CC BY
30
Клиническая эффективность триметазидина как основного сердечно-сосудистого препарата метаболического действия
А.Ю. Гаспарян, А.Г. Петросян, Л.М. Айвазян
Ереванский государственный медицинский университет им. М.Гераци. Ереван, Армения
Clinical effectiveness of trimetazidine as a leading cardiovascular drug with metabolic action
A.Yu. Gasparyan, A.H. Petrosyan, L.M. Ayvazyan
M. Heratsi Yerevan State Medical University. Yerevan, Armenia
Триметазидин — эффективное лекарство метаболического действия. Установлено, что триметазидин переключает энергетический обмен в сердце с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, ингибируя митохондриальную длинноцепочечную 3-кетоацил-коэнзим А тиолазу. Во многих крупных, рандомизированных, контролируемых исследованиях препарат продемонстрировал положительное влияние на толерантность к нагрузке, частоту ангинозных приступов, уменьшение количества и дозы нитроглицерина у больных ишемической болезнью сердца, с сердечной недостаточностью и после аортокоронарного шунтирования. Особенно важно, что данный препарат метаболического действия эффективен в лечении диабетического поражения сердца. В настоящем обзоре обсуждается клиническая эффективность триметазидина в сравнении с другими препаратами на основе научных данных доказательной медицины и представлены некоторые направления дальнейших исследований.
Ключевые слова: триметазидин, 3-кетоацил-коэнзим А тиолаза, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, лечение, эффективность.
Trimetazidine is proved to be a highly effective metabolic agent, compared to other drugs with the same action. Trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation towards glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl-coenzyme A thiolase. In a number of randomized controlled trials, trimetazidine was shown to improve the ergometric exercise capacity and total workload, to reduce angina attacks and nitroglycerin total dose in patients with coronary heart disease, heart failure, and after coronary artery bypass graft surgery. It is especially important that trimetazidine is highly effective in diabetes-associated cardiac pathology. Clinical effectiveness of other metabolic agents is also discussed, and directions for further research are presented, based on evidence-based data analysis.
Key words: Trimetazidine, 3-ketoacyl-coenzyme A thiolase, coronary artery disease, heart failure, treatment, effectiveness.
В основе механизма действия большинства современных сердечно-сосудистых препаратов лежат гемодинамическая разгрузка миокарда посредством уменьшения частоты сердечных сокращений, пред— и постнагрузки и косвенное влияние на потребность миокарда в кислороде. В течение последних десятилетий ведется интенсивный поиск альтернативных препаратов, непосредственно действующих на ишемизированный миокард и не оказывающих существенного влияния на гемодинамику.
Ранее, с целью метаболического воздействия
©Коллектив авторов, 2008-03-07 e-mail: a.gasparyan@gmail.ru
на миокард, был предложен ряд препаратов, эффективность которых не подтвердилась в рандомизированных, клинических исследованиях в силу разных причин. К их числу относится блокатор кальциевых каналов (АК) пергексилин, который в терапевтических дозах лишен гемодинамических эффектов, присущих АК, и обладает выраженным антиан-гинальным действием благодаря метаболическим изменениям в сторону использования глюкозы в качестве основного источника энергии в миокарде. Однако препарат не нашел широкого клинического
распространения из-за гепатотоксичности, отрицательного воздействия на периферическую нервную систему и необходимости динамического контроля концентрации препарата в плазме крови [1].
Сердечно-сосудистым препаратом метаболического действия является также ранолазин, близкий по химической структуре к триметазидину. В ряде рандомизированных исследований была показана высокая антиангинальная эффективность ранолазина при монотерапии и в комбинации с другими препаратами [2,3]. Однако, учитывая отсутствие значимого эффекта от низких доз и риск аритмий, значительного удлинения QT интервала при длительном назначении эффективных антиан-гинальных доз препарата, в настоящее время клинических рекомендаций относительно применения ранолазина в кардиологии нет.
Менее изучена клиническая эффективность этомоксира, изначально рассматриваемого как гипогликемическое средство. В частности, отсутствуют данные относительно целесообразности длительного (> 3 месяцев) применения этого препарата [4]. Использование этомоксира ограничено в связи с вероятностью развития фосфолипидоза — побочного эффекта блокирования митохондриальной карнитинпальмитоилтрансферазы I, которая участвует в окислении жирных кислот (ЖК). Такой эффект отсутствует при применении ранолазина и триметазидина, которые существенно не влияют на активность карнитинпальмитоилтрансферазы I.
В середине 80-х годов прошлого века был создан препарат триметазидин, особенностью действия которого является влияние на ишемизированный миокард посредством рационального использования кислорода [5-7]. Триметазидин (Предуктал®, Предуктал МВ®, Лаборатории Сервье, Франция) — первый препарат метаболического действия, который лишен негативных инотропного и вазодилати-рующего эффектов, и может занять достойное место в арсенале сердечно-сосудистых препаратов наряду с p-адреноблокаторами (Р-АБ), ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и органическими нитратами.
Механизм действия триметазидина. В норме основными источниками энергии в кардиомиоци-тах (КМЦ) являются свободные ЖК (СЖК), обеспечивающие 60-90% синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), и глюкоза (10-40% синтеза АТФ). Глюкоза подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (~ 10%) количества АТФ и пирувата. Затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрагеназного комплекса (ПДК) подвергается окислительному декарбоксилирова-нию с образованием ацетил-КоА. СЖК, поступая в цитоплазму КМЦ, преобразуются в ацил-КоА ЖК, который в митохондриях подвергается р-окислению с образованием ацетил-КоА. Ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где синтезируется АТФ. При “сго-
рании“ СЖК образуется большее количество АТФ, чем при расщеплении глюкозы, однако метаболизм СЖК менее эффективен, поскольку для образования эквивалентного количества АТФ требуется на 10-15% больше кислорода.
При нарушении перфузии миокарда снижается активность окисления глюкозы и СЖК; глюкоза подвергается преимущественно анаэробному гликолизу, а образующийся пируват переходит в лактат, вызывая внутриклеточный ацидоз. Аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, приводя к большим затратам кислорода. Избыток СЖК и ацетил-КоА подавляет ПДК, разобщая гликолиз и окислительное декарбоксилирование [8,9].
Триметазидин (1-[2,3,4-триметоксибензил]-пиперазина дигидрохлорид) избирательно ингибирует длинноцепочную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ), ключевой фермент р-окисления СЖК, и тем самым увеличивает активность ключевого фермента окисления глюкозы — пируватдегидрогеназы [10]. Триметазидин препятствует накоплению свободных радикалов и недоокисленных продуктов обмена, развитию внутриклеточного ацидоза и накоплению ионов натрия и кальция в КМЦ, улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии, снижает пассивную проницаемость мембран и уменьшает высвобождение миокардиальных ферментов [11-13].
Триметазидин благотворно влияет на функции тромбоцитов: блокирует индуцированную тромбином адгезию тромбоцитов, уменьшает активность аденилатциклазы в них и тем самым препятствует тромбообразованию [14-16]. При этом указанные эффекты триметазидина не связаны с угнетением метаболизма длинноцепочных ЖК.
Использование триметазидина при ишемической болезни сердца (ИБС) позволяет уменьшить активность нейтрофилов в миокарде и свободнорадикального повреждения [17]. Обсуждается возможная роль триметазидина в регуляции апоптоза КМЦ при ишемии миокарда [18].
После приема per os триметазидин быстро абсорбируется в кишечнике. Биодоступность препарата достаточно высока; биодоступность 40 мг таблетированного триметазидина — 88,7% от аналогичной дозы, введенной внутривенно (в/в) [19]. Устойчивая концентрация препарата достигается уже через 24 ч после начала терапии и в дальнейшем остается неизменной [20]. Триметазидин не изменяет фармакокинетику феназона, дигоксина, теофиллина и циклоспорина [21,22].
Применение триметазидина (Предуктала®) при стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ). У больных стабильной стенокардией на фоне терапии Предукталом® в дозе 60 мг/сут. в течение 2 недель (нед) достоверно уменьшались частота приступов стенокардии и число принятых таблеток нитроглицерина [23]. Доказано положи-
тельное влияние Предуктала® на толерантность к физической нагрузке (ТФН) при стабильной стенокардии [24-26]. В рандомизированном исследовании показано, что терапия Предукталом® в дозе 20 мг 3 раза в сутки на протяжении 15 дней улучшает сократимость сердечной мышцы в покое, а также уменьшает тяжесть ее ишемической дисфункции, наблюдаемой во время добутамин-стресс-эхокардиографии (ЭхоКГ) [27]. В многоцентровом, рандомизированном исследовании TEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) у 149 больных стабильной стенокардией сравнивали эффективность терапии Предукталом® (20 мг 3 раза в сутки) и пропрано-лолом (40 мг 3 раза в сутки). Было показано, что Предуктал® и пропранолол в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии за неделю, а также увеличивают продолжительность пробы с ФН и время до появления ишемической депрессии ST [28]. При холтеровском монито-рировании электрокардиограммы установлено, что при лечении Предукталом® статистически достоверно уменьшается число эпизодов ишемии миокарда в ранние утренние часы [29].
В двойном слепом, перекрестном исследовании сравнивали эффективность Предуктала® и нифе-дипина у 39 мужчин со стабильной стенокардией. Было установлено, что указанные препараты в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии в неделю. Показатели ТФН на фоне лечения Предукталом® и нифедипином достоверно не различались [30].
Предуктал® потенцирует действие АК. Комбинированная терапия дилтиаземом и Предукталом® на протяжении 6 мес. значительно повышала ТФН по сравнению с комбинацией дил-тиазема и плацебо. Показано также, что препарат позволяет существенно уменьшить частоту ангинозных приступов у больных стабильной стенокардией, принимающих дилтиазем [31].
О клинической эффективности Предуктала® свидетельствуют результаты многоцентрового, контролируемого, рандомизируемого исследования TRIMPOL I (Trimetazidine in Poland) с участием 700 пациентов [32]. Установлено, что при комбинированной терапии Предукталом® и нитратами, Р-АБ, АК продолжительностью 4 нед. Достоверно увеличиваются продолжительность тредмил-теста, общий объем нагрузки, время до появления ишемической депрессии сегмента ST и ангинозной боли, а также существенно уменьшается потребность в нитроглицерине.
В исследовании TRIMPOL II с участием 426 больных стабильной стенокардией, принимавших Предуктал® по 20 мг 3 раза в сутки или плацебо в комбинации с метопрололом, благотворное влияние Предуктала® на ТФН и отсутствие существенных побочных эффектов подтвердились [33].
В открытом, сравнительном исследовании проанализирована эффективность Предуктала® в дозе 60 мг/сут. у 33 больных нестабильной стенокардией, лечившихся органическими нитратами, р-АБ и ИАПФ. Показано, что на фоне Предуктала® достоверно улучшались ТФН и диастолическая функция левого желудочка (ЛЖ) [34].
Важными представляются результаты исследований, свидетельствующих о способности Предуктала® ограничивать реперфузионное повреждение миокарда и уменьшать частоту реперфузионных аритмий. В обширном, многоцентровом, рандомизированном, клиническом исследовании EMIP — FR (European Myocardial Infarction Project — Free Radicals) с участием 19725 пациентов сопоставляли эффект лечения Предукталом® (болюсно 40 мг и затем в виде непрерывной инфузии со скоростью 60 мг/сут. на протяжении 48 ч) и плацебо у больных острым ИМ [35]. Прием Предуктала® сопровождался достоверным снижением числа дискинетических сегментов в зоне ИМ. Достоверно уменьшилась летальность к 35 дню после ИМ на фоне лечения Предукталом® в подгруппе больных, которым не проводили тромболизис: 13,3% на фоне терапии Предукталом® и 15,1% на фоне приема плацебо (p=0,027). В группе пациентов с тромболизисом, отмечено достоверное снижение частоты ангинозных эпизодов и рецидивов ИМ.
В двойном слепом, рандомизированном исследовании с участием 81 больного острым ИМ передней локализации Предуктал® назначали per os в дозе 40 мг за ~ 15 мин до тромболизиса и затем в дозе 20 мг каждые 8 ч (n=40) или плацебо (n=41). На фоне Предуктала® достоверно уменьшались пиковая концентрация креатинфосфокиназы и время ее нормализации, конечный систолический объем ЛЖ, а также частота возникновения реперфузион-ных аритмий [36].
При динамическом наблюдении за больными ИМ установили, что на фоне Предуктала® почти в 2 раза реже возникают реперфузионные аритмии. В числе возможных механизмов, опосредующих рассматриваемый антиаритмический эффект Предуктала®, указываются уменьшение электрической нестабильности миокарда, а также воздействие на вегетативную регуляцию ритма сердца [37].
Применение триметазидина (Предуктала®) при сердечной недостаточности (СН). В двойном слепом, рандомизированном исследовании сопоставляли эффект терапии Предукталом® (60 мг/сут.) и плацебо на протяжении 6 мес. у 20 больных с тяжелой СН. Под влиянием Предуктала® достоверно уменьшилась одышка; фракция выброса (ФВ) ЛЖ увеличилась на 9,3%, а на фоне плацебо снизилась на 15,6% (р=0,018) [38].
Показано также, что применение Предуктала® в течение 3 мес. в дозе 60 мг/сут. у больных ИБС с СН II-III функциональных классов по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA)
оказывает дополнительное положительное воздействие на клинико-гемодинамический статус, TФH и качество жизни [39].
У больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и выраженной систолической дисфункцией Предуктал® улучшает сократимость миокарда во время добутамин- стресс-ЭхоКГ [40].
Применение триметазидина (Предуктала®) при aортокоронарном шунтировании (АКШ). Особого внимания заслуживают результаты назначения Предуктала® в ходе подготовки и непосредственно во время AKШ, сопровождающегося продолжительной ишемией миокарда.
Было выполнено двойное слепое, плацебо-кон-тролируемое исследование, участниками которого стали 19 больных ИБС, готовящихся к плановому AKШ [41]. Предуктал® применяли в дозе 20 мг/сут. на протяжении 3 нед. до оперативного вмешательства; кроме того, указанный препарат добавляли в кардиоплегический раствор. В результате отмечены достоверно меньшее повышение концентрации малонового диальдегида по сравнению с его исходными значениями в коронарном синусе после восстановления кровообращения, а также положительная динамика сократительной функция ЛЖ. Через 4 ч после AKШ миозин в венозной крови определялся у всех пациентов, получавших плацебо, и лишь у 5 больных, принимавших Предуктал® (p=0,036).
В другом рандомизированном, плацебо-конт-ролируемом исследовании больным с тяжелой ИБС (n=30) на протяжении 3 нед. перед AKШ назначали Предуктал® в дозе 60 мг/сут. или плацебо [42]. Было показано, что сывороточные концентрации тропонина T через 5 мин, 12, 24 и 48 ч после завершения оперативного вмешательства при лечении Предукталом® оказались достоверно меньшими, чем после приема плацебо. Показатели гемодинамики на фоне приема Предуктала® и плацебо достоверно не различались.
Следует, однако, отметить, что положительный эффект Предуктала® при AKШ обнаружен не всеми. В рандомизированном, двойном слепом исследовании установлено, что у больных, получавших Предуктал® (40 мг болюсно перед началом операции, затем в/в со скоростью 2,5 мг/ч и в кардиоплегическом растворе) и плацебо, концентрация малонового диальдегида через 20 мин после восстановления сердечной деятельности достоверно не различалась [43].
Применение триметазидина (Предуктала®) у больных ИБС при сочетании с другой патологией. Лнализ данных, в последние годы свидетельствует, что Предуктал® особенно эффективен в случаях сочетания ИБС с другими патологиями, в частности с сахарным диабетом (СД). В многоцентровом исследовании TRIMPOL-I на достаточно обширном материале была продемонстрирована высокая
антиангинальная эффективность Предуктала® в комбинации с органическими нитратами, р-АБ и АК у больных СД [44].
Применение Предуктала® у больных ИБС и с терминальной хронической почечной недостаточностью существенно увеличивает ФВ [45].
Переносимость и безопасность триметазидина (Предуктала®). Известно, что таблетированный Предуктал® по переносимости значительно превосходит другие антиангинальные средства. В исследовании были продемонстрированы лучшая переносимость и достоверно меньшая частота побочных эффектов на фоне приема Предуктала® с немедленным высвобождением в дозе 60 мг/сут. (20 мг 3 раза в день) по сравнению с терапией нифе-дипином в дозе 40 мг/сут. [30]. При этом лечение Предукталом® сопровождалось диспепсией и другими легко переносимыми побочными эффектами, в то время как нифедипин приводил к ощущению жара, стойким отекам голеней и др.
В двойном слепом исследовании с включением 149 больных стабильной стенокардией, сравнивали безопасность лечения Предукталом® и пропраноло-лом на протяжении 3 мес. [28]. Было показано, что на фоне терапии Предукталом® побочные эффекты возникали достоверно реже, чем при лечении пропранололом. Наиболее частыми жалобами при назначении Предуктал® были утомляемость (7%), головокружение (7%), мышечные судороги (7%), однако связь этих симптомов с приемом препарата не была четко установлена. После прекращения терапии Предукталом® ни у одного из больных не наблюдали синдром отмены.
Относительно недавно была разработана улучшенная лекарственная форма — 35 мг таблетиро-ванного Предуктала® медленного высвобождения (МВ). При назначении Предуктала® МВ (2 раза в сутки) содержание препарата в плазме крови менее подвержено колебаниям и более продолжительное время сохраняется на высоком уровне (11 ч), что обеспечивает более надежный антиишемический и антиангинальный контроль [46].
В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании оценена эффективность Предуктала® МВ у 223 больных стабильной стенокардией с положительной нагрузочной пробой, несмотря на проводимую терапию атенололом [46]. Было показано, что продолжительность нагрузочной пробы до появления ишемической депрессии ST или ангинозной боли при лечении пролонгированным Предукталом® МВ и атенололом были достоверно больше, чем при приеме атенолола и плацебо. При этом эффективность терапии оценивали через 12 ч после приема Предуктала® МВ.
В заключение следует отметить, что в настоящее время препараты метаболического действия занимают особое место в кардиоваскулярной фармакотерапии. Среди этих препаратов сравнительно более
изучена клиническая эффективность Предуктала®. Внушает оптимизм установление факта миокардиальной цитопротекции под влиянием Предуктала® при целом ряде сердечно-сосудистых заболеваний. Известны данные о плейотропных механизмах действия Предуктала®, которые могут представить значительно больший интерес и расширить рамки применения препарата. В этой связи уместно провести параллель со статинами. Целесообразно продолжить изучение плейотропных эффектов Предуктала® при сердечной патологии, в особенности связанной с СД и гиперинсулинемией, которые в настоящее время могут рассматриваться как основные показания к применению Предуктала®.
Литература
1. Horowitz JD, Sia ST, Macdonald PS, et al. Perhexiline maleate treatment for severe angina pectoris-correlations with pharmacokinetics. Int J Cardiol 1986; 13(2): 219-29.
2. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(3): 309-16.
3. Wolff AA. The MARISA Investigators and CV Therapeutics. MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina. JACC 2000; 35(Suppl. A): 408 A.
4. Schmidt-Schweda S, Holubarsch C. First clinical trial with etomoxir in patients with chronic congestive heart failure. Clin Sci (Lond) 2000; 99(1): 27-35.
5. Глезер М.Г., Aсташкин Е.И. Предуктал — новое направление в цитопротекции миокарда. Клин геронт 1998; 1: 1-11.
6. Сыркин АЛ., Долецкий AA Tpиметазидин в лечении ишемической болезни сердца. Клин фармак тер 2001; 10(1): 1-4.
7. Шабалин АВ., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология 1999; 29(3): 4-10.
8. Lopaschuk GD. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism. Am J Cardiol 1998; 82(5A): 14K-7.
9. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. J Circ Res 2000; 86(5): 580-8.
10. de Leiris J, Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia-reperfusion syndrome. Eur Heart J 1993; 14Suppl G: 34-40.
11. Sentex E, Sergiel JP, Lucien A, et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol Cell Biochem 1997; 175: 153-62.
12. Ruiz Meana M, Garcia Dorado D, Julia M, et al. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocytes. Cardiovasc Res 1996; 32: 587-92.
13. Fantini E, Demaison L, Sentex E, et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 949-58.
14. Devynck MA, Le Quan Sang KH, Joulin Y, et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets. Eur J Pharmacol 1993; 245: 105-10.
15. Astarie-Dequeker C, Joulin Y, Devynck MA. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23: 401-7.
Следует также особое внимание обратить на эффективность и безопасность длительного назначения Предуктала®. В большинстве исследований сроки наблюдения больных, принимающих Предуктал®, ограничиваются 3-6 месяцами. Но в настоящее время опубликованы данные пятилетних исследований по применению Предуктала® МВ у пациентов с сердечной недостаточностью ишемического генеза [47]. Целесообразно пересмотреть показания и противопоказания к применению других препаратов метаболического действия, эффективность которых может быть установлена в многоцентровых, рандомизированных исследованиях с участием достаточно большого количества больных.
16. Willoughby SR, Chirkov YY, Kennedy JA, et al. Inhibition
of long-chain fatty acid metabolism does not affect platelet
aggregation responses. Eur J Pharmacol 1998; 207-13.
17. Kowalski J, Pawlicki L, Baj Z, et al. Effect of trimetazidine
on biological activity of neutrophils in patients with transient
myocardial ischemia induced by exercise testing. Pol Merkuriusz Lek 2000; 9: 548-51.
18. Kajstura J, Liu Y, Baldini A, et al. Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death. Am J Cardiol 1998; 82(5A): 30K-41.
19. Goupit P. PharmacocinHtique de la trimйtazidine. Concours Med 1987; 109(Suppl 36): 3447-51.
20. Harpey C, Clauser P, Labrid C, et al. Trimetazidine: a cellular anti-ischemic agent. Cardiovasc Drug Rev 1989; 6(4): 292-312.
21. Edeki TI, Johnston A, Campbell DB, et al. An examination of the possible pharmacokinetic interaction of trimetazidine with theophylline, digoxin and antipyrine. Br J Clin Pharmacol 1989; 26: 657.
22. Simon N, Brunet P, Roumenov D, et al. Trimetazidine does not modify blood levels and immunosuppressant effects of cyclosporine A in renal allograft recipients. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 591-4.
23. Passeron J. Efficacite de la trimetazidine dans I’angor d’effort stable de l’insuffisant coronarien chronique. Etude а double insu contre placebo. Presse Med 1986; 15: 1775-8.
24. Sellier P, Audouin P, Payen B, et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing. Eur J Clin Pharmacol 1987; 33: 205-7.
25. Sellier P, Audouin P, Payen B, et al. Effets ergomйtriques d’une administration unique de trimйtazidine. Presse Med 1986; 15: 1771-4.
26. Michaelides AP, Vyssoulis GR, Bonoris PE, et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. Curr Ther Res 1989; 46: 565-76.
27. Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, et al. Effects of trimetazidine on ichemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998; 82: 898-901.
28. Detry L, Sellier P, Pennaforte S, et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 27988.
29. Detry L, Leclerc P. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine European multicenter study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol 1995; 76: 813.
30. Dalla-Volta S, Maraglino G, Della-Valentina P, et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina:
31.
32.
a double-blind, crossover study. J Cardiovasc Drugs Ther 1990; 39.
4(Suppl 4): 853-9.
Manchanda SC, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353-7. 40.
Szwed H, Pachocki R, Domzal-Bochenska M, et al. Efficacitй et toffirance de la trimйtazidine, antiangoreux mйtabolique, en association avec un antiangoreux hйmodynamique dans l’angor 41. d’effort stable. TRIMPOL I une Mude multicentrique. Presse Med 2000; 29: 533-8.
33. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment 42.
in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results
of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J 2001; 22(24): 2267- 43
74.
34. Куимов А.Д., Маянская С.Д., Лукша Е.Б. и др. Влияние терапии триметазидином на толерантность к физической нагрузке и диастолическую функцию левого желудочка 44 сердца у больных ишемической болезнью сердца. Тер архив 1999; 71(1): 39-42.
35. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short— and long- 45
term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with
and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals. Eur Heart J 2000;
21: 1537-46.
46.
36. Di Pasquale P, Lo Verso P, Bucca V, et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 423-8.
37. Papadopoulos CL, Kanonidis IE, Kotridis PS, et al. The effect 47
of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1996; 55: 137-42.
38. Brottier L, Barat JL, Combe C, et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990; 11: 207-12.
Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Нестерова И.В. и др. Триметазидин в коррекции хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца Кардиология 2002; 3: 12-5.
Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol 2000; 19(Suppl 5): V35-9.
Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992; 33: 486-91.
Tunerir B, Colak O, Alata O, et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68: 2173-6.
Vedrinne JM, Vedrinne C, Bompard D, et al. Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study with trimetazidine. Anesth Analg 1996; 82: 712-8.
Szwed H, Sadowski Z, Pachocki R, et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 217-22. Wierzbicki P, Cwetsch A, Fijakowski P, et al. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters and free radical stress index in coronary artery disease and end-stage renal failure patients treated by hemodialysis: preliminary communication. Pol Arch Med Wewn 1999; 102: 589-94.
Sellier P, Broustet JP. Assessment of anti-ischemic and antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, doubleblind, placebo-controlled study. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3: 361-9.
Napoli PD, Giovanni PD, Gaeta MA, Taccardi AA, Barsotti A. Trimetazidine and Reduction in Mortality and Hospitalization in Patients With Ischemic Dilated Cardiomyopathy: A Post Hoc Analysis of the Villa Pini DAbruzzo Trimetazidine Trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.
Поступила 12/11-2007
