Научная статья на тему 'Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей'

Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

CC BY
1617
506
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по наукам о здоровье , автор научной работы — Рождественский Д. А., Бокий В. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей»

Рождественский Д.А., Бокий В.А.

клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей

Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск, Беларусь Бобруйская городская клиническая больница скорой помощи им. В.О. Морзона, Беларусь

Под инфекциями мочевых путей (ИМП) понимают состояния, которые характеризуются наличием у пациента клинической симптоматики со стороны органов мочеполовой системы и присутствием в моче одного или более видов микроорганизмов, в количестве, превышающем физиологический порог (обычно 102-103 колониеобразующих единиц [КОЕ]/мл). О рецидивирующих ИМП говорят в случае повторных обострений (микробиологическое исследование мочи выявляет тот же тип возбудителя, что и в предыдущих эпизодах), либо реинфекциях (обнаруживается новый тип возбудителя), возникающих с частотой 2 и более случаев за 6 месяцев, либо 3 и более случаев за 1 год [13].

Подавляющее большинство ИМП вызывается микроорганизмами, в норме колонизирующими нижние отделы мочевыводящих путей. На первом этапе развития ИМП наблюдается пери-уретральная колонизация и восходящее распространение микроорганизмов по уретре, на втором - адгезия бактерий к уроэпителию слизистых оболочек за счет специфических образований -фимбрий I и P-типов (опосредованная CD14 антигенами) с запуском воспалительной иммунной реакции через Toll-like рецепторы 4-го типа и формированием активного пула медиаторов воспаления (интерлейкина-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста b и ЦОГ-2 опосредованных простагландинов), которые и вызывают дальнейшее повреждение мезенхимы мочевыводящих путей и лоханок почек (рис. 1) [23].

Цель лечения ИМП - предотвращение рецидивов инфекции и перехода острых форм заболевания в рецидивирующие. Как правило, традиционный подход большинства рекомендаций по профилактике рецидивов заключается в длительном регулярном ежедневном или посткоитальном приеме низкодозовых антибактериальных средств, таких как триметоприм/сульфа-метоксазол, нитрофурантоин, фторхинолонов. Длительный их прием, эффективный при первичных курсах, в последующем может приводить к фор-

мированию микробной устойчивости. Поэтому приходится периодически менять лекарственную терапию, комбинировать синтетические противомикробные средства с фитотера-певтическими (хвощ полевой, трава брусничника, клюквенный сок).

В настоящей статье приведен фитофарма-кологический анализ основных действующих компонентов плодов клюквы и клюквенного сока - проантоцианиди-нов, а также доказательная база эффективности их применения при мочевых инфекциях.

фитохимический состав клюквенного сока. Плоды (ягоды) клюквы на 88% состоят из воды со сложной смесью органических кислот, витамина С, флавоноидов, антоцианидинов, катехинов и тритерпеноидов в форме иридоидных гликозидов. В табл. 1 представлены основные биологически активные вещества клюквенного сока [6, 27, 32]. Натуральный клюквенный сок обладает плохими органолептическими свойствами: он очень кислый (рН<2,5) и горький, даже в сочетании с традиционными подслащивающими средствами. Содержание органических кислот в соке составляет 2,7-3,6%, витамина С - 200 мг/кг свежих ягод. Специфический кисловато-вяжущий вкус сока и ягод обусловлен, однако, не кислотами и витамином С, а иридоидными гликозидами.

Основной компонент, который, как полагают, делает клюквенный сок эффективным при профилактике рецидивов ИМП - проантоцианидины. Эти

Рисунок 1

Патоненез микробной колонизации мочевых путей и формирования воспалительного ответа

Ъ W* VjSF/

TLR4 - Toll-like рецепторы 4-го типа, TNFa - фактор некроза опухоли a, TGFe - трансформирующий фактор роста в, COX-2 - циклооксигеназа 2-го типа. Цит. по [23]

Таблица^ сновные биологически активные компоненты клюквенного сока 1

органические кислоты флавоноиды иридоидные гликозиды Антоцианидины

Бензойная О-гидроксибензойная М-гидроксибензойная Р-гидроксибензойная 2,3-дигидроксибензойная Транскоричная кислота Гидроксикоричная Фталевая кислота Ванильная кислота Феруловая кислота Кофейная кислота Горчичная кислота Хинная кислота Яблочная кислота Шикимовая кислота Лимонная кислота (-)-эпикатехин Катехин Кверцетин Метоксикверцетин Мирицетин Метоксимирицетин Диметоксимирицетин Прунин Флоридин Монотропеин 6,7-дигидро-монотропеин Кумароил Пеонидин Цианидин Пеларгонидин Петунидин Проантоцианидины: тример А-типа; димер А-типа; димер В-типа

растительные полифенольные флавоноиды присутствуют в значительном количестве в овощах, ягодах, фруктах и орехах. Ежедневное потребление биофлавоноидов с растительной пищей в европейских странах достигает 1,5 г [20].

Олигомерные проантоцианидины составляют основную (до 80%) часть потребляемых человеком биофлавоноидов, это одни из самых интересных и важных для человека представителей растительных полифенольных соединений. Ими богаты растения, фрукты и натуральные напитки, которые использовались человеком в значительных количествах с незапамятных времен. Употребление вина, например, насчитывает уже более 6000 лет. Кроме вина в список продуктов питания, богатых проантоцианидинами и их предшественниками - мономерными катехинами, входят виноград, яблоки, бобы, пшеница, а также какао, кофе, яблочный сидр, чай всех видов.

При этом проантоцианидины всех вересковых (в том числе и клюквы) уникальны и отличаются от привычных для нашего организма проантоциани-динов винограда, яблок, чая и шоколада. Во всех перечисленных продуктах содержатся так называемые проантоцианидины В-типа (или односвязанные димеры). Структурной же единицей проантоцианидинов клюквы является флавоноид эпикатехин (рис. 2а), который образует как односвязанные ди-мерные проантоцианидины типа В (рис. 2б), так и уникальные для вереско-

вых бисвязанные проантоцианидины типа А в виде ди-меров и тримеров (рис. 2 в, г) [2].

Клиническая фармакодинами-ка компонентов клюквенного сока. Входящие в состав клюквенного сока биологически активные вещества обладают несколькими видами фармакологической активности, позволяющими защитить слизистые оболочки мочеполовой системы от колонизации патогенной микрофлорой: 1. Прямая проти-

вомикробная активность. Компоненты клюквенного сока проявляют бакте-риостатическое действие в отношении различных видов микроорганизмов: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faeceum, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis. Эффект наблюдается только при условии потребления концентрированного сока (1:2-4) или сухого извлечения из него [3, 9]. Бактериостатическое действие обычного сока в 2-4 раза ниже [5].

2. Ингибирование адгезии микроорганизмов к поверхности эпителия слизистых оболочек Клюквенный сок содержит два типа ингибиторов адгезии бактерий: ингибиторы I- и P-фимбрий микробной клетки [16, 30]. Ингибирую-щая способность сока сохраняется даже при использовании его разведения 1:100 (хотя и снижается при этом более чем в 4 раза). Наиболее чувствитель-

Рисунок 2

Проантоцианидины клюквы: а -мономерная единица проантоцианидина (-)-эпикатехин, б - проантоцианидин димер В-типа; проантоцианидины А-типа: в - димер, г -тример

«..а:

.он

ЧХУГ

ны к ингибирующему эффекту грамо-трицательные бактерии Escherichia coli, Enterococcus f a e c e u m , Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabiiis [16, 30]. Способность клюквенного сока ингибировать адгезию микроорганизмов зависит от содержания в нем проантоцианидинов А-типа и является дозозависимой. Так, проантоцианидины А-типа ингибируют адгезию уже в концентрации 60 мкг/мл, а проантоцианидины В-типа - в концентрациях свыше 1200 мкг/мл (рис. 3). В коммерческих препаратах на основе извлечений из клюквы (ИК) содержание проантоцианидинов стандартизируют на уровне 9 мг/г порошка [1, 9, 15].

молекулярный механизм защиты организма от уропатогенов при введении проантоцианидинов клюквы. Ранее полагали, что механизм действия извлечений из клюквы связан с закислением (ацидификацией) мочи за счет содержащихся в соке ягоды органических кислот, которые экскретируются в мочу (салициловая кислота, а также хинная и бензойная кислоты, которые метаболизируются в почках до гиппуровой кислоты). Однако, с одной стороны, количество сока, которое должен выпить пациент, чтобы обеспечить подкисление своей мочи, столь велико, что реализация такой возможности вызывает сомнения, с другой стороны - исследования с ацидифицирующи-ми агентами (хлоридом аммония) показали, что само по себе подкисление мочи не оказывает никакого бактериостатического действия [6, 27].

В исследовании [29] показано, что P-фимбрии бактерий в процессе адгезии взаимодействуют с маннозоподобными структурами на CDM-антигенов клеток, именно этот процесс запускает сборку (кластеризацию) CDM-антигенов и их взаимодействие с Toll-like-рецепторами 4-го типа (TLR4). Проантоциа-

_ Влияние проантоцианидинов из различных

соков на адгезивную способность культуры E. Coli в моче человека после употребления 240 мл различных соков и напитков. Содержание проантоцианидинов: сок клюквы - 83 мг, яблока -0,27 мг, винограда - 39,1 мг, зеленого чая - 4,4 мг на порцию 2 г, шоколада - 106 мг на порцию 40 г

нидины клюквы содержат метил-у^-маннопиранозидный участок (уММ), который выступает в роли конкурентного ингибитора Р-фимбрий бактерий. Он связывается с ними и необратимо экранирует их таким образом, что фимбрии бактерий теряют способность взаимодействовать с CDM-антигенами клетки. В результате бактерии теряют способность к фиксации на эпителии мочевыво-дящих путей и элиминируются из них.

Кроме того, под влиянием фиксированных на фимбриях проантоциани-динов фимбрии утрачивают способность к росту, становятся более короткими (сокращаются с 148 до 48 нм) за счет «уплотнения» структуры входящих в их состав протеинов [7, 29].

клиническая фармакокинетика проантоцианидинов. После приема внутрь клюквенного сока или ИК в моче человека можно обнаружить 6 из 12 антоцианиди-нов - продуктов метаболизма проантоцианидинов. Количество экскретированных антоцианидинов составляет более 90% от общего количества проантоцианидинов в выпитом соке или принятом извлечении из него: пеонидин 3-О-галактозид составляет 56,1% всех антоцианидинов, цианидин 3-О-галактозид -14,3%, пеонидин 3-О-арабинозид - 14,1%, цианидин 3-О-арабинозид - 12,0%. Пик секреции антоциа-нидинов приходится на 3-6-й часы после употребления сока клюквы и продолжается в течение 12 часов [36].

клиническая эффективность проантоцианидинов. Убедительных данных о том, что клюквенный сок (в чистом виде или в виде извлечений проанто-цианидинов в дозах 400-800 мг) оказывает положительный эффект в отношении острой ИМП пока нет. Однако результаты большого числа рандомизированных клинических испытаний (РКИ) убедительно доказывают его профилактические свойства в отношении предупреждения рецидивов ИМП у взрослых, беременных женщин, детей (табл. 2).

Эксперты Кокрановской базы данных в 2004 г. выполнили метаанализ на основании 7 рандомизированных клинических испытаний и выявили, что прием извлечений из клюквы снижает частоту ИМП в течение 12 месяцев на 39% (0Р=0,61; 95% ДИ 0,40-0,91; р<0,05) [19]. При этом в рамках сравнительного анализа различий в эффективности сока клюквы и ИК в форме капсул не было; ОР=1,11; 95% ДИ 0,49-2,50. Однако жалоб на ЖКТ-осложнения при приеме ИК в капсулах было в 5 раз меньше.

В 2007 г. анализ был проведен повторно [17]. В реанализ было включено 1011 пациентов, дополнительно к плацебо была введена еще одна контрольная группа: пациенты принимали эубиотики из группы лекарственных средств на основе Lactobacillus GG. Результаты анализа оказались прежни-

Таблица 2 Сравнительная характеристика основных рандомизированных клинических испытаний клюквенного сока при профилактике ИМП

Популяция лечение результаты исследования рки

Женщины с рецидивирующими ИМП

19 женщин 28-44 лет, РКИ ДС ПК ИК 400 мг 1 раз в день 3 месяца в сравнении с плацебо Частота рецидивирования составила 2,4 рецидива в год на фоне приема ИК и 6 рецидивов в год в период плацебо (p<0,005). [8]

149 женщин моложе 55 лет, РКИ ПК Концентрат сока 50 мл/сут 6 мес в сравнении с группой без лечения и группой приема Lactobaclllus GG 100 мл/сут В первые 6 мес. частота рецидивирования составила 16% в группе сока, 39% в группе Lactobacillus GG, 36% в группе без лечения. Снижение абсолютного риска в группе сока составило 20% (95% ДИ: 3-36; р=0,023; ЧПП=5 [95%ДИ: 3-34]). Спустя 12 мес. частота рецидивирования составляла 24% в группе сока, 43% в группе Lactobacillus GG, 38% в группе без лечения. [26]

150 женщин 21-72 лет, РКИ ПС ПК Сок 250 мл 3 раза в день, ИК 1:30 2 раза в день и плацебо на протяжении 12 мес. Доля пациентов с обострениями составила 32% в группе плацебо, 20% в группе сока (р<0,05), 18% в группе ИК (p<0,05). [33]

12 женщин с ИМП >6 рецидивов в год, 25-75 лет ИК 200 мг 2 раза в день 12 недель Не было обострений во время исследования, в периоде 2-летнего последующего наблюдения у 8 женщин, принимающих 150-300 мг ИК в сутки, не было обострений ИМП. [4]

Пациенты с неврологической патологией (неврогенным мочевым пузырем)

135 пациентов с рассеянным склерозом, РКИ ДС ПК ИК 8000 мг 1 раз в день 6 месяцев в сравнении с плацебо Частота ИМП составила 34,6% в группе клюквы и 32,4% в группе плацебо (р>0,05). [21]

305 пациентов со спинальной травмой, РКИ ДС ПК Метенамин 1 г 2 раза в день, ИК 800 мг 2 раза в день, комбинация Метенамин+ИК, плацебо, 2-летнее наблюдение Ни в группе метенамина, ни в группе ИК, ни в группе комбинации метенамин+ИК не было обнаружено снижения частоты ИМП. Показатели отношения рисков: в группе метенамина 0Р=0,96 (95%ДИ 0,68-1,35; р=0,75), в группе ИК 0Р=0,93 (95%ДИ 0,67-1,31; р=0,91), в группе метенамин+ИК 0Р=0,93 (95%ДИ 0,56-1,55; р=0,91). [31]

Пациентыi геронтологического профиля

153 пациента домов престарелых, РКИ ДС ПК Клюквенный коктейль 300 мл/сут или плацебо на протяжении 6 мес. В группе клюквы на 58% снижался риск выраженной бактериурии (>105 КОЕ/мл) и пиурии по сравнению с контролем, 0Р=0,42 (95%ДИ 0,23-0,76; р=0,004). Эффект не зависел от предыдущего анамнеза в отношении тяжести существовавшей ИМП. [28]

376 пациентов в возрасте >60 лет, РКИ ДС ПК Клюквенный коктейль150 мл 2 раза в сутки или плацебо на протяжении 35 дней Частота развития ИМП составила 7,4% в группе плацебо и 3,7% в группе клюквы (р>0,05). Частота развития нежелательных реакций составила 13,6% в группе плацебо, 7% в группе клюквы (р>0,05). [11]

Беременные женщины

188 беременных до 16 недель гестации, РКИ ДС ПК Концентрат клюквенного сока 240 мл 3 раза в сутки, альтернативно 240 мл/сут с завтраком. Плацебо 240 мл 3 раза в сутки Способность мочевой культуры к уроэпителиальной адгезии составила 66±31% в группе клюквы 3 раза в сутки, 79±29% в группе альтернативного режима и 77±25% в группе плацебо (р=0,03). Отказались от лечения 39% пациентов в связи с раздражением ЖКТ в виде тошноты, рвоты, диареи и нарушений вкусовых ощущений. [10]

Дети с неврогенным мочевым пузырем

40 детей с мочевым катетером, РКИ Клюквенный коктейль 15 мг/кг в сутки в 4 приема 6 мес. и вода 6 мес., общее наблюдение 12 мес. 12 пациентов выбыли из исследования в связи с непереносимостью клюквенного коктейля. Не было отличий в числе пациентов с негативными результатами исследования мочевой культуры, бессимптомной ИМП и клинически выраженной ИмП на фоне приема коктейля и воды. [12]

П р и м е ч а н и е : ИК - извлечение из клюквы, стандартизированное по проантоцианиди-нам, 95% ДИ - 95% доверительный интервал, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, РКИ - рандомизированное клиническое исследование, ДС - двойное слепое, ПС - простое слепое, ПК - плацебо контролируемое.

ми: эффективность извлечений клюквы превосходила плацебо и эубиотиче-ские средства на 35% (ОР=0,65; 95% ДИ 0,46-0,90) [7].

Реанализ 2008 г. основывался на данных 1049 пациентов из 10 РКИ и также подтвердил эффективность извлечений из клюквы, не изменив окончательной оценки 2007 г.: 0Р=0,65; 95% ДИ 0,46-0,90 [18].

Таким образом, доказано, что регулярное применение извлечений из клюквы в дозе 400-800 мг по проантоцианидинам снижает риск обострений хронических форм ИМП в течение года на 35%.

Переносимость и безопасность. Заставляют пациентов прекратить прием лекарственных средств на основе извлечений из клюквы в дозе по про-антоцианидинам 400-1200 мг/сут чрезмерное повышение мочеотделения и появление изжоги вследствие возрастания кислотности желудочного сока.

Прием извлечений из клюквы и клюквенного сока повышает риск моче-кислого уролитиаза и снижает риск апатитного (оксалатного) и струвитного уролитиаза. По данным анализа мочи у пациентов, принимавших извлече-

Таблица з| Влияние флавоноидов на активность системы цитохромов [14]

тип ци-тохрома Вид активности

Агонист/ индуктор Антагонист не влияет

1А1 Кверцетин Галангин Диосмин Диосмектин Тангеретин Флавон Апигенин Кверцетин Кемпферол Генистеин Эквол Пренилхалконы Пренилфлаво- ноны

1А2 Тангеретин Флавон Апигенин - Генистеин Эквол

2В1/2В2 Флаванон Флавон Тангеретин - -

3А4 Флавон Тангеретин Нарингенин Бергамоттин Флаволигнан Силимарин Биапигенин Гиперфорин -

Таблица 1 БАД к пище на основе извлечений из клюквы

наименование; производитель содержание проантоциа-нидинов стоимость, уе., упаковка (DDD)

Уринал; Wallmark, Чехия ? 5,1 (NA)

Монурель Превицист; Zambón, Италия 36 мг 11,7 (4,3)

Уропрофит*; Экомир, Россия ? 6,1 (NA)

Кранберри+С; Аконитум, Литва ? 4,6 (NA)

П р и м е ч а н и е : NA - не применимо,* - капсулы «Уропрофит» «стандартизируются» не по содержанию проантоцианидинов, а по содержанию органических кислот (25 мг суммы бензойной, яблочной и лимонной кислот). Как уже было указано выше, уровень органических кислот никак не связан с профилактическим действием в отношении ИМП.

ния из клюквы, прием ИК уменьшает экскрецию ок-салатов и цитратов на 31% (р<0,001), кальция - на 30% (р=0,0031), фосфатов - на 24% (р=0,0139), понижает концентрацию насыщения для мочевой кислоты на 54% (р<0,001) [22].

лекарственные взаимодействия. Флавоноиды, содержащиеся в извлечениях из клюквы и клюквенного сока, являются субстратами метаболизма системы цитохромов. Влияя на их активность, они способны изменить метаболизм лекарственных средств, которые также вовлечены в данную систему (табл. 3).

Помимо системы ци-тохромов, флавоноиды оказывают индуцирующее воздействие на некоторые ферменты II фазы метаболизма лекарств, в частности глютатион^-трансферазы и УДФ-глюкуронил-

трансферазы. Установлена их способность тормозить активность ароматазы -ключевого фермента биосинтеза эстрогенов [14].

Считается, что наиболее критическим видом лекар-

ственного взаимодействия для флавоноидов клюквенного сока является его способность ингибировать активность цитохрома CYP3A4 за счет наличия в нем нарингенина, бергамотина и биапигенина, а также антоцианидинов. Активность цито-хрома кишечной стенки при этом снижается на 12-18%, что приводит к возрастанию системной биодоступности лекарственных средств (например, у ни-федипина - в 1,61 раза, клиренс снижается на 44%) и снижению биодоступности пролекарств (например, у циклоспорина А - на 6,6%) [25, 35].

Имеются сообщения о влиянии клюквенного сока на эффект варфарина [34]. Употребление клюквенного сока на фоне приема варфарина приводит к увеличению показателей МНО (международного нормализованного отношения) для протромбинового времени в 6-50 раз, вызывая желудочные и перикардиальные кровотечения [24]. Полагают, что это связано с влиянием клюквенного сока на активность цитохрома CYP2D6 и субъединицы 1 комплекса витамин К - эпокси-дредуктаза

Белорусский фармацевтический рынок препаратов клюквы. Отечественный фармацевтический рынок до недавнего времени не мог предложить никаких лекарственных средств на основе извлечений из клюквы. В обращении находились только биологически активные добавки (БАД) к пище на основе компонентов клюквы, которые (как и другие БАД) не могут рассматриваться как средства терапии по ряду причин:

- регистрация БАД осуществляется по заявительному принципу, т.е. содержание в них биологически активных веществ не контролируется, создавая предпосылки для злоупотреблений (несоответствие содержания биологически активных веществ заявленному количеству);

- используемое для производства БАД сырье не относится к стандартизованному и сырью фармакопейного качества, т.е. каждая серия БАД отличается от другой содержанием биологически активных веществ;

- БАД не проходят клинических испытаний и не имеют в своем регистрационном портфеле каких-либо реальных доказательств эффективности.

Эти три причины заставили системы здравоохранения всех государств мира отказаться от использования БАД как средств профилактики у пациентов. Данные продукты рассматриваются исключительно как источники пищевых биологически активных веществ для здорового человека.

На российском и украинском рынках представлен стандартизированный БАД клюквы «Монурель Превицист», содержащий 36 мг проантоцианидинов. Украинский рынок также предлагает БАД «Ноцисталь», который содержит

250 мг экстракта Vaccinium macrocarpon с высоким содержанием проан-тоцианидинов, однако их количество не стандартизируется. Данный БАД разработан как форма пролонгированного действия, обеспечивающая постепенное высвобождение проантоцианидинов в кишечнике в течение 12-16 часов, что позволяет перейти на однократный прием в сутки.

Белорусский фармацевтический рынок предлагал четыре БАД разных производителей: «Уринал», «Монурель Превицист», «Уропрофит», «Кранберри+С» (табл. 4). В трех из четырех продуктов стандартизация содержания проантоцианидинов вообще не предусмотрена, то есть рассчитывать на какой-либо эффект от их применения невозможно.

В 2013 г. белорусское фармацевтическое предприятие «минскинтеркапс» вывело на рынок новое лекарственное средство собственного производства на основе стандартизованного экстракта клюквы - цистивит. Препарат выпускается в виде мягких желатиновых капсул, содержащих стандартизованный по проантоцианидинам экстракт клюквы (каждая капсула содержит 36 мг проантоцианидинов). Рекомендуемый режим дозирования Цистивита для профилактики и в комплексном лечении заболеваний мочевыводящих путей: 1 капсула на ночь, запивая стаканом воды, курс приема 2-4 недели. Курсы можно повторять ежемесячно на протяжении 3 месяцев.

цистивит - единственное на отечественном рынке лекарственное средство, в котором постоянно контролируется содержание проантоцианидинов. Его применение, помимо стабильных показателей качества, эффективности и безопасности, также оправданно экономически. Ориентировочная стоимость упаковки (30 капсул) лекарственного средства составляет 6 долларов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial antiadhesion activity / A.B.Howell, J.D.Reed, C.G.Krueger et al. // Phytochemistry. - 2005. - Vol.66. - P.2281-2291.

2. A-Type ProanthocyanidinTrimers from Cranberry that Inhibit Adherence of Uropathogenic P-Fimbriated Escherichia coli / LYFoo, YLu, A.B.Howell, N.Vorsa // J. Nat. Products. - 2000. - Vol.63, N9. - P.1225-1228.

3. Biosafety, antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot double-blind placebo-controlled trial / K.Valentova, D.Stejskal, P.Bednar et al. // J. Agric. Food Chem. - 2007. - Vol.55. - P.3217-3224.

4. Can a concentrated cranberry extract prevent recurrent urinary tract infections in women? A pilot study / DTBailey, C.Dalton, FJ.Daugherty et al. // Phytomedicine. - 2007. - Vol.14. - P.237-241.

5. Cavanagh H.M.A., HipwellM, Wilkinson J.M. // J. Med. Food. - 2003. - Vol.6. - P.57-61.

6. Cranberry and prevention of urinary tract infections in children / V.Fanos, A.Atzei, M.Zaffanello et al. // J. Chemother. - 2006. - Vol.18, N3. - P.21-24.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Cranberry changes the physicochemical surface properties of E. coli and adhesion with uroepithelial cells

/ YLiu, A.M.Gallardo-Moreno, P.A.Pinzon-Arango et al. // Coll. Surf. B: Biointerfaces. - 2008. - Vol.65. -P.35-42.

8. Cranberry concentrate: UTI prophylaxis / E.B.Walker, D.P.Barney, J.N.Mickelson et al. // J. Fam. Prac. -1997. - Vol.45. - P.167-168.

9. Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells / K.Gupta, MYChou, A.Howell et al. // J. Urol. - 2007. - Vol.177. - P.2357-2360.

10. Daily cranberry juice for the prevention of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized, controlled pilot study / D.A.Wing, P.J.Rumney, C.W.Preslicka et al. // J. Urol. - 2008. - Vol.180. - P.1367-1372.

11. Does ingestion of cranberry juice reduce symptomatic urinary tract infections in older people in hospital? A doubleblind, placebo-controlled trial / M.ETMcMurdo, LYBissett, R.J.G.Price et al. // Age Ageing. - 2005. -Vol.34. - P.256-261.

12. Efficacy of cranberry in prevention of urinary tract infection in a susceptible pediatric population / M.M.R.Foda, P.FMiddlebrook, CTGatfield et al. // Can. J. Urol. - 1995. -Vol.2. - P.98-102.

13. Guay D. // Drugs. - 2009. - Vol. 69, N7. - P.775-807.

14. HodekP., TrefilP., Stiborova M. // Chem. Biol. Interact. - 2002. - Vol.139. - P.1-21.

15. Inhibition of uropathogenic Escherichia coli by cranberry juice: a new antiadherence assay / ATurner, S.-N.Chen, M.K.Joike et al. // J. Agric. Food Chem. - 2005. - Vol.53. - P.8940-8947.

16. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells / D.Zafriri, I.Ofek, R.Adar et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - Vol.33. - P.92-98.

17. Jepson R.G., Craig J. // Mol. Nutr. Food Res. - 2007. - Vol.51. - P.738-745.

18. Jepson R.G., Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. -N1. - CD001321.

19. Jepson R.G., Mihaljevic L, Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - N2. - CD001321.

20. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. - 1976. - Vol.24, N1. - P.117-191.

21. McGuinness S.D., Krone R, Metz L.M. // J. Neurosci. Nurs. - 2002. - Vol.34. - P.4-7.

22. McHarg T, Rodgers A, Charlton K. // B. J. U. Int. - 2003. - Vol.92. - P.765-768.

23. Montini G, Tullus K. Hewitt I. Febrile Urinary Tract Infections in Children // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 365, N3. - P.239-250.

24. Pharmacodynamicinteraction of warfarin with cranberry but not with garlicin healthy subjects. / M.M.Abdul, X.Jiang, K.M.Williams et al. // Br. J.Pharmacol. - 2008. - Vol.154. - P.1691-1700.

25. Pomelo juice,but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics ofcyclosporine in humans / Grenier J., Fradette C., Morelli G. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol.79. - P.255-262.

26. Randomized trial of cranberry-lingonberry juice and lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women / TKontiokari, K.Sundqvist, M.Nuutinen et al. // BMJ. - 2001. - Vol.322. - P.1571-1573.

27. Raz R, Chazan B, Dan M. // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol.38. - P.1413-1419.

28. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice / J.Avorn, M.Monane, J.A.Gurwitz et al. // JAMA. - 1994. - Vol.271. - P.751-754.

29. Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli / YLiu, M.A.Black, L.Caron et al. // Biotechnol. Bioengineer. - 2006. - Vol.93. - P.297-305.

30. Sobota A.E. // J. Urol. - 1984. - Vol.131. - P.1013-1036.

31. Spinal-injured neuropathic bladder antisepsis (SINBA) trial / B.B.Lee, M.J.Haran, L.M.Hunt et al. // Spinal Cord. - 2007. - Vol.45. - P.542-550.

32. Stapleton A. // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 2003. - Vol.17. - P.457-471.

33. Stothers L. // Can. J. Urol. - 2002. - Vol.9. - P.1558-1562.

34. Suvarna R, PirmohamedM, Henderson L. // BMJ. - 2003. - Vol.327. - P.1454.

35. Uesawa Y., MohriK. // J. Pharm.Pharmacol. - 2006. - Vol.58. - P.1067-1072.

36. Urinary excretion of anthocyanins in humans after cranberry juice ingestion / R.Ohnishi, H.Ito, N.Kasajima et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2006. - Vol.70. - P.1681-1687.

160 MEXflyHAPOflHblE 0E30Pbl: MMHMHecKafl npaKTMKa u 3flopoBbe 4 2014

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.