CC BY
25
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИЗОСОРБИДА-5-МОНОНИТРАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОКАРДИЕЙ II-III ФК И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Коваленко Е.В., Ложкина М.В.
Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра терапии №1 факультета дополнительного последипломного образования
История применения нитратов в медицине насчитывает более 100 лет — с того момента, как в 1879 г. 'ЭДМиггеП опубликовал первое сообщение об эффективном применении 1% раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Однако до настоящего времени целесообразность и безопасность применения нитратов при сердечно-сосудистой патологии является предметом дискуссий.
Общностью факторов патогенеза объясняется высокий процент (60-65%) сочетания ишемической болезни сердца (ИБС) с хронической обструктив-ной болезнью легких (ХОБЛ)[1-3]. Установлено, что у больных с кардио-пульмональной патологией развивается эндотелиальная дисфункция (ЭД), обусловленная гипоксемией, курением, повышением артериального давления, нарушением липидного и углеводного обменов. ЭД проявляется дисбалансом между продукцией вазодилатирующих и антипро-лиферативных факторов: оксид азота, простацик-лин, тканевой активатор плазминогена, С-тип нат-рийуретического пептида, эндотелиальный гипер-поляризирующий фактор, с одной стороны, и вазо-констрикторных, протромботических, пролифера-тивных факторов: эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена — с другой [4-6]. Наиболее значимым агентом является оксид азота (N0), за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присвоена Нобелевская премия за 1998г. Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами и вазодилатирующим эффектами, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиатерогенное и противовоспалительное действие.
При развитии эндотелиальной дисфункции снижается выработка N0, дефицит которого способствует миокардиальной ишемии. Источником для образования N0 в клетках эндотелия являются нитраты. Проникая в гладкомышечную клетку сосудистой стенки, о оксид азота активирует гуанилатциклазу с образованием циклической ГМФ, приводящей к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов, оказывая локальное действие. В крови N0 образует Б-нитрозо-тиолы и металлнитрозиловые комплексы, циркули-
рующие в крови. По-видимому, при определенных условиях освобождающийся из этих соединений оксид азота проявляет системные эффекты.
Применение нитратов в высоких дозах сопровождается усилением дилатации артериол и вен. Они расширяют крупные субэпикардиальные артерии, перераспределяют кровоток, усиливая перфузию ишеми-зированных зон миокарда, устраняют спазм коронарных артерий как в нормальных, так и в пораженных атеросклеротическим процессом коронарных артериях, снижают давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление и давление в правом предсердии, пред- и постнагрузку, что обосновывает назначение их при сердечной недостаточности, обусловленной ИБС в сочетании с ХОБЛ [1].
Эффективность добавления изосорбида-5-моно-нитрата (5-ИСМН) к стандартной терапии каптопри-лом больных с ХСН подтверждена результатами исследования NICE. 24 недели лечения 5-ИСМН, по сравнению с плацебо, увеличивали переносимость физических нагрузок и замедляли прогрессирование систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) в подгруппе больных с исходной фракцией выброса ЛЖ от 31 до 40%.
В представленном исследовании мы оценили эффективность включения Моночинкве («Берлин-Хе-ми / Менарини Групп», Германия / Италия) — изосор-бида-5-мононитрата — в комплексную терапию ХСН у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ.
Цель исследования: изучение клинической эффективности применения Моночинкве в составе комплексной терапии: диуретики, иАПФ — эналап-рил (Берлиприл, «Берлин-Хеми / Менарини Групп»), М-холинолитики, сердечные гликозиды при необходимости, его влияния на качество жизни, показатели ишемии миокарда, центральной гемодинамики, ре-моделирования у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ с ХСН II-III функционального класса (ФК).
Материал и методы
Исследование было простым, открыто контролируемым. Все пациенты были осведомлены о проводимом исследовании и дали устное согласие на его проведение в соответствии с установленным протоколом.
Обследовано 53 больных (41 мужчина и 12 женщин) с ХСН II-III ФК по классификации NYHA, в возрасте от 50 до 75 лет, средний возраст — 65,1+2,7 года. У всех обследованных больных была диагностирована стенокардия напряжения II-III ФК, согласно Канадской классификации, постинфарктный кардиосклероз и ХОБЛ среднего и тяжелого течения, в соответствии с GOLD (2003 г.). Для наблюдения отбирались больные с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45 % по данным эхо-кардиографии.
На первом этапе, проходившем в условиях стационара, пациенты распределялись в две группы, все пациенты получали базисную терапию в соответствии со стандартами лечения.
Первую группу составили 32 пациента, 24 мужчины и 8 женщин, в возрасте 63,1+4,7 лет, из них 26 (81,3%) — курящие. Больные 1-й группы получали Моночинкве в дозе 20-40 мг в сутки, доза эналаприла составила в среднем 7,8+1,1 мг/с. Сердечные глико-зиды назначались 11 больным (34,4%) с тахисистоли-ческой формой мерцательной аритмии.
Вторая группа (контрольная) состояла из 21 человека, средний возраст — 65,3+3,5 года, 17 мужчин и 4 женщины, из них 17 (81%) больных были курящими. Пациентам назначался изосорбид динитрат в дозе 20-40 мг в сутки в дополнение к стандартной терапии ИБС и ХОБЛ, доза эналаприла составила 8,4+1,5 мг/с. Дигоксин получали 7 больных (33,3%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии.
Исходно больные групп наблюдения по основным клиническим характеристикам не отличались между собой, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем (табл. 1).
В нашей работе применялся изосорбид -5- мононитрат (Моночинкве) в таблетках по 40 мг. Период наблюдения за больными составлял 4 месяца.
Клиническая эффективность различных схем терапии изучалась на основании динамики функционального класса ХСН (по NYHA). Толерантность к физической нагрузке определялась в пробе с 6-минутной ходьбой. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского Университета (MLHFQ) и опросника Госпиталя Святого Георгия (SGRQ).
Исследование параметров центральной гемодинамики, ремоделирования ЛЖ и ПЖ осуществлялось эхокардиографическим методом на аппарате VOLU-SON 730 Expert (General Electric, США), с использованием двухмерной (В-режим) и одномерной (М-ре-жим) эхокардиографии и допплерографии.
Оценка функции внешнего дыхания проводилась на спирометре открытого типа Spiro USB, работающего с компьютерной программой Spida 5, по стан-
Таблица 1
Клиническая характеристика групп наблюдения (M±m)
Показатель 1 группа 2 группа
Количество больных 32 21
Муж 24 17
Жен 8 4
Средний возраст, лет 63,1±4,7 65,3±3,5
Стенокардия II ФК 19 13
Стенокардия III ФК 13 9
Средний ФК стенокардии 2,43±0,62 2,41±0,71
Длительность ХСН, мес. 34,2±5,1 32,5±6,7
Средний ФК ХСН 2,3±0,2 2,2±0,1
Средний балл качества жизни 54,6±7,2 56,1±5,9
Проба с 6-минутной ходьбой (м) 305±42 317±33
ФВ ЛЖ,% 38,1±0,6 37,0±0,9
ХОБЛ II стадия:
50%<0ФВ1<80%, чел. 25 17
ХОБЛ III стадия: 30%<0ФВ1<50%, чел. 7 4
дартной методике. Бронходилатационный тест считался обратимым при приросте ОФВ1 более 15% или более 200 мл.
Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) Cardio Tens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъём сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 6,0» (StatSoft, США).
Результаты и обсуждение
Моночинкве хорошо переносился больными, не вызывал побочных эффектов, отказов от приема препарата за время наблюдения не было.
За период наблюдения в обеих группах отмечалось улучшение клинического течения заболеваний, улучшение качества жизни, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение среднего функционального класса сердечной недостаточности по NYHA (табл. 2).
Через 4 месяца наблюдения число приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине в неделю снизились в 1-й группе на 63% и 78%, во 2-й группе на 54% и 58%, соответственно.
По данным суточного мониторирования ЭКГ эпизоды ББИМ исходно зарегистрированы у 34 (64%) больных. К завершению этапа наблюдения на фоне дополнительного приема Моночинкве отмечалось достоверное уменьшение как количества, так и про-
Таблица 2
Динамика клинического состояния, функционального класса сердечной недостаточности, толерантности к физической нагрузке на фоне терапии
Показатель Группа 1 Группа 2
До терапии Через 4 месяца До терапии Через 4 месяца
ФК ХСН (NYHA) 2,3 ±0,2 1,9±0,2** 2,2±0,1 2,0±0,1
Качество жизни (MLHFQ), баллы 59±6,3 35±5,1* 57±5,7 37±4,9*
Тест 6 - минутной ходьбы, метры 315±42 401±29* 317±33 398±24*
Средний балл по шкале одышки Medical Research Council (MRC) 2,6±0,9 2,3±0,5* 2,5±0,9 2,4±0,8
Средний балл (по SGRQ в %) 70,5±6,1 64,3±7,1 68,1±5,9 65,8±9,1
Примечание: *p<0,05, ** p<0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений.
Таблица 3
Изменение показателей гемодинамики и ремоделирования у больных ИБС с ХСН II-III ФК через 4 месяца лечения ^±m)
Показатель Группа 1 Группа 2
До терапии Через 4 месяца До терапии Через 4 месяца
ЛП, мм 4,12±0,18 3,96±0,13 4,20±0,12 3,91±0,15
КДР, мм 6,3±0,3 5,9±0,2 6,4±0,2 6,0±0,2
КСР, мм 5,1±0,2 4,6±0,1 5,2±0,1 4,7±0,2
ИКДО, (мл/м2) 117,4±7,9 100,2±7,3 118,2±8,1 101,7±8,9
ИКСО, (мл/м2) 80,1±7,5 63,4±5,3* 83,3±5,9 64,9±4,9*
ФВ, % 38,1±0,6 44,0±0,7* 37,0±0,9 43,1±1,2*
ПЖ, мм 3,3±0,02 3,1±0,03 3,2±0,04 3,0±0,03
ИММ, (г/м2) 133,1±7,1 117,2±5,8 136,1±9,1 120,0±8,5
сДЛА, мм рт.ст. 24,1±0,9 18,3±1,0* 23,2±1,0 19,5±1,3
Примечание: *р<0,05, ** р<0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений.
Таблица 4
Динамика показателей функции внешнего дыхания на фоне комплексной терапии (М±m)
Показатель Группа 1 (n=32) Группа 2 (n=21)
Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
ОФВ1 (% от должных величин) 54,1±5,3 60,1±2,8 57,8±4,5 62,9±4,3
ОФВ1/ФЖЕЛ (% от должных величин) 60,1±4,4 62,2±3,9 65,8±4,3 66,1±3,5
ЖЕЛ (% от должных величин) 71,1±3,8 75,5±4,6 73,8±5,7 74,5±5,5
Примечание: *p<0,05 - достоверность изменений относительно исходных значений.
должительности эпизодов ББИМ на 53,4% и 56,8%, соответственно. В контрольной группе динамика указанных показателей носила недостоверный характер.
По результатам эхокардиографического исследования можно констатировать, что у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ наблюдаются выраженные процессы ремоделирования обоих желудочков, снижение сократительной функции миокарда левого желудочка. К концу наблюдения комплексная терапия, включающая 5ИСМН и иАПФ, способствовала уменьшению размеров левого и правого желудочков, индекса массы миокарда (ИММ), улучшению систолической функции левого желудочка, уменьшению степени легочной гипертензии (табл. 3).
В исследуемых группах больных ИБС в сочетании с ХОБЛ были резко снижены максимальные объемные скорости выдоха, что свидетельствует об обструкции как центральной, так и периферической
системы дыхательных путей. Кроме того, отмечалось снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), что может быть обусловлено рестриктивными процессами в легких.
При оценке динамики показателей ФВД в обеих группах наблюдалось сопоставимое улучшение показателей ФВД (табл.4).
Через 4 месяца лечения в обеих группах наблюдения отмечалась позитивная тенденция в виде отсутствия прогрессивного ухудшения показателей ФВД, характерного для больных ХОБЛ.
Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что назначение Моночинкве является оправданным при лечении стенокардии у больных ХСН, обусловленной ИБС в сочетании с ХОБЛ. Следует отметить, что прием Моночинкве в утренние часы позволяет адаптировать антиангинальную терапию к циркадному ритму возникновения приступов стенокардии. Кроме того, однократный прием препа-
рата позволяет избежать развития толерантности к нитратам, которая проявляется в снижении положительного влияния на переносимость физических нагрузок и исчезновении их влияния на показатели гемодинамики. Поэтому нельзя не согласиться с мнением H.Darius, который считает, что «несмотря ни на что, нитраты еще долго будут входить в группу основных препаратов для лечения острых и хронических форм ИБС в связи с их доказанной эффективностью для уменьшения симптомов заболевания».
Литература
1. Гиляревский С. Р. Применение нитратов при сердечно-сосудистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика // Сердце. - 2004г. - №3. - стр. 150-155.
2. Мазур H.A. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных // Болезни сердца и сосудов. — 2006г. — №1. — стр. 25-32.
3. Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitroprusside and nitrous oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates// Pharmacol Exp Ther 1981; 218: 739-49.
4. Агеев Ф.Т., Скворцов A.A., Марев В.Ю и др. Сердечная недо-
Заключение
Включение Моночинкве в состав комплексной терапии ХСН у больных ИБС со стенокардией II-III ФК и ХОБЛ способствует улучшению клинического состояния, снижению показателей ишемии миокарда, уменьшению функционального класса стенокардии, увеличению толерантности к физической нагрузке, улучшению показателей функционально-структурного состояния миокарда и функции внешнего дыхания.
статочность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // Русский медицинский журнал. — 2000 г. — №15-16. — стр. 622-626.
5. Карпов Р.С., Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце — легкие. Томск. - 2004. - 605 с.
6. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины и механизмы фармакологической коррекции. Санкт-Петербург. — 2003г. - 180 с.
7. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ИБС // Сердце. — 2003г. — №2. — с.88-90.
Поступила 20/03-2007
