CC BY
26
Орипнальш дозддження
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.37-036.1-06:616.36/381-008.64:615.451.1:661.743.2 DOI: 10.22141/2224-0586.7.94.2018.150826
К^гуненко О.М., Муризна О.Ю.
Державний заклад «Днпропетровська медична академя МОЗ Укра1ни», м. Дн1про, Укра'на
Клшчна ефектившсть ремаксолу в об'емши iнфузiинiи Tepanii гострого панкреатиту
Резюме. Актуальтсть. В УкраМ, як i в усьому ceimi, спостергаеться тенденщя до збыьшення захворюваноcmi на гострий панкреатит (ГП), що спричиняе первинну iнвалiдизацiю хворих або при несприятливому перебку призводить до полюрганно1 недоcmаmноcmi (СПОН) та ймовiрного летального налдку хвороби. ГП викликае nаmологiчну секвестрацт рiдини у ретроперитонеально-му проcmорi i басейт спланхтчного кровообгу, зумовлюючи глибот рiдиннiрозлади, редукцт пор-то-печЫкового кровообку з порушенням mрофiчногорезерву кровообку та клтинного гомеостазу, особливо у паренхiмаmозних органах. Шдставою до застосування збалансованого розчину, який мстить янтарну кислоту, визначена здаттсть сукцинату тдтримувати синтез та збережен-ня енерги клтин в умовах гострого порушення меmаболiзму i виснажених ресурав енергоутворен-ня. Мета до^дження — полшшити результати лжування пацiенmiв з рiзними формами гострого панкреатиту шляхом опmимiзацii шфузшно1 терапИ за рахунок вiдновлення дефщиту енерги у тканинах оргатзму i тдсилення природних систем детоксикаци. Матерiали та методи. Проспективно долджено раннш перод штенсивного лкування 120 пацiенmiв з ГШ; серед них 81 (67,5 %) чоловк i 39 (32,5%) жнок вком 46,6 ± 12,7 року. Первкнийрозподл за групами здшснено за типом перебку гострих волемiчних порушень, зумовлених ГШ. Перша група — у пацiенmiв початкова дегi-дратащя IIступеня, тяжксть стану за APACHEII — 13 [10, 14] балiв, органна недостаттсть за модифкованою MODS — 2 [1, 2]: тдгрупа 1а (контрольна) — 24 (20 %) пащента, яким проведена стандартна волемiчнаресусцитащя без застосування сукцинату; тдгрупа 1b — 71 (59,2%) хворий, до базиcноiресусцитаци був доданий збалансований розчин, який мстить сукцинат, Remaxolpro infusionibus. Друга група — 25 хворих (20,8 %) з гострою хiрургiчною дегiдраmацiею III ступеня i прогнозованим тяжким перебгом ГП; за APACHEII — 19[16, 24] балiв, за MODS — 3. Результати. У вах пацiенmiв з ГП визначена вихiдна гостра дегiдраmацiя II i III ступеня, поеднана з синдромом cиcmемноi запальноi вiдповiдi (SIRS) помiрного (частота серцевих скорочень — 118 ± 5у 1 хв, лейкоцитоз — 14,6 ± 1,3 Г/л, нейтрофльний паличкоядерний зсув — 13,8 ± 1,5 %) або середнього (t тыа — 38 °С) ступеня. Через 72 години лкування виражетсть лейкоцитозу i паличкоядерного зсуву була на 11 % менше (р < 0,02) у тих пацiенmiв, ят mричi отримали ремаксол. На 5-ту добу лжування у хворих, я^ отримували ремаксол (1b тдгрупа), значення а-амыази, бшрубну, тран-самназ визначалися у межах референтного дiапазону. При застосувант ремаксолу персистуюча органна недостаттсть спостеркалась у 7 % випадтв (5 пацiенmiв), на вiдмiну вiд пацiенmiв 1а тдгрупи, я^ не отримували ремаксол, — 12,5 % (3 пащенти), а регрес проявiв персистування вiдбу-вався вже протягом чеmверmоi доби спостереження, mодi як у 1а тдгрут через 72 години у 2 (8,3 %) хворих вiдбулоcя повторне погiршення клМчного стану через некротичне пошкодження тдшлунко-воi залози. На фот застосування ремаксолу ва органт порушення розвивалися на 9,1 % рiдше, тж у 1а тдгрут, а тяжкий перебг ГПбуло визначено у меншоi на 6,8% кiлькоcmi пацiенmiв. Висновки. Застосування ремаксолу у ранньому перiодi ГП зменшуе прояви внуmрiшньопечiнкового холеста-зу, циmолiзу, неcпецифiчного мезенхiмального запалення, виявляе гепатопротекторну дт, збергае
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoanij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцп: Клцуненко Олена МиколаТвна, доктор медичних наук, професор, завщуюча кафедрою анестезюлогп, штенсивноТ терапи та медицини невщкладних сташв ФПО, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: klygunenko@gmail.com
For correspondence: Olena Klygunenko, MD, PhD, Professor Head of Department of anesthesiology, intensive care and emergency medicine of faculty of postgraduate education, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: klygunenko@gmail.com
метаболiчнi, гомеостатичт та детоксикацшт функцй печшки; призупиняе прогресування SIRS i органних порушень, створюе умови, meo6xidmi для onmuMÍ3a^iрепаративних процеав у тдшлунко-eiü залозi незалежно eid тяжкостi ГП; забезпечуе ефективний клшчно значущий (у 16 %) перероз-подл пацiентiву 6ík помiрного (легкого) ступеня ГП, сприяе неускладненому перебку середнього за тяжкстю ГП i регресу транзиторноi та персистуючоi органноi недостатностi, призупиняе роз-виток СПОН i прогресування панкреонекрозу при тяжкому перебгу ГП.
Ключовi слова: гострий панкреатит; гостра дегiдратацiя; гостра мiтоходрiальна дисфункщя; гепатоспланхтчна недостаттсть; шфузшна тератя; сукцинат; збалансованийрозчин;ремаксол
Вступ
За даними свггово! спещалiзовано! л!гератури, юльюсть пащенпв з панкреатитом (код за Мж-народною класифжащею хвороб 10-го перегляду: К85) за останш 30 роюв збшьшилась у два рази [1]. В Украш захворювашсть на гострий панкреатит (ГП) становить 67—69,5 особи на 100 тис. населен-ня [2, 3]. При тенденцп до зростання захворюва-носп [1, 4] загальна летальшсть досягае 15 % [1—4]. У 10—15 % випадюв перенесений панкреатит стае причиною первинно! швалщизацк хворих з проблемами оргашв травлення [1, 4, 5]. Серед хворих на ГП у 80—85 % випадюв дiагностуеться набряковий ГП, перебк якого вщносно сприятливий, органна недостаттсть виникае у 10 % пащенпв, летальшсть становить менше 10 % [5—7]. У 15—20 % пащенпв розвиваеться деструктивне ураження пщшлунково! залози (ПЗ) або некротичний панкреатит (НП) з тяжким i дуже тяжким перебком [1—3, 7, 8]. Частка деструктивних форм ГП неухильно збшьшуеться, синдром полюрганно! недостатностi (СПОН) фор-муеться майже у 50 % пащенпв, дуже високою за-лишаеться летальшсть — вщ 30 до 70 % [1, 2, 6—8]. Якщо органна недостаттсть усунена у першi 24—48 годин, спостеркаеться зменшення летальност до
10 %. При тривалост перебiгу органно! недостат-ностi понад 48 годин летальшсть збшьшуеться до 36 % [7-9].
ГП — це полiетiологiчне запальне захворюван-ня тдшлунково! залози, що виникае в результат аутолiзу ll тканини активованими лшолггичними та протеолiтичними ферментами. ГП проявляеть-ся набряком залози (штерстищальний набряковий панкреатит — interstitial edematous pancreatitis) або некрозом ll паренхiми (pancreatic necrosis) чи на-вколишньо! клiтковинi (peripancreatic necrosis) [1, 4, 9-11].
Сучасна класифiкацiя ГП (2012) запропонова-на М1жнародною робочою групою [Working Group Classification, 2007-2012] за результатами перегляду експертами нащональних i штернащональних асоцiацiй панкреатологiв класифжацп Atlanta-92 та
11 подальших модифжацш (2011) [1, 10, 11]. За су-часним Консенсусом (Working Group Classification, Miami, 2012) тяжкiсть перебку ГП визначаеться за одним iз трьох ступенiв:
1. ГП помiрного ступеня тяжкостi — це набряковий панкреатит без фазового перебку i за вщсутнос-тi органное недостатностi i системних ускладнень.
2. ГП середньо1 тяжкостi — визначаеться у разi виникнення локальних ускладнень як у ПЗ, так i у
перипанкреатичнiй дiлянцi. Перебк супроводжу-еться або транзиторною органною недостатнiстю (transient organ failure), тривалють яко! не переви-щуе 48 годин, або системними ускладненнями, що проявляються загостренням iншого хронiчного або прихованого захворювання.
3. ГП тяжкого ступеня — зумовлюеться шфжова-ним панкреонекрозом, поеднаним з персистуючою органною (persistent organ failure), тривалютю понад 48 годин, або полюрганною недостатнiстю (multiple organ failure).
За сучасною класифiкацiею ввддляють двi фази переб^ ГП, якi характернi для некротичних форм панкреатиту: ранню i пiзню. Рання, або фаза гострих динамiчних розладiв, тривае протягом першого тиж-ня [1, 4, 10, 11]. Клтчно проявляеться синдромом системно! запально! вiдповiдi (ССЗВ). Вщповщдю на панкреатогенну токсемш е органнi або системш порушення рiзного ступеня тяжкосп, вiдповiдно до особливостей перебiгу ГП. Характерними х1рурпч-ними ускладненнями е ферментативний перитошт i гострi накопичення рщини [1, 2, 4, 10, 11]. Некро-тичне пошкодження у ПЗ та перипанкреатичних тканинах формуеться у першi три доби захворюван-ня. Локальнi ускладнення у цьому промiжку часу найчастiше мають абактерiальний характер i, тим самим, не визначають тяжкiсть стану хворого [7—10]. Виражешсть морфологiчних змiн не залежить вщ тяжкостi органно! недостатностi [1, 10, 11].
Шзня фаза розвиваеться тшьки при середньому або тяжкому перебку ГП i характеризуеться озна-ками системного запалення та/або локальними ускладненнями. Системними ускладненнями рекомендовано вважати загострення iснуючих захворю-вань, що вiдбуваеться на xni перебiгу ГП [1, 10, 11].
Каскад реакцш цитокiнiв, який активуеться за-паленням ПЗ, клiнiчно проявляеться ССЗВ, збшь-шуючи ризики розгортання СПОН [1, 8, 10, 11]. При цьому печшка видiляе до 50 % цитоюшв вщ загаль-ного вмiсту !х в органiзмi (Gloor В., 1998). Одним iз механiзмiв локального клiтинного ураження ПЗ е порушення мжроциркулящ! через виникнення феномену iшемi!-реперфузi! i подальшого реперфузш-ного блоку з1 стшким зниженням м1кроциркуляцГ! [7, 8, 12]. Пщвищена чутлив1сть ПЗ до недостатнос-т1 О2 i надлишку СО2 у кров1 спричиняе перех!д на оксигеназний шлях використання О2, що у поед-наннi з окисленням л1п1д1в пошкоджуе тканини [5, 7]. В умовах гшокск первiсно пошкоджуються мГто-хондрп — унiверсальнi клиинш органели, основною функцiею яких е утворення аденозинтрифосфату в
бiохiмiчних циклах клiтинного дихання [7, 12]. Спо-чатку розвиваеться гх набряк, який супроводжуеться прискоренням клгганного дихання, при цьому од-разу вщбуваеться роз'еднання окиснювального фос-форилювання [12, 13]. Пригнiчення первiсних реак-цiй дихального ланцюжка, а саме шпбування його 1-го комплексу [13, 14], призводить до деполяризаци внутршньо! мембрани мiтохондрiй, що супрово-джуеться тяжкими порушеннями трансмембранного транспорту [12—14]. Поим вiдбуваеться зморщен-ня мiтохондрiй i пригнiчення клгганного дихання, що може призвести до загибелi клiтин [7, 12, 13]. Попршуеться i органна, i системна мжроциркуля-цiя. II порушення е ключовою ланкою у патолопч-ному процес при переходi у деструктивний тяжкий панкреатит [5, 7, 8]. Надалi органний кровотiк у ПЗ збшьшуеться та спiввiдноситься з тяжюстю органного пошкодження. На 3-тю — 12-ту добу захворюван-ня вщбуваеться реперфузiя зон некрозу. У кровотж потрапляють продукти некробiозу, якг формують ендогенну iнтоксикацiю i подальшу СПОН у виглядi комбшацп серцево-судинног, дихальног, печшково!, нирковог, гемокоагуляцшно! недостатносп [7, 8]. Гемодинамiчнi розлади при ГП i прояви запальног вщповщ детермiнованi формою панкреатиту i тяж-кiстю некротичних змiн у ПЗ. ГП бшарног етюлоги асоцiюеться з бшьшою частотою гострих запальних змш структури залози та и неоднорщшстю, що супроводжуеться пiдсиленням системно! запальног реакцй порiвняно з перебяом iзольованого набря-кового ГП чи загостренням хронiчного. Структурнi змiни при алкогольному ГП характеризуются по-мiрно вираженою запальною реакцiею паренх1ми залози, парапанкреатичною гiдрофiльнiстю та по-явою дрiбних кiст [1, 3, 5, 9]. Вже на раншх стадгях вщбуваеться генералiзацiя пошкоджень [5—8].
При ГП значш об'еми рiдини секвеструються у ретроперитонеальному просторi, у черевнш порож-нинi та просвiтi шлунково-кишкового тракту [6, 8, 10, 11]. Порушуються «трофГчний резерв кровообяу та клгганний гомеостаз, особливо у паренх1матоз-них органах» (цит. за Чершем В.1., 2015). Вщбува-еться редукцiя порто-печiнкового кровообiгу, що призводить до раннього зниження функцюнально-го резерву печшки та дегенеративно-дистрофiчних змiн у самих гепатоцитах [2, 5, 7, 8]. Спочатку вщбу-ваються функщональш, а надалi i структурнi змши у клiтинних мембранах, що вщображають перебiг по-рушень при ГП у шдшлунковш залозi та органiзмi в цшому [5, 7]. В умовах гшокси первiсно вщбуваеть-ся порушення окислення НАД-залежних субстратiв клггинного дихання, при цьому сукцинат (флавоно-гдний субстрат) зберiгае здатнiсть до окислювання [12—15]. Серед ключових препарата, що застосову-ються при мiтохондрiальних порушеннях, видшя-ють вiтамiни К1 Г К коензим Q10, янтарну кислоту, цитохром С, якг постачають електрони в дихальш ланцюги мггохондрш.
Сукцинат (лат. Succinum — «янтар») — анюн або сГль янтарног кислоти — речовина оргашчного походження, яка е природшм життево необхщним
промiжним продуктом метабол1зму в ycix кл1тинах, як1 мають мiтохондрiальний комплекс ферменпв циклу трикарбонових кислот i водночас тканин-ного дихання. Процеси дихання та окиснювального фосфорилювання здшснюються на внyтрiшнiй мембранi мггохондрш, де вiдбyваeться перенесення електронiв на кисневий акцептор [12—15]. Уперше вмют бурштиново! кислоти в органiзмi людини було дослщжено H.H. Robert Koch в 1865 рощ. Нада-л1 H.A. Krebs (1932, 1953, 1961) виявив каталiтичнy функщю янтарно! кислоти вщносно до циклу Креб-са, оскгльки ця кислота знижуе концентрацго у крови шших штермед1атор1в циклу (лактату, трувату, цитрату), яю накопичуються у клгтинах на раншх стад1ях гшоксИ. Сукцинат як енергетичний субстрат окислюеться ферментом сукцинатдегщрогеназою (СДГ), вщдаючи електрони i протони у дихальний ланцюжок. ПГд час ще! реакцИ вщбуваеться безпо-середне перенесення водню з субстрату до флаво-протешу без участ1 НАД+ [13—15]. В умовах гшоксИ, коли виникае дефщит НАД-залежних субстрат1в i вщбуваеться порушення дихального ланцюжка, ян-тарна кислота починае надавати електрони безпо-середньо у самий ланцюжок, оминаючи його най-бгльш пошкоджений початковий комплекс (Chance В., Hagihara В., 1960). Така д1я сукцинату вщнов-люе електрох1м1чний град1ент на мгтохондр1альнш мембраш i забезпечуе «безупинне функцюнування дихального ланцюжка» (цит. за Smirnov A.V. et al., 2014), пГдтримуючи енергетичне забезпечення тканин у цГлому [12—15]. Фермент СДГ мае великий запас каталгтично! активносп, яка може бути реал1зо-вана як у ф1зюлопчних, так i екстремальних станах оргашзму, виконуючи регуляторш функцИ в систем1 енергетичного метабол1зму клгтини. Саме активац1я СДГ-шляху стимулюе пряме окислення глюкози. У результат окислення одше! молекули сукцинату утворюються дв1 молекули АТФ. Сукцинат вияв-ляе цитопротективш властивост1 завдяки здатност1 пщвищувати синтез та збереження енергИ клгтин в умовах порушеного !х метабол1зму, коли вже ви-снажеш ресурси енергоутворення [12—14]. Сукцинат окислюеться в екстремальних умовах, за яких використання НАД-залежних субстрапв неможли-ве [12, 13]. Терапевтичний ефект янтарно! кислоти оснований не на замюному принциш, а на сигнальному, що дослГджено i доведено професором Marie N. Kondrashova та сшвробггаиками ïï школи (1985). Тобто не потр1бно за допомогою штучного уведення янтарноï кислоти замщувати вс1 мгтохондрИ в ус1х клгтинах орган1зму, достатньо т1льки певноï ïï кгль-кост1 [15].
Одним 1з л1карських засоб1в, створених на основ1 янтарноï кислоти, е ремаксол — орипнальний препарат, який поеднуе властивосп збалансованого по-лпонного розчину, антиг1поксанта i гепатотропного засобу. ПГд д1ею препарату прискорюеться перехГд анаеробних процес1в в аеробн1, пГдвищуеться стш-к1сть мембран гепатоцит1в i полшшуеться енергетичне ЗСх забезпечення, збГльшуеться синтез макро-ерг1в, знижуеться цитол1з, активн1сть екскреторних
ферментiв гепатоцитiв (лужно! фосфатази). Препарат сприяе зниженню бiлiрубiну i його фракцш, не пригнiчуe цитохроми, яю вщповщають за мета-болiзм л1карських препаратiв. До складу ремаксолу поряд iз янтарною кислотою введенi таю допомГжш складовi: метiонiн, iнозин, шкотинамщ.
Метiонiн — незамiнна сiрковмiсна амшокислота, що бере участь у процесах переметилювання; також використовуеться для синтезу б1люв. Перетворю-еться на S-аденозiлметiонiн, який мае гепатотропну дiю. Перш за все мае детоксикацшш властивост1 через здатнiсть метилювати токсичш продукти. Сприяе синтезу холшу та iнших фосфолiпiдiв, чим надае лiпотропну дiю, активуе дiю гормошв, вiтамiнiв, ферментiв. Виявляе дiю при токсичних ураженнях печiнки.
1нозин е попередником синтезу АТФ, шдвищуе активнють ряду ферментiв циклу Кребса i енерге-тичний баланс клiтин, стимулюе синтез нуклеоти-дiв. Метаболiзуеться в печшщ з утворенням глю-куроново! кислоти й подальшим 11 окисненням, у незначнш кiлькостi вид1ляеться нирками.
Нжотинамщ швидко розподiляеться по вс1х тканинах. Метаболiзм вщбуваеться у печшщ з утворенням ^метилшкотинамщу, який активiзуе НАД-залежнi ферментш системи i пiдтримуе енергетичне забезпечення гепатоцитiв, що полiпшуе !х функцю-нування, також виводиться нирками.
Сучасш принципи лiкування ГП Грунтуються на останнгх мгжнародних рекомендацiях, розроблених МГжнародною асоцiацiею панкреатологГ! (1АР) та Американською панкреатичною асоцiацiею (АРА) [1, 9—11]. 6 чинними рекомендацГ! (Наказ МОЗ Укра!ни № 297, 2010) щодо корекцГ! дегiдратацГ1 у пацiентiв з ГП. Рекомендовано застосовувати роз-чин для шфузп натрго сукцинату як енергетичний субстрат для полшшення клгтинного дихання та мембранопротекторного захисту клггин; хлориди натрiю, калiю, магнiю для корекцГ! електролiтного балансу.
КритичнГ волемiчнi розлади у хворих на ГП зумов-люють необхiднiсть найшвидшого поповнення деф1-циту об'ему циркулюючо! кровГ (ОЦК) г вщновлення рГдинних компартментГв оргашзму. Застосування янтарно! кислоти або сукцинату для метабол1чно! корекцГ! гострих первинних Г вторинних м1тохондр1-альних порушень мае зменшити ступГнь органних пошкоджень Г тяжк1сть перебГгу ГП [1, 4, 10].
Мета дослдження — полшшити результати л1ку-вання пащенпв з р1зними формами гострого панкреатиту шляхом оптим1зацГ1 шфузшно! терапГ! за рахунок вгдновлення деф1циту енергГ! у тканинах ор-ган1зму 1 пгдсилення природних систем детоксикацГ!.
Матерiали та методи
Основою наведеного 1н1ц1ативного контрольо-ваного проспективного нерандом1зованого до-слГдження е анал1з л1кування 120 пащенпв 1з ГП, проведеного на клш1чних базах кафедри протягом 2016—2017 рок1в. ДослГджувана виб1рка представлена 81 (67,5 %) чолов1ком та 39 (32,5 %) жгнками.
^т
Середнiй bík пацieнтiв — 46,6 ± 12,7 року (Lq — 37, Hq — 57; min — 25, max — 71). 1ндекс маси Тла — 26,5 [21,3 ^ 29,1]. Час вщ початку захворювання до надходження у стацiонар не перевищував 48 годин. Первинний ГП було дiагностовано у 65 (53,7 %) па-щенпв.
За етiологieю у дослщжуваних пацieнтiв було ви-значено таю форми ГП:
1. Гострий алiментарно-алкогольний панкреатит — 59 пащенпв (49,2 %), виникненню гострих симптом1в передувало надмiрне вживання im або алкоголю.
2. Гострий бшарний панкреатит — 49 пащенпв (40,1 %), провщними ушкоджуючими факторами були бшарна гiпертензiя, зумовлена холедохолiтiа-зом, холестаз, запалення у жовчних шляхах.
3. Гострий травматичний панкреатит — 2 пащ-енти з закритою абдомiнальною травмою.
4. Iншi причини: пенетруюча виразка — 3 особи, пухлини гепатопанкреатодуоденально! дiлянки —
2 пацieнти.
Тяжюсть стану хворих за APACHE II при надхо-дженнi — 13 [10, 14] балiв у пащенпв з набряковою формою ГП, 19 [16, 24] балiв — при панкреонекрозь Тяжкiсть ГП за критериями шкали Ranson (1974) при первюному оцiнюваннi становила 3 [2, 3] бали у 97 (81 %) пащенпв, 4—5 балiв — у 23 пащенпв (19,1 %). За MODS модифжованою — 2 [2, 4] бали.
Первюний розподiл пащенпв за групами здш-снено за типом переб^ гострих волемiчних порушень, зумовлених ГП. Ступiнь переб^ ГП (легкий, середнiй, тяжкий) було визначено тсля закiнчення лiкування.
Визначення тяжкостi ГП та прогнозування по-дальшого його перебiгу було здшснено в уск пащ-eнтiв за допомогою багатофакторного оцiнювання i прогностичних тестiв. Прогнозування подальшо-го переб^ ГП за системою Glasgow, критерiями J. Ranson, модифiкованою MODS було проведено первюно при надходженнi, надалi — через 24 i 48 годин штенсивного лiкування у вщдшенш анесте-зюлогИ та штенсивно! терапп (ВА1Т), оск1льки не-кротичне ураження ПЗ формуеться протягом перших 72 годин в1д появи перших клтчних ознак ГП [7-10].
Д!агностична i лiкувальна стратегiя ведення пащ-ента здiйснена зг1дно з чинними вичизняними наказами МОЗ Укра!ни. У нашому дослiдженнi не були виключеними певнi методи супутнього лжування, ус1 лiкарськi засоби були призначеш у рекомендова-них дозах. Застосовано загальноприйнят методи кл1-н1чного, лабораторного й шструментального обсте-жень; значення внутрiшньочеревного тиску (ВЧТ) визначали непрямим методом через вим!рювання внутршньомкурового тиску. Не було бшьш частого застосування метод!в лабораторного контролю. ус1 пащенти мали однаковий доступ до л!кування, були
3 пор1вняним рiвнем доходу, сощальним статусом i умовами життя, що визначило однор1дн1сть клтчно! виб!рки в1дносно вих1дного резерву органiзму i ризи-ку ранньо! смертi. Це дозволило зютавити результати
лiкування. вс1 пацiенти були прошформоваш щодо мети дослiдження, препаратiв, що застосовуються, об'ему 61ох1м1чних та шструментальних дослщжень з отриманням !хньо! згоди.
Юнцевими точками для оц1нки клш1чно! ефек-тивност1 проведеного лiкування були: виникнення органно! дисфункцп/недостатносп, !"! стутнь та ле-тальшсть.
КритерГ! включення пацiентiв до кл1н1чного до-слхдження: пацiенти дорослого в1ку з верифжова-ним дiагнозом ГП, наявнють лабораторних ознак гшерферментемГ! — пхдвищення р1вня панкреа-тично! a-амiлази 6гльш нГж у 3 рази в1д верхнього референтного обмеження, згода хворого на участь у дослщженш Критерiями невключення пацiентiв у дослiдження були: декомпенсований критичний стан хворого або що розвинувся одразу на першу добу тсля надходження до ВА1Т, неможливiсть адекватно! х1рурпчно! санацГ!, вагiтнiсть, онколо-г1чн1 захворювання, смерть пащента у першу добу тсля надходження, наявтсть гнших захворювань, що призвели до розвитку СПОН (включаючи по-шкодження печiнки i нирок). Для виключення па-цiентiв гз кл1н1чного дослiдження обраний тГльки такий критерш — не п1дтверджений д1агноз ГП.
Фжсацхя кл1н1ко-лабораторних та бюх1м1чних даних проводилась при госп1тал1зацГ!, через 24 i 48 годин штенсивного л1кування, на п'яту та сьому добу стацюнарного л1кування. Виб1рка стратифь кована методом випадкового вхдбору, що забезпе-чило !"! репрезентативн1сть до сукупносп пац1ент1в, як1 ургентно надходять до х1рург1чного стац1онару i первюне л1кування отримують у вщдГленнях штен-сивно! терапГ!. Досл1дження в1дпов1дае принципам Гельсшсько! декларацГ! ВсесвГтньо! асоц1ацГ! л1ка-р1в, етичним та морально-правовим вимогам зпдно з Наказом МОЗ Укра!ни в1д 01.11.2000 р. № 281.
Дизайн досл^ження. Формування груп спостереження
Ус1 пац1енти з ГП, як1 надходили до л1карн1 i отримували госп1тальне л1кування, були включен1 нами до проспективного контролю. Дослщжуваш групи сформован! в1дпов1дно до уточнено! термшо-логГ! захворювання на ГП (третш перегляд) за реко-мендац1ями 1нтернащонального консенсусу 2012 р. [1, 4, 10]. Стутнь дисфункцГ! у системах оргашзму була визначена за шкалою MODS модиф1кованою (Multiple Organ Dysfunction Score, J. Marshall [et al.], 2013), де в1дбиваеться ступ1нь порушення штеграль-ного показника рестраторно!, нирково!, серцево-судинно! системи.
Анал1з стану всГх дослхджуваних хворих на ГП виявив, що при надходженш у кл1н1чн1й картин пе-реважали прояви гостро! дегщратацГ! II—III ступеня. Стутнь депдратацГ! сшввщносився з подальшою тяжшстю переб1гу ГП, що надал1 вщбилося у коре-ляц1йному зв'язку за щею ознакою. Це зумовило доцГльшсть перв1сного формування груп кл1н1чного спостереження за ступенем переб1гу гострих воле-м1чних порушень, що виникли через ГП.
Перша група — пащенти з нормотон1чною дег1-дратац1ею переважно II ступеня. Перв1сна органна недостатшсть була визначена за модиф1кованою MODS i дор1внювала 2 [2, 3] бали через рестратор-ну дисфункщю (1 бал) за зниженим коефщ1ентом оксигенацГ! PaO2/FiO2 i п1двищеним р1внем сиро-ваткого креатин1ну (1—2 бали — вторинне пошко-дження нирок). Даш лабораторно! д1агностики ви-значали нормативн1 значення сироваткого Na+ при певному «збереженш» значення (25—35 хв) пухир-цево! проби Макклюра — Олдр1ча, яку проводили у модифжацп за П.I. Шелестюком (1978). Це вхдо-бражало зменшення внутр1шньосудинного сектора (за рахунок втрати плазми через внутр1шнш патоло-г1чний перерозпод1л рхдини) i певне збереження Гн-терстищального сектора позакл1тинного рхдинного простору. Клш1чно у пац1ент1в спостер1гали пом1р-ну спрагу, слабк1сть, сонлив1сть, втрату апетиту, що вщповщало II ступеню депдратацГ! i дозволяло при-пустити патолопчну секвестрац1ю 4—5% загально! рхдини оргашзму (2,4—4 л). Значення гематокри-ту (Ht) перевищувало нормативн1 на 29,0 ± 2,4 %, при пом1рно пхдвищеному i звичайному середньо-му об'ем1 еритроциту (MCV) 110,0 ± 3,2 фл (мкм3). Показники сироваткого вмюту електрол1т1в були у межах референсного д1апазону. За перш1 12 годин л1кування у BAIT д1урез був зниженим до 300 мл i в1дновлювався тхльки наприк1нц1 друго! доби на фон1 внутр1шньовенно! волем1чно! ресусцитац!!. Наявн1сть ол1гурГ! пояснювала отримаш перв1сн1 «збережен1» значення сироваткого Na+. Ми не спо-стер1гали у пащенпв спонтанного блювання з часу !х л1кування у BAIT, однак при довГльному прийом1 пац1ентом р1дини блювання в1дбувалося.
В1дпов1дно до завдань дослхдження пац1енти цього ступеня дегхдратацГ! (1-ша група) були розпо-дшеш на дв1 п1дгрупи:
— пхдгрупа 1а — 24 хворих (20 % у загальнш к1ль-косп пац1ент1в) з ГП i II ступенем депдратацГ!, яким проводили стандартну штенсивну тератю (IT) i базисне рхдинне поповнення без застосування препарату, у якому мютиться сукцинат. Це група контролю;
— пщгрупа 1b — 71 хворий (59,2 %) з ГП i II ступенем депдратацГ!, яким до базисно! IT як препарат, що полшшуе тканинне дихання в умовах по-рушеного метабол1зму, був доданий збалансований розчин ремаксолу. Розчин уводили у добовш доз1 400 мл упродовж 5 д1б, швидк1сть внутр1шньовенно-го (в/в) уведення розчину становила 40—60 крапель (2—3 мл) на 1 хв.
Друга група — 25 хворих (20,8 %) з гострою х1рур-пчною депдратащею III ступеня. Загальний стан пащенпв при надходженн1 оц1нювався як тяжкий з нестшкою компенсац1ею гемодинам1ки. За моди-ф1кованою MODS первюна органна недостатн1сть становила 3—4 бали. У цих хворих вщбувалося формування волем1чних розлад1в за типом гшертон1ч-но! дег1дратацГ!, яка е внутр1шньоклГтинною. Ми спостер1гали пхдвищення р1вня сироваткого Na+ до 151,0 ± 3,2 мкм/л, Ht — до 61,0 ± 1,3 %, MCV — до
120,0 ± 4,3 фл, при зменшенш часу розсмоктуван-ня пухирцево! проби до 10—15 хв, що вщображало формування бiльш глибоких (внутрiшнiй перероз-подiл рГдини 6 % [6, 8] вщ маси тша) волемiчних розладiв через пaтологiчну рГдинну «абдомшальну» секвестрaцiю в бaсейнi сплaнхнiчного кровообяу, зменшення внутрiшньосудинного об'ему з одно-часним виснаженням i клiтинного, i штерстицшно-го позaклiтинного простору. Виражешсть вихщно! i початково! олiгурГl у цих пaцieнтiв була бшьшою, що проявлялося затримкою вщновлення спонтанного дiурезу на ФонГ волемГчно! ресусцитащ!, яку первiсно проводили якнайменше протягом 3—5 дГб у ВА1Т. У цш групГ ми спостерГгали зменшення рГв-ня сироваткового К+ до 3,18 мкмоль/л, Са2+ — до 1,91 мкмоль/л.
НадалГ у пащенпв цГе! групи було верифГковано деструктивне ураження ПЗ, яке супроводжувалося персистуючою органною недостатнГстю тривалю-тю понад 48 годин. Це зумовлювало рГзну тяжкГсть стану хворих у групах i вщповщну закономГрнГсть перебГгу захворювання. У пацГентГв ще! групи також було застосовано збалансований розчин ремаксолу, подГбно до хворих 1b шдгрупи. ОскГльки пацГенти обох груп рГзш за тяжкГстю ураження ПЗ, рГвнем ор-ганних i системних пошкоджень, аналГз перебГгу ГП нами наведено окремо для кожно! групи. ПацГентГв, штучно виключених Гз дослГдження, не було.
Результати
АналГз ефективностГ здшснювано! нами штен-сивно! волемГчно! ресусцитащ! в 1-й групГ виявив, що на фош загального об'емного рщинного попо-внення (30 мл/кг х доба) в усГх пацГентГв спостерь галося вГдновлення вихГдних рГдинних порушень (табл. 1).
НаприкГнцГ 1-! доби лГкування у хворих 1-! групи ми спостерГгали зменшення панкреатогенного болю при неускладненому перебГгу ГП, шдвищен-ня кисневого насичення кровГ (SpO2) з 91—9 до 93— 94 %. Частота серцевих скорочень (ЧСС) однаково зменшилася на 12 %, проте рГвень Ht залишався пГд-вищеним майже на 11 % вГд верхньо! меж1 цГльових значень. ПГдвищений рГвень глГкемГ! не збГльшував-ся або зменшувався на 10—13 % (р = 0,02). Прогнозу-вання тяжкостГ ГП за системою Glasow (неповною) i модифГкованою MODS не вщображало погГршення перебГгу ГП.
Через 48 годин (2-га доба) 1Т змГнювалася кль нГчна тяжкГсть стану пацГентГв. Це збГгалося з вГро-гГдним i клГнГчно значущим (18 %, р = 0,01) змен-шенням ЧСС i Ht проти вихщного рГвня. Водночас цГ показники були поза верхньою межею референтного дГапазону i вГдображали триваючу тахГкардГю i гГпоплазмГю. ДГурез вщновився до 0,83 мл/кг х год. Машфестував перебГг ССЗВ: в усГх пацГентГв ще! групи субфебрильна температура, без змш залишався рГвень лейкоцитозу i юльюсть паличкоядерних нейтрофшв. Сироватковий креатинГн, значення якого при надходженш були у верхньо! меж1 дГапазону, зменшувався (16 ± 2 %, р < 0,01). Сироватко-
^т
ва сечовина збшьшилася на 13 ± 1 % — до верхньо! меж1 референтного дiапазону, що вщображало по-силений катаболiзм бiлкiв i е характерним для ран-ньо! фази захворювання.
Через 72 години (3-тя доба) л^вання у ВА1Т у пащенпв 1-! групи, при закономiрному зменшеннi об'ему шфузп до 20 мл/кг, збшьшувався (р < 0,05) вживаний рщинний ентеральний об'ем, довшь-но вiдновлювався спонтанний дiурез, досягаючи 1 мл/кг х год. Ми спостертали подальше зменшення ЧСС, Ht, температури т!ла. Однак виражешсть лейкоцитозу i паличкоядерного зсуву була менше (на 11 %, р = 0,02) у тих пащенпв, яю тричi отри-мали ремаксол. Значення сироваткого креатиншу i сечовини у 1b шдгруш були на 15 % менше проти 1а тдгрупи.
Аналiз функцiонального стану ПЗ у 1-й гру-пi виявив (табл. 2), що зменшення рiвня а-амшази сироватки вiдбувалось однаково на кожному етат дослщження в обох пщгрупах. Проте на 5-ту добу ль кування у хворих, якi отримували ремаксол (1b потрут), значення а-амшази визначалися у межах референтного дiапазону, у хворих 1а пщгрупи — не-значною мiрою перевищували верхню межу дiапа-зону. Рiзниця (19 ± 1 %) була статистично значущою (р < 0,03). Дiастаза сечi первiсно була пщвищеною у 3,93 раза вiд верхньо! меж1 дiапазону, надалi по-слщовно зменшувалася (р < 0,01) в обох пiдгрупах i досягала нормативних значень на 5-ту добу. Проте !"! значення у хворих, яю отримували ремаксол (1b пщ-група), були клшчно i статистично менше (р < 0,01).
Аналiз функщонального стану печiнки у 1-й гру-пi виявив (табл. 2), що в уах хворих формувалося пошкодження печiнки — поеднувалися синдроми внутршньопечшкового холестазу, цитолiзу, мезен-хiмального запалення i, частково прихована, «мала печшкова недостатшсть» (без печшково! енцефа-лопатп). Найбiльш вираженими виявилися прояви внутршньопечшкового холестазу. Екскреторний фермент гепатоцитiв — лужна фосфатаза була пщ-вищеною у 2,5 раза. Збшьшення загального бшру-бiну вiдбувалося майже утричi за рахунок непрямо! його фракцп. Проте i прямий бiлiрубiн був збшьше-ним у 2,5 раза, що вщображало ушкодження клггин-них мембран печiнки.
Тяжкiсть пошкодження печшки, визначена за рiвнем пiдвищення сироваткових iндикаторних ферментiв, виявилася гранично помiрною. Алаш-намiнотрансфераза (АлАТ) була пщвищеною у 4,8 раза при порiвняннi з верхньою межею норми, ас-партатамiнотрансфераза (АсАТ) — у 2,1 раза. Пд-вищення рiвня трансамшаз у сироватцi кровi менш н1ж у 5 разiв визначали як помiрну тяжкiсть цито-лiзу, вщ 5 до 10 разiв — як середнш ступiнь, понад 10 разiв — як тяжкий. Коефщент Де Рiтiса (АсАТ/ АлАТ) виявився значно зниженим (меншим за 1,2) i дорiвнював 0,35. Це вщдзеркалювало гостре руй-нування клггинно! мембрани, при цьому глибинш структури гепатоцита залишались ще не пошкодже-ними. Тобто при гострому набряковому панкреатит вiдбувалося порушення екскреторно! функцп
о о
Таблиця 1. Показники р'щинно-електрол'пних порушень, ССЗВ/ЭШв у 1-й груш хворих на ГП при надходженш / на фош волемЫно-р'щинного поповнення
Показник Референтний ¡нтервал При надходженж Через 48 год лшування 3-тя доба/72 год 5-та доба
1а 1Ь 1а 1Ь 1а 1Ь 1а 1Ь
АТ сист., мм рт.ст. 110-139 119 + 4 121 ± 16 123 ±5 125 ±5 125 ±5 130 ±7 128 ±4 128 ± 6
ЧСС, за 1 хв 60-80 118 + 6 119 ±5 104,0 ±2,4 103 ±5 95,0 ±5,1 94,0 ±2,5 89 ±7 84 ±5
% — л/л 36 - 44 57 ±3 56 ± 3 49 ±4 48 ±4 43 ±2 42 ±2 40 ± 1 40 ± 1
Температура тта, °С 36,5-36,8 37,4 ±0,2 37,4 ±0,3 37,5 ± 0,5 37,3 ±0,5 37,5 ± 0,3 37,5 ± 0,4 37,1 ±0,3 36,8 ± 0,3
ГТжемт, ммоль/л 4,1-5,5 9,8 ±1,1 9,7 ±1,1 10,1 ±1,2 10,0 ±1,1 8,6 ±0,5 8,5 ±0,4 7,6 ± 0,7 7,4 ± 0,5
Лейкоцити, х ю9/л 4,2 9 14,2 ±1,4 14,3+1,5 14,6 ±1,3 14,0 ±1,5 12,2 ±1,9 11,2 ± 1,2 11,3 ± 1,4 10,8 ±1,4
Нейтроф. паличкояд., % 0-6 12,7 ±1,6 12,9 ±1,7 13,8 ±1,5 13,1 ±1,6 18,2 ±1,9 15,1 ±1,6 13,2 ±1,4 10,3 + 1,2
Креатишн сироватки, мкмоль/л 44 - 106 125 ± 17 126 ± 13 112 ± 12 105 ± 11 109 ± 10 95 ± 9 103 ±9 86 ± 8
Сечовина сироватки, ммоль/л 2,5 8,3 6,2 ± 0,8 6,2 ±0,8 7,1 ±0,9 6,9 ± 0,7 7,5 ±1,0 6,9 ±0,8 7,1 ± 0,7 5,80 ± 0,62
N сечовини, ммоль/л 2,5 - 3,9 3,80 ± 0,65 3,9 ±0,7 3,9 ±1,2 3,8 ±1,1 4,0 ±0,6 3,8 ±0,5 3,1 ± 0,4 2,6 ± 0,4
1нфузт, в/в - 2614±1050 2416 ± 680 1960 ±500 2193 ±995 1680 ±920 1575 ±983 820 ±200 740 ±150
КристалоТди - 1650 ±490 1975 ±570 1870 ±159 1543 ±147 966 ±140 1050 ±280 460 ± 86 680 ± 68
Яетахо! - - 400 - 400 - 400 - 400
Д1урез, мл на добу 1 мл/кг X год - - 1683 ±270 1699 ±240 1860 ±270 1853 ±210 1732 ±120 2016 ± 300
Таблиця 2. Пошкодження пщшлунково)'залоги / печшки у 1-й груш хворих на ГП в динам'щп при надходженш / на фош 1Т за показниками лабораторно)' дгагностики
Показник Референтний ¡нтервал При надходженж 2-га доба/через 48 год 3-тя доба/72 год 5-та доба
1а 1Ь 1а 1Ь 1а 1Ь 1а 1Ь
а-амтаза сироватки, Од/л 28 64 192 ±31 202 ± 34 119 ± 11 115 ±21 47 ± 19 47 ± 16 30 ±6 25 ±5
Д1астаза сеч1, Од/л < 320 1289 ±78 1245 ±80 1121 ±75 987 ± 77 985 ± 98 810 ±75 195 ± 74 127 ±65
АлАТ, мка1/л < 0,55 2,65 ± 0,53 2,60 ±0,51 2,65 ±0,34 2,6 ± 0,3 1,40 ±0,24 0,92 ±0,19 0,78 ± 0,19 0,53 ± 0,09
АсАТ, мка1/л < 0,45 0,92 ± 0,19 0,93 ±0,20 0,86 ±0,18 0,79 ± 0,18 0,53 ±0,14 0,47 ±0,10 0,42 ± 0,09 0,41 ± 0,06
Бт1рубш загальний, мкмоль/л 6,8 - 18,8 57,2 ±4,1 57,5 ± 3,8 48,4 ± 3,4 44,5 ±3,1 37,2 ± 3,7 34,5 ±4,3 24,2 ±3,6 21,5 ± 3,7
Б1л¡руб1н непрямий, мкмоль/л 1,7 16,4 39,2 ±3,1 39,1 ± 3,4 28,6 ±2,9 27,1 ±3,1 18,6 ± 2,9 17,9 ±2,3 18,6 ±2,9 16,3 ± 2,3
Кон'югат прямий, мкмоль/л < 4,6 18,0 ±2,1 18,4 ±2,2 19,2 ±2,1 17,4 ±2,0 18,6 ± 2,1 16,6 ± 2,0 5,6 ± 0,6 4,6 ±2,0
Лужна фосфатаза, Од/л 36 - 92 222 ± 42 217 ±44 212 ± 39 201 ±41 208 ± 46 191 ±42 204 ± 46 189 ± 33
Протромбшовий ¡ндекс, % 75 - 105 87,3 ±5,7 87,1 ± 6,0 89,3 ±4,9 88,6 ±4,5 87,3 ±4,6 88,1 ±4,7 85,5 ±3,8 86,4 ±3,7
Фибриноген, г/л 2-4 3,8 ± 0,3 3,76 ±0,30 6,63 ±0,46 6,26 ± 0,50 8,87 ±0,36 8,04 ±0,50 4,73 ± 0,43 4,21 ± 0,40
Загальний бток сироватки, г/л 63-82 79,9 ±6,1 74,4 ±7,3 62,9 ±5,4 63,7 ±5,9 64,1 ±5,9 69,9 ± 6,1 59,7 ±5,1 62,5 ±4,4
АльбумЫ сироватки, г/л 38 - 54 42,7 ±4,4 42,8 ±4,2 35,1 ± 3,5 35,4 ±3,7 32,1 ± 3,9 33,9 ± 3,6 30,7 ±2,1 32,6 ±2,0
О тз
5
0 >
о-
1 >
О
О >
* ф
О
сб' о' о
73 Ф сл ф О
о
1Г ф
ф >
л О л
ф
>
0 >
1
^
X
о
н
0
1
о тБ4
го
ОЭ
о
О
Ю о
I s
и g
g
s
f ■S?
t о
if §
(U §
и
"i
о *
sg
IE
£
X &
§ I
ч
и
TS, &
£
<u
I
£ с
I
1 &
*
<u ¡3
I
0
1
л
a
I
<0
£ £
pi
!
Vd
(2
л VO о cf п 42 ± 3 127 ± 8 137 ± 7 4,2 ± 0,4 0,90 ± 0,14 2,35 ± 0,20 102,0 ± 4,5 7,39 ± 0,05 -0,11 ± 0,95 26,7 ± 1,3
Л 1-■ ю л 40 ± 4 138 ± 8 138 ± 7 4,6 ± 0,3 1,16 ± 0,15 2,31 ± 0,16 105,0 ± 5,3 7,43 ± 0,05 0,84 ± 0,95 26,8 ± 1,5
л VO о п 42 ± 4 136 ± 7 138,0 ± 6,3 4,3 ± 0,4 0,94 ± 0,11 2,32 ± 0,17 102,0 ± 6,9 7,39 ± 0,10 -0,32 ± 1,40 27,1 ± 2,1
к 11 со л 43 ± 4 139 ± 7 140,0 ± 6,4 4,3 ± 0,4 1,05 ± 0,14 2,30 ± 0,16 104,0 ± 5,3 7,4 ± 0,7 -0,55 ± 1,30 27,2 ± 3,5
к X X л ш > * СГ п 48 ± 4 155 ± 8 138 ± 6 4,1 ± 0,3 0,86 ± 0,10 2,32 ± 0,20 103 ± 6 7,38 ± 0,05 -2,07 ± 0,70 24,4 ± 3,0
О сч <0 ф а. Ф л 49 ± 4 156 ± 7 136 ± 6 4,4 ± 0,4 0,88 ± 0,10 2,31 ± 0,15 103,0 ± 5,2 7,38 ± 0,05 -2,43 ± 0,90 24,2 ± 3,0
'ЕЕ X Ф * Г п 57 ± 3 158 ± 5 134 ± 3 3,9 ± 0,3 0,89 ± 0,10 2,27 ± 0,20 101,0 ± 7,6 7,26 ± 0,10 -7,3 ± 1,3 18,6 ± 2,5
X Г л X S а. с
л 57 ± 3 159 ± 5 133,6 ± 3,0 4,1 ± 0,4 0,91 ± 0,10 2,28 ± 0,20 100,0 ± 8,6 7,26 ± 0,10 -8,55 ± 1,30 18,9 ± 2,1
Референтний штервал 36 ■ 44 120 ■ 140 136 ■ 145 5, I- ,7 3, 0,60 ■ 1,05 2,10 ■ 2,65 6 0 I- 6 9 7,35 ■ 7,43 (-3,3) ■ 2,3 I- 2
Показник Ht, л/л Hb, г/л Na+, ммоль/л /л ь/ л о м м к /л ь/ л о м м +~ oi га /л ь/ л о м м +~ см го о /л ь/ л о м м +~ о СХ tK Ъ го * CD X а. ВЕ, ммоль/л /л ь/ л о м м ' со О о X
m
5
печ1нки: дисрегуляц1я власних механ1зм1в секреци у печ1нкових кл1тинах i3 накопиченням компонент1в жовч1 у гепатоцитi, що зумовлювало внутр1шньо-печiнковий (первинний) холестаз, який одночасно поеднувався з цитолiзом гепатоцитiв, що i зумовлювало «малу печiнкову недостатшсть». Мезенх1маль-не запалення проявлялося через неспецифiчнi озна-| ки: збiльшення швидкостi осщання еритроцитiв, ^ поеднане з ССЗВ. Сироватковий альбумш в обох пiдгрупах при находженнi був у межах референтного ^ дiапазону (табл. 2). Надал1, однаково в обох пщгру-5 пах 1-1 групи, до 5-1 доби спостерiгали зменшення ¡х альбумiну (до 30 %) за нижню межу дiапазону. Це J вщображало певне зниження синтетично! функцп if печiнки при одночасному шдвищенш катаболiзму § б!лка. Проте рiвень його на фонi застосування ре-§5 максолу (пiдгрупа 1b) був на 5,9 % (р = 0,029) вище. ¡^ Протромбшовий iндекс протягом усього спосте-реження у вс!х пацiентiв 1-1 групи був у межах ре-jo ферентного дiапазону (табл. 2). Рiвень фiбриногену о пiдвищувався на другу добу л1кування у 1,75 раза, перевищуючи верхню межу норми майже на 57 %, о" на третю добу — ще у 1,34 раза, перевищуючи цю Sji межу на 120 %.
£ Початок вщновлення дiурезу спостерiгали тсля ■с внутрiшньовенного введення 4—6 л кристалощв, § що дорiвнювало розрахованому секвестрованому .¡о об'ему.
о Значення внутрiшньочеревного тиску, при не-ijs ускладненому перебiгу ГП в обох тдгрупах 1-1 гру-<о пи, були подiбними (р < 0,01) i перевищували верх-ij ню межу порогових значень (5 мм рт.ст.), проте були первюно меншими за 1-й ступiнь (12—15 мм рт.ст.)
о синдрому штраабдомшально! гшертензи. При над-^ ходженш у ВА1Т ВЧТ дорiвнював 8,60 ± 0,28 мм рт.ст. На фот активно! 1Т протягом 48 годин ВЧТ Ц пщвищувався (р < 0,01) на 10 % — до 9,30 ± 0,27 мм ¡5 рт.ст., однаково в обох пщгрупах. Надал1, до 5-1 ^ доби, ми спостер1гали зменшення ВЧТ на 17—19 % s (р < 0,01): у 1а потрут — до 7,70 ± 0,19 мм рт.ст., g у 1b пiдгрупi — до 7,00 ± 0,15 мм рт.ст. У 1b пщгру-£ m на фонi застосування ремаксолу значення ВЧТ (и були менше на 9,3 % (р = 0,02) проти 1а пщгрупи.
Це дозволило припустити, що саме через полшшен-| ня органно'1 перфузп завдяки складовим ремаксолу Ц вщбувався позитивний вплив проведено! терап!1. [д: Ефективнiсть аналгезп i подальше дов!льне змен-? шення панкреатогенного болю в обох пщгрупах
було под16ним. <В Аналiз кислотно-основного стану (КОС) у па-g щенпв 1-1 групи при надходженнi виявив (табл. 3) частково компенсований метаболiчний ацидоз,
з:
який не супроводжувався компенсаторними зм!-
| нами легенево1 вентиляци. Розрахунков1 параметри о
о КОС визначили зб1льшення вщ'емних значень над-
лишку основ у кров1 (ВЕ) у 2,4 раза i зменшення (до 21 %, р< 0,01) концентраций юнш г!дрокарбонату | (НСО3). Гранично збереженою була ан1онна р1зни-ця (Anion Gap, Na+—Q—HCO3), яка дор1внювала s 14 ммоль/л. Карбонатна буферна емнють певною С; м1рою була виснаженою, виявлялися гостр1 нирко-
вi пошкодження (олiгурiя, пiдвищення рiвня сечо-вини), що були спричинеш гострою гiповолемieю i дегiдратацieю. На метаболiчнi порушення ще'1 час-тини гомеостазу впливала змшена активнiсть фер-ментних систем. На 3-тю добу в уск пацieнтiв 1-1 групи (1а i 1Ь пiдгрупи) значения рН артерiалiзова-но1 кровi були у межах референтного дiапазону.
Обговорення
Аналiз результатiв стацiонарного лiкування ви-явив, що у пацieнтiв 1-1 групи з вихщним II ступе-нем хiрурriчноI дегщратацп визначився перебп ГП уск ступенiв тяжкостi (табл. 4). Летальних випад-кiв в обох пщгрупах не було, що е закономiрним до прогнозовано'1 летальносп, яка первiсно коливала-ся вщ 1 % (при 2 балах за критер1ями Ranson J.) до 15 % (при 3—6 балах) i сшввщносилася з критер1ями включення у дослщження.
Тяжкий ГП в обох пщгрупах був зумовлений пер-систуючою гепатоспланхиiчною органною недостат-нютю тривалiстю до 72 годин. Ускладнений перебiг ГП у цих пащенпв своечасно було прогнозовано за допомогою прогностичних шкал. Перебiг персисту-ючо'1, переважно гепатоспланхшчно'1, недостатностi вiдбувався на тлi ССЗВ i проявлявся зниженням SpO2 до 90—92 %, вщсутнютю своечасного вщновлення перистальтики, зменшенням сироваткового альбумiну, пiдвищеними були: глюкоза кровi (9,1 ммоль/л) при вщсутносп у хворого цукрового дiабету, лейкоцитоз (14,9 Г/л), але без лiмфопенп, сечовина плазми до-рiвнювала 9,8 ммоль/л, N сечовини — 4,9 ммоль/л при рiвнi сироваткового креатиншу 157 мкмоль/л, АлАТ — 1,9 мка^л, ВЧТ — 9 мм рт.ст. Зменшення сироваткового Са2+ нижче 2 ммоль/л, збшьшення рiвня сечовини кровi до 12 ммоль/л спостеряали тшьки у пацiентiв з тяжким перебпом.
При застосуваннi ремаксолу у 1Ь пiдгрупi пер-систування формувалося на 5,5 % рщше, а тяжкий перебiг ГП був визначений у меншо'1 на 6,8 % кшь-костi пацiентiв. Регресування симптомiв ГП у пащенпв ще'1 пщгрупи вiдбувалося вже протягом четвертое доби, тодi як у 1а потрут через 72 години у 2 (8,3 %) хворих вщбулося повторне погiршення кль нiчного стану через некротичне пошкодження ПЗ.
Середнш ступiнь тяжкостi ГП був зумовлений переважно транзиторною органною недостатшстю. На фонi застосування ремаксолу вс органнi порушення розвивалися на 9,1 % рщше, нж у 1а пщгру-пi. Ремаксол забезпечував здебшьше неускладнений перебiг середнього за тяжшстю ГП. На фош застосу-вання ремаксолу визначався сприятливий клiнiчно значущий (у 16 %) перерозподш пацiентiв у бiк по-мiрного (легкого) ступеня ГП. Тобто ремаксол ви-являв свою ефектившсть через реальний вплив на клшчне усунення гепатоспланхнiчних порушень, забезпечуючи лшшу якiсть життя пацiентiв у ран-ньому перiодi ГП.
Результати лжування у 2-й групi при первюно ви-значеному i прогнозованому тяжкому перебяу ГП показали, що в уск хворих розвивалася персистуюча органна недостатнють рiзного ступеня тяжкостi. На етат набряково'1 стадп панкреонекрозу ремаксол по-лiпшував мiкроциркуляцiю, проявляв гепатопротек-торну i детоксикацiйну дiю, сприяв призупиненню прогресування ССЗВ i органних порушень, зменшу-вав ступiнь к тяжкостi, що створювало умови, необ-хiднi для оптимiзащI репаративних процеав у ПЗ.
У дослщжуваних групах летальних випадюв не сталося, що пояснювалося i певними критерiями включення, i лiкуваниям тяжких хворих за сучасни-ми технологiями.
Висновки
1. Застосування ремаксолу у ранньому перiодi гострого панкреатиту зберiгае метаболiчнi, гомео-статичнi та детоксикацiйнi функцп печшки: змен-шуе прояви внутрiшньопечiнкового холестазу, ци-толiзу, неспецифiчного мезенхiмального запалення, виявляе гепатопротекторну дiю.
2. Застосування ремаксолу у ранньому перiодi ГП, незалежно вiд його тяжкостi, зменшуе панкре-атогенну ендогенну iнтоксикацiю, призупиняе про-гресування ССЗВ i органних порушень та створюе умови, необхщш для оптимiзащI репаративних про-цеав у пiдшлунковiй залозi.
3. Застосування ремаксолу забезпечуе ефектив-ний клтчно значущий (у 16 %) перерозподш пащ-ентiв у бiк помiрного (легкого) ступеня ГП, сприяе
Таблиця 4. Ефектившсть стацюнарного лкування пац'1снт1в з ГП за узагальненими кл'ш'чними показниками
Кл^чж критерм оцiнювaння 1-ша група/11 ступiнь дегщратацп 2-га група/Ш стушнь дегщратацп Дослщжувана вибiркa (п = 120)
1а пщгрупа (п = 24), контроль 1Ь пщгрупа (п = 71), Яетахо! Яетахо1 (п = 25)
Тяжкiсть переб^ ГП, п (%) Помфний 7 (29,1) 32 (45,1) - 39 (32,5)
Середнiй 13 (54,1) 32 (45,1) 3 (12) 48 (40)
Тяжкий 4 (16,6) 7 (9,8) 22 (88) 33 (27,5)
Органна недостатнють Транзиторна 7 (29,2) 15 (21,1) - 22 (18,3)
Персистуюча 3 (до 72 год) (12,5) 5 (до 72 год) (7) 25 33 (27,5)
СПОН - - 4
Лiжко-день у ВА1Т 5,68 [4, 5] 4,57 [3, 5] 6,8 [5, 7]
здебшьше неускладненому переб1гу середнього за тяжшстю ГП i регресуванню транзиторно! та пер-систуючо! органно! недостатност1, призупиняе роз-виток СПОН i прогресування панкреонекрозу при тяжкому переб1гу ГП.
Подяки. Висловлюемо подяку сп1вроб1тникам ВА1Т шосто! мюько! клшчно! л1карн1 i КОШМД, де проведено л1кування хворих на гострий панкреатит.
Конфлжт штереив. Автори заявляють про вщсут-н1сть конфл1кту 1нтерес1в при пщготовщ дано! статп.
Список лператури
1. Acute Pancreatitis Classification Working Group Classification of Acute Pancreatitis — 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by International Consensus [Electronic resource]/ P.A. Banks, T.L. Bollen, C. Dervenis, H.G. Gooszen, C.D. Johnson, M.G. Sarr [et al.]// Gut advance online publication. — 2013. — Vol. 62. — P. 102-11. doi.org/10.n36/ gutjnl-2012-302779.
2. Максим'юк В.В. Гострий панкреатит: мехашзми роз-витку та Hoei тдходи до дiагностики, прогнозування, пере-бйу iлкування/В.В. Максим'юк//Буковинський медичний вюник. — 2016. — Т. 20, № 2(78). — С. 3-7.
3. Березницький Я.С. Результати лжування пацieнтiв з гострим панкреатитом в умовах багатопрофшьного хiрур-гiчнoгo стацюнару/Я.С. Березницький, Р.В. Дука, С.Л. Ма-лтовський [та т.] // Зб. наук. праць ствроб. НМАПО ím. П.Л. Шупика. — 2014. — Вип. 23(2). — С. 54-61.
4. American College of Gastroenterology Guideline: Management of Acute Pancreatitis [Electronic resource] / S. Tenner, J. Baillie, J. De Witt [et al.]// Am. J. Gastroenterol advance online publication. — 2013. — Vol. 108, № 9. — P. 1400-15. doi: 10.1038/ajg.2013.218.
5. Быик C.I. Структуры змши тдшлунково1 залози у хворих на гострий панкреатит з урахуванням лШдного про-флю / 1.С. Быик, С.1. 1ващук // Буковинський медичний вi-сник. — 2016. — Т. 20, № 1(77). — С. 81-84.
6. Дацюк О.1. Систематичний огляд до^джень шфу-зшно'1 терапи вкомплекалкування гострого панкреатиту/
^т
О.1. Дацюк, Н.В. Титаренко//Медицина неотложных состояний. - 2015. - № 7(70). - С. 31-34.
7. Петрушенко В.В. Оксидативний стрес у хворих на гострий панкреатит: асощацп з синдромом системног запальног eidmeidi та органною дисфункщею // В.В. Петрушенко, О.В. Столярчук // Медицина неотложных состояний. - 2016. - № 2(73). - С. 128-132.
8. Острые панкреатиты: эпидемиология, этиология, патогенез, интенсивная терапия, хирургическое лечение: [монография] / Л.А. Мальцева, А.Б. Кутовой, Ю.Ю. Кобе-ляцкий, А.Н. Нестеренко, Н.Ф. Мосенцев;ред.:Л.А. Мальцева. - Д.: Лiзунов Прес, 2014. - 192 с.
9. Anand N. Modern management of acute pancreatitis / N. Anand, J.H. Park, B.U. Wu // Gastroenterol. Clin. North Am. -
2012. - Vol. 41, № 1. - P. 1-8. doi: 10.1016/j.gtc.2011.12.013.
10. IAP/APA evidence-based Guidelines for the management of acute pancreatitis / Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines // Pancreatology advance online publication. -
2013. - Vol. 13, № 4(Suppl. 2). - P. e1-e15. Doi: org/10.1016/j. pan.2013.07.063.
11. Класифжащя гострого панкреатиту: перегляд т-тернацюнальним консенсусом у 2012р. класифжацп, прийня-тог в Атлантi/ 1.А. Криворучко, В.М. Копчак, О.Ю. Усенко, Н.М. Гончарова, С.М. Балака, С.М. Тесленко, С.А. Андрее-щев // Каш. хiрургiя. - 2014. - № 9. - С. 19-24.
12. Postishemic administration of succinate reverses the impairment of oxidative phosphorylation after cardiac ischemia and reperfusion injury / C.B. Cairns, A.A. Ferroggiaro, J.M. Walther [et al.]//Circulation. - 1997. - Vol. 96(Suppl. 9). - P. 260-265.
13. Mitochodrial complex II prevents hypoxic but not calcium-andproapoptotic Bcl-2protein-induced mitochondrial membrane potential loss / B.J. Hawkins, M.D. Levin, P.J. Doonan [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 34. - P. 26494-26505.
14. Mitochondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates /J.M. Weinberg, M.A Venkatahalam, N.E. Roeser, I. Nissim // Proc. Natl. Acad. Sci USA.. - 2000. - № 97. - P. 2826-2831.
15. Лукьянова Л.Д. Сигнальная роль митохондрий при адаптации к гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Фiзiол. журн. -2013. - Т. 59, № 6. - С. 141-153.
Отримано 09.09.2018 ■
Клигуненко Е.Н., Мурызина О.Ю.
Государственное учреждение «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Клиническая эффективность ремаксола в объемной инфузионной терапии острого панкреатита
Резюме. Актуальность. В Украине, как и во всем мире, наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости острым панкреатитом (ОП), что определяет первичную инвалидизацию больных или при неблагоприятном течении приводит к полиорганной недостаточности (СПОН) и вероятному летальному исходу болезни. ОП вызывает патологическую секвестрацию жидкости в ретроперитоне-альном пространстве и бассейне спланхнического кровообращения, обусловливая глубокие жидкостные расстройства, редукцию портально-печеночного кровообращения с нарушением трофического резерва кровообращения и клеточного гомеостаза, особенно в паренхиматозных органах. Основанием для применения сбалансированного раствора, содержащего янтарную кислоту, определена
способность сукцината поддерживать синтез и сохранение энергии клеток в условиях острого нарушения метаболизма и истощения ресурсов энергообразования. Цель исследования — улучшить результаты лечения пациентов с разными формами острого панкреатита путем оптимизации инфузионной терапии за счет восстановления дефицита энергии в тканях организма и усиления природных систем детоксикации. Материалы и методы. Проспективно исследован ранний период интенсивного лечения 120 пациентов с ОП; среди них 81 (67,5 %) мужчина и 39 (32,5 %) женщин в возрасте 46,6 ± 12,7 года. Первоначальное распределение по группам осуществлено по типу течения острых волемических нарушений, обусловленных ОП. Первая группа — у пациентов исходная дегидратация
II степени, тяжесть состояния по APACHE II — 13 [10, 14] баллов, органная недостаточность по модифицированной MODS — 2 [1, 2]: подгруппа 1а (контрольная) — 24 (20 %) пациента, которым проведена стандартная волемиче-ская ресусцитация без применения сукцината; подгруппа 1b — 71 (59,2 %) больной, к базисной ресусцитации был добавлен сбалансированный раствор, содержащий сукци-нат, Remaxol pro infusionibus. Вторая группа — 25 больных (20,8 %) с острой хирургической дегидратацией III степени и прогнозируемым тяжелым течением ОП; по APACHE II — 19 [16, 24] баллов, по MODS — 3. Результаты. У всех пациентов с ОП определена исходная острая дегидратация II и III степени, сопряженная с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) умеренной (частота сердечных сокращений — 118 ± 5 в 1 мин, лейкоцитоз — 14,6 ± 1,3 Г/л, нейтрофильный палочкоядерный сдвиг — 13,8 ± 1,5 %) или средней (t тела — 38 °С) степени тяжести. Через 72 часа лечения выраженность лейкоцитоза и палоч-коядерного сдвига была на 11 % меньше (р < 0,02) у тех пациентов, которым трижды введен ремаксол. На 5-е сутки лечения у больных, получавших ремаксол (1b подгруппа), значение а-амилазы, билирубина, трансаминаз определено в границах референтного диапазона. При применении ремаксола персистирующая органная недостаточность наблюдалась в 7 % случаев (5 пациентов), в отличие от 1а подгруппы, пациенты которой не получали ремаксол, — 12,5 % (3 пациента), а регресс проявлений органной не-
достаточности происходил уже в течение четырех суток наблюдения, тогда как в 1а подгруппе через 72 часа у 2 (8,3 %) больных произошло повторное ухудшение клинического состояния, обусловленное некротическим повреждением поджелудочной железы. На фоне применения ремаксола все органные нарушения развивались на 9,1 % реже, чем в 1а подгруппе, а тяжелое течение ОП определено у меньшего на 6,8 % количества пациентов. Выводы. Применение ремаксола в раннем периоде ОП уменьшает проявления внутрипеченочного холестаза, цитолиза, неспецифического мезенхимального воспаления, оказывает гепатопротекторное действие, сохраняет метаболические, гомеостатические и детоксикационные функции печени; приостанавливает прогрессирование SIRS и органных нарушений, создает условия, необходимые для оптимизации репаративных процессов в поджелудочной железе независимо от тяжести ОП; обеспечивает эффективное клинически значимое (16 %) перераспределение пациентов в сторону умеренной (легкой) степени ОП, способствует не-осложненному течению среднего по тяжести ОП и регрессу транзиторной и персистирующей органной недостаточности, приостанавливает развитие СПОН и прогрессиро-вание панкреонекроза при тяжелом течении ОП. Ключевые слова: острый панкреатит; острая дегидратация; острая митоходриальная дисфункция; гепатоспланх-ническая недостаточность; инфузионная терапия; сукци-нат; сбалансированный раствор; ремаксол
O.M. Klygunenko, O.Yu. Muryzina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Clinical efficacy of remaxol in the volume infusion therapy of acute pancreatitis
Abstract. Background. In Ukraine, as elsewhere in the world, there is a tendency to increase in the incidence of acute pancreatitis (AP), which causes the primary disability of patients or, if the course is unfavorable, leads to multiple organ failure (multiple organ dysfunction syndrome — MODS) and a possible fatal outcome of the disease. The AP causes pathological sequestration of the fluid in the retroperitoneal space and splanchnic vascular system, causing deep fluid disorders, reduction of porto-hepatic circulation with a violation of the trophic reserve of blood circulation and cellular homeostasis, especially in parenchymal organs. The basis for the application of a balanced polyionic solution containing amber acid is the ability of the succinate to support synthesis and maintain cellular energy under acute metabolic disturbance and exhausted energy resources. The purpose of the study is to improve the treatment of patients with various forms of acute pancreatitis by optimizing infusion therapy by restoring energy deficiency in the tissues of the body and enhancing natural detoxification systems. Materials and methods. The early period of intensive care was studied prospectively in 120 AP patients, 81 (67.5 %) men and 39 (32.5 %) women aged 46.6 ± 12.7 years. The primary distribution in groups was carried out according to the type of acute volemic disorders caused by AP. Group 1 — primary dehydration degree II, APACHE II — 13 [10, 14] points, organ failure according to the modified MODS — 2 [1, 2]: 1a subgroup (controls) — 24 (20 %) patients who underwent standard volemic resuscitation without succinate; 1b subgroup — 71 (59.2 %) patients, a balanced solution containing remaxol pro infusionibus succinate was added to the basic resuscitation. Group 2 — 25 patients (20.8 %) with acute surgical dehydration degree III and predicted severe course of AP; APACHE II — 19 [16, 24] points, MODS — 3. Results. In all patients with AP, the primary acute surgical dehydration degree II and III was detected, it was associated with the systemic inflammatory response
syndrome (SIRS), mild (heart rate — 118 ± 5 bpm, leukocytosis — 14.6 ± 1.3 • 109/l, neutrophil left shift — 13.8 ± 1.5 %) or moderate (body temperature was 38 °C) degree. After 72 hours of treatment, the severity of leukocytosis and shift were 11 % lower (p < 0.02) in those patients who received remaxol three times. At day 5 of treatment in patients receiving remaxol (1b subgroup), the levels of a-amylase, bilirubin, transaminases were within the reference range. When using remaxol, persistent organ failure was observed in 7 % of cases (5 patients), in contrast to the patients in the 1a subgroup who did not receive remaxol — 12.5 % (3 patients), and a regression of persistent manifestations occurred during the fourth day of observation, whereas in 1a subgroup after 72 hours, 2 (8.3 %) patients had a repeated deterioration of the clinical condition due to necrotic damage to the pancreas. Against the background of remaxol, all organ disorders developed 9.1 % less frequently than in 1a subgroup, and the severe course of AP was detected 6.8 % less frequently. Conclusions. The use of remaxol in the early period of the AP reduces the manifestations of intrahepatic cholesta-sis, cytolysis, nonspecific mesenchymal inflammation, exhibits hepatoprotective effect, preserves metabolic, homeostatic and detoxification functions of the liver; slows down the progression of SIRS and organ disorders, creates the conditions necessary for optimizing reparative processes in the pancreas, regardless of the severity of the AP; provides effective clinically significant (in 16 % of cases) redistribution of patients towards the moderate (mild) AP, promotes mostly uncomplicated, mostly moderate AP and regression of transient and persistent organ failure, slows down the development of MODS and the progression of pancreatic necrosis in the severe course of AP. Keywords: acute pancreatitis; acute dehydration; acute mitochondrial dysfunction; hepatosplanchnic insufficiency; infusion therapy; succinate; balanced solution; remaxol
