. 12 пациентов выбыли из исследования в связи с непереносимостью клюквенного коктейля. Не было отличий в числе пациентов с негативными результатами исследования мочевой культуры, бессимптомной ИМП и клинически выраженной ИМП на фоне приема коктейля и воды. [12]

П р и м е ч а н и е : ИК - извлечение из клюквы, стандартизированное по проантоцианидинам, 95% ДИ - 95% доверительный интервал, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, РКИ - рандомизированное клиническое исследование, ДС - двойное слепое, ПС - простое слепое, ПК - плацебо контролируемое.

извлечений клюквы превосходила плацебо и эубиотические средства на 35% (0Р=0,65; 95% ДИ 0,46-0,90) [7].

Реанализ 2008 г. основывался на данных 1049 пациентов из 10 РКИ и также подтвердил эффективность извлечений из клюквы, не изменив окончательной оценки 2007 г.: 0Р=0,65; 95% ДИ 0,460,90 [18].

Таким образом, доказано, что регулярное применение извлечений из клюквы в дозе 400-800 мг по проанто-цианидинам снижает риск обострений хронических форм ИМП в течение года на 35%.

Переносимость и безопасность. Заставляют пациентов прекратить прием лекарственных средств на основе из-

влечений из клюквы в дозе по проанто-цианидинам 400-1200 мг/сут чрезмерное повышение мочеотделения и появление изжоги вследствие возрастания кислотности желудочного сока.

Прием извлечений из клюквы и клюквенного сока повышает риск мочекисло-го уролитиаза и снижает риск апатитного (оксалатного) и струвитного уролитиаза.

Таблица 3| Влияние флавоноидов на активность системы цитохромов [14]

Тип цитохрома Вид активности

Агонист/ индуктор Антагонист Не влияет

1А1 Кверцетин Галангин Диосмин Диосмектин Тангеретин Флавон Апигенин Кверцетин Кемпферол Генистеин Эквол Пренилхалконы Пренилфлаво- ноны

1А2 Тангеретин Флавон Апигенин - Генистеин Эквол

2В1/2В2 Флаванон Флавон Тангеретин - -

3А4 Флавон Тангеретин Нарингенин Бергамоттин Флаволигнан Силимарин Биапигенин Гиперфорин -

Таблица 1 БАД к пище на основе извлечений из клюквы

Наименование; производитель Содержание проантоциа-нидинов Стоимость, уе., упаковка (DDD)

Уринал; Wallmark, Чехия ? 5,1 (NA)

Монурель Превицист; Zambón, Италия 36 мг 11,7 (4,3)

Уропрофит*; Экомир, Россия ? 6,1 (NA)

Кранберри+С; Аконитум, Литва ? 4,6 (NA)

П р и м е ч а н и е : ЫД - не применимо,* - капсулы «Уропрофит» «стандартизируются» не по содержанию проантоцианидинов, а по содержанию органических кислот (25 мг суммы бензойной, яблочной и лимонной кислот). Как уже было указано выше, уровень органических кислот никак не связан с профилактическим действием в отношении ИМП.

По данным анализа мочи у пациентов, принимавших извлечения из клюквы, прием ИК уменьшает экскрецию окса-латов и цитратов на 31% (р<0,001), кальция - на 30% (р=0,0031), фосфатов - на 24% (р=0,0139), понижает концентрацию насыщения для мочевой кислоты на 54% (р<0,001) [22].

Лекарственные взаимодействия. Флавоноиды, содержащиеся в извлечениях из клюквы и клюквенного сока, являются субстратами метаболизма системы цитохромов. Влияя на их активность, они способны изменить метаболизм лекарственных средств, которые также

вовлечены в данную систему (табл. 3).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Помимо системы ци-тохромов, флавоноиды оказывают индуцирующее воздействие на некоторые ферменты II фазы метаболизма лекарств, в частности глютатион^-трансферазы и УДФ-глюкуронил-транс-феразы. Установлена их способность тормозить активность ароматазы - ключевого фермента биосинтеза эстрогенов [14].

Считается, что наиболее критическим видом лекарственного взаимодействия для флавоноидов клюквенного сока является его способность ингибировать активность цитохрома СУР3А4 за счет наличия в нем на-рингенина, бергамотина и биапигенина, а также антоци-анидинов. Активность цито-хрома кишечной стенки при этом снижается на 12-18%, что приводит к возрастанию системной биодоступности лекарственных средств (например, у нифедипина - в 1,61 раза, клиренс снижается на 44%) и снижению биодоступности пролекарств (например, у циклоспорина А - на 6,6%) [25, 35].

Имеются сообщения о влиянии клюквенного сока на эффект варфарина [34]. Употребление клюквенного сока на фоне приема варфа-рина приводит к увеличению показателей МНО (международного нормализованного отношения) для протромби-нового времени в 6-50 раз, вызывая желудочные и перикардиальные кровотечения [24]. Полагают, что это связано с влиянием клюквенного сока на активность цитохрома CYP2D6 и субъединицы 1 комплекса витамин К - эпокси-дредуктаза (У^С1).

Белорусский фармацевтический рынок препаратов клюквы. Отечественный фармацевтический рынок до недавнего времени не мог предложить никаких лекарственных средств на основе извлечений из клюквы. В обращении находились только биологически активные добавки (БАД) к пище на основе компонентов клюквы, которые (как и другие БАД)

не могут рассматриваться как средства терапии по ряду причин:

- регистрация БАД осуществляется по заявительному принципу, т.е. содержание в них биологически активных веществ не контролируется, создавая предпосылки для злоупотреблений (несоответствие содержания биологически активных веществ заявленному количеству);

- используемое для производства БАД сырье не относится к стандартизованному и сырью фармакопейного качества, т.е. каждая серия БАД отличается от другой содержанием биологически активных веществ;

- БАД не проходят клинических испытаний и не имеют в своем регистрационном портфеле каких-либо реальных доказательств эффективности.

Эти три причины заставили системы здравоохранения всех государств мира отказаться от использования БАД как средств профилактики у пациентов. Данные продукты рассматриваются исключительно как источники пищевых биологически активных веществ для здорового человека.

На российском и украинском рынках представлен стандартизированный БАД клюквы «Монурель Превицист», содержащий 36 мг проантоцианиди-нов. Украинский рынок также предлагает БАД «Ноцисталь», который содержит 250 мг экстракта Уасс1п1ит тасгосагроп с высоким содержанием проантоцианидинов, однако их количество не стандартизируется. Данный БАД разработан как форма пролонгированного действия, обеспечивающая постепенное высвобождение проан-тоцианидинов в кишечнике в течение 12-16 часов, что позволяет перейти на однократный прием в сутки.

Белорусский фармацевтический рынок предлагал четыре БАД разных производителей: «Уринал», «Монурель Превицист», «Уропрофит», «Кранберри+С» (табл. 4). В трех из четырех продуктов стандартизация содержания проантоцианидинов вообще не предусмотрена, то есть рассчитывать на какой-либо эффект от их применения невозможно.

В 2013 г. белорусское фармацевтическое предприятие «Минскинтеркапс» вывело на рынок новое лекарственное средство собственного производства на основе стандартизованного экстракта клюквы - Цистивит. Препарат выпускается в виде мягких желатиновых капсул, содержащих стандартизованный

по проантоцианидинам экстракт клюквы (каждая капсула содержит 36 мг проан-тоцианидинов). Рекомендуемый режим дозирования Цистивита для профилактики и в комплексном лечении заболеваний мочевыводящих путей: 1 капсула на ночь, запивая стаканом воды, курс приема 2-4 недели. Курсы можно повторять ежемесячно на протяжении 3 месяцев.

Цистивит - единственное на отечественном рынке лекарственное средство, в котором постоянно контролируется содержание проантоцианидинов. Его применение, помимо стабильных показателей качества, эффективности и безопасности, также оправданно экономически. 0риентировочная стоимость упаковки (30 капсул) лекарственного средства составляет 6 долларов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial antiadhesion activity / A.B.Howell, J.D.Reed, C.G.Krueger et al. // Phytochemistry. - 2005. - Vol.66. - P.2281-2291.

2. A-Type ProanthocyanidinTrimers from Cranberry that Inhibit Adherence of Uropathogenic P-Fimbriated Escherichia coli / LYFoo, YLu, A.B.Howell, N.Vorsa // J. Nat. Products. - 2000. - Vol.63, N9. - P.1225-1228.

3. Biosafety, antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot double-blind placebo-controlled trial / K.Valentova, D.Stejskal, P.Bednar et al. // J. Agric. Food Chem. - 2007. - Vol.55. - P.3217-3224.

4. Can a concentrated cranberry extract prevent recurrent urinary tract infections in women? A pilot study / DTBailey, C.Dalton, FJ.Daugherty et al. // Phytomedicine. - 2007. - Vol.14. - P.237-241.

5. Cavanagh H.M.A., Hipwell M, Wilkinson J.M. // J. Med. Food. - 2003. - Vol.6. - P.57-61.

6. Cranberry and prevention of urinary tract infections in children / VFanos, A.Atzei, M.Zaffanello et al. // J. Chemother. - 2006. - Vol.18, N3. - P.21-24.

7. Cranberry changes the physicochemical surface properties of E. coli and adhesion with uroepithelial cells / YLiu, A.M.Gallardo-Moreno, P.A.Pinzon-Arango et al. // Coll. Surf. B: Biointerfaces. - 2008. - Vol.65. -P.35-42.

8. Cranberry concentrate: UTI prophylaxis / E.B.Walker, D.P.Barney, J.N.Mickelson et al. // J. Fam. Prac. -1997. - Vol.45. - P.167-168.

9. Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells / K.Gupta, MYChou, A.Howell et al. // J. Urol. - 2007. - Vol.177. - P.2357-2360.

10. Daily cranberry juice for the prevention of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized, controlled pilot study / D.A.Wing, P.J.Rumney, C.W.Preslicka et al. // J. Urol. - 2008. - Vol.180. -P.1367-1372.

11. Does ingestion of cranberry juice reduce symptomatic urinary tract infections in older people in hospital? A doubleblind, placebo-controlled trial / M.ET.McMurdo, LYBissett, R.J.G.Price et al. // Age Ageing. - 2005. - Vol.34. - P.256-261.

12. Efficacy of cranberry in prevention of urinary tract infection in a susceptible pediatric population / M.M.R.Foda, P.FMiddlebrook, CT.Gatfield et al. // Can. J. Urol. - 1995. -Vol.2. - P.98-102.

13. GuayD. // Drugs. - 2009. - Vol. 69, N7. - P.775-807.

14. Hodek P., Trefil P., Stiborova M. // Chem. Biol. Interact. - 2002. - Vol.139. - P.1-21.

15. Inhibition of uropathogenic Escherichia coli by cranberry juice: a new antiadherence assay / A.Turner, S.-N.Chen, M.K.Joike et al. // J. Agric. Food Chem. -2005. - Vol.53. - P.8940-8947.

16. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells / D.Zafriri, I.Ofek, R.Adar et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - Vol.33. -P.92-98.

17. Jepson R.G., Craig J. // Mol. Nutr. Food Res. -2007. - Vol.51. - P.738-745.

18. Jepson R.G., Ciaig J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. -N1. - CD001321.

19. Jepson R.G., Mihaijevic L., Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - N2. - CD001321.

20. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. - 1976. - Vol.24, N1. - P.117-191.

21. McGuinness S.D., Krone R., Metz L.M. // J. Neurosci. Nurs. - 2002. - Vol.34. - P.4-7.

22. McHarg T, Rodgers A, Chariton K. // B. J. U. Int. -

2003. - Vol.92. - P.765-768.

23. Montini G, Tullus K. Hewitt I. Febrile Urinary Tract Infections in Children // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, N3. - P.239-250.

24. Pharmacodynamicinteraction of warfarin with cranberry but not with garlicin healthy subjects. / M.M.Abdul, X.Jiang, K.M.Williams et al. // Br. J.Pharmacol. - 2008. - Vol.154. - P.1691-1700.

25. Pomelo juice,but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics ofcyclosporine in humans / Grenier J., Fradette C., Morelli G. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2006. - Vol.79. - P.255-262.

26. Randomized trial of cranberry-lingonberry juice and lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women / TKontiokari, K.Sundqvist, M.Nuutinen et al. // BMJ. - 2001. - Vol.322. - P.1571-1573.

27. Raz R., Chazan B, Dan M. // Clin. Infect. Dis. -

2004. - Vol.38. - P.1413-1419.

28. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice / J.Avorn, M.Monane, J.A.Gurwitz et al. // JAMA. - 1994. - Vol.271. - P.751-754.

29. Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli / YLiu, M.A.Black, L.Caron et al. // Biotechnol. Bioengineer. - 2006. - Vol.93. - P.297-305.

30. Sobota A.E. // J. Urol. - 1984. - Vol.131. - P.1013-1036.

31. Spinal-injured neuropathic bladder antisepsis (SINBA) trial / B.B.Lee, M.J.Haran, L.M.Hunt et al. // Spinal Cord. - 2007. - Vol.45. - P.542-550.

32. Stapleton A. // Infect. Dis. Clin. North. Am. -2003. - Vol.17. - P.457-471.

33. Stothers L. // Can. J. Urol. - 2002. - Vol.9. -P.1558-1562.

34. Suvarna R., Pirmohamed M., Henderson L. // BMJ. - 2003. - Vol.327. - P.1454.

35. Uesawa Y, Mohii K. // J. Pharm.Pharmacol. -2006. - Vol.58. - P.1067-1072.

36. Urinary excretion of anthocyanins in humans after cranberry juice ingestion / R.Ohnishi, H.Ito, N.Kasajima et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2006. - Vol.70. -P.1681-1687.

Поступила 04.11.2013 г.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.

м ОБЩИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПОЧЕК И СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК -МИШЕНЬ НЕФРОКАРДИОПРОТЕКЦИИ

Рассмотрен ряд молекулярно-клеточных механизмов, лежащих в основе структурно-функциональной перестройки и формирования фиброза в почках и сердце при хронической болезни почек (ХБП). Подробно освещены ключевое звено дезадаптивно-го ремоделирования органов - образование миофибробластов путем эпителиально-мезенхимальной и эндотелиально-мезенхи-мальной трансдифференциации, роль в регуляции данных процессов ведущих медиаторов ангиофиброгенеза (ангиотензина II, трансформирующего B-фактора роста 1-го типа, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и др.). Изучение молекуляр-но-клеточных основ органного фиброза, в том числе факторов дисрегуляторной активации, дифференциации и выживаемости миофибробластов, позволяет уточнить механизмы действии традиционных средств нефро- и кардиопротекции, а также открывает возможность целенаправленного («таргетного») влияния на отдельные звенья фиброгенеза и расширяет арсенал средств, тормозящих ремоделирование в почках и сердце.

Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Нанчикеева М.Л., Чеботарева Н.В., Ли О.А., Плиева О.К. // Терапевт. архив - 2013. - Т. 85, № 6. - C.66-72.

- это тшш шт

5 ВЛИЯНИЕ АНОМАЛЬНОГО ПОВЫШЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ ВОЗДУХА НА СМЕРТНОСТЬ НАСЕЛЕНИЯ

В течение последних 10 лет на фоне глобального потепления для целого ряда стран Европы актуализировалась проблема увеличения смертности населения в периоды аномального повышения температуры воздуха. Россия столкнулась с этой проблемой в июле и августе 2010 г., когда на фоне аномально высоких температур в 31 регионе отмечено достоверное повышение смертности, главным образом обусловленное ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями. Проведенный рядом зарубежных авторов анализ показал, что основными факторами риска смерти в условиях аномальной жары служат пожилой возраст и проживание в крупных городах. 0бобщенный опыт европейских стран и США свидетельствует, что наиболее эффективными мерами предупреждения смерти в таких условиях являются пребывание в помещениях с кондиционированием воздуха и своевременное обращение за медицинской помощью.

Чазов Е. И., Бойцов С. А. // Терапевт. архив - 2012. -Т. 84, № 1. - С.29-36.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.