CC BY
15
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ВАЗОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ГРУППЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
И БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Намсараев Ж.Н., Тхостова Е.Б., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Абильдинова А.Ж., Глезер М.Г.
Российский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии, Москва
Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертонии (АГ) играет нарушение функции эндотелиальных клеток. Проведено более 20 исследований, в которых доказано наличие нарушения эндотелиальной функции у больных с АГ [1].
Эндотелиальная функция может быть определена как баланс противоположно действующих начал: между релаксирующими и констрикторными факторами, между анти- и прокоагулянтными факторами, факторами роста и их ингибиторами. Нарушением функции эндотелия сопровождаются все основные факторы риска атеросклероза: артериальная гипертония, гипер-холестеринемия, сахарный диабет, курение, гиперго-моцистеинемия. Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний хронической сердечной недостаточности, ИБС [2]. Патогенез этих болезней связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций — усилением роли одних и ослаблением работы других. Но в настоящее время нет единой точки зрения на первичность нарушений функции эндотелия у больных АГ [3]. В одних исследованиях авторы предполагают первичность эндотелиальной дисфункции, учитывая ее наличие у людей без АГ и отсутствие четкой взаимосвязи с величиной АД [4]. По данным других исследователей, дисфункция эндотелия у больных АГ является ее следствием [5].
Терапия эндотелиальной патологии направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничении действия одних эндотелиальных медиаторов, компенсации дефицита других и восстановлении их функционального баланса. Степень влияния на сосудистую стенку является важным критерием оценки эффективности вазопротекции гипотензивных препаратов. В связи с этим, большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия. Препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), учитывая большую роль влияния ренин-ангиотензино-вой системы на функцию эндотелия сосудов, отно-
сятся к наиболее эффективным средствам терапии нарушения вазорелаксирующей функции эндотелия [6, 7]. Антагонисты кальция обладают антиатероскле-ротическим эффектом, что показано в исследованиях, посвященных комплексу интима-медиа сонных артерий [8, 9]. Ангиопротективные свойства бета-ад -реноблокаторов показаны у препаратов последнего поколения, обладающих дополнительными вазоди-латирующими свойствами [10]. Подобные исследования немногочисленны и терапевтическое значение гипотензивных препаратов как корректоров эндотелиальной дисфункции остается дискуссионным.
Целью данной работы было изучение взаимосвязи между динамикой АД, характером изменений показателей эндотелий-зависимой вазодилатации и состоянием стенки сонных артерий при гипотензивной терапии препаратами квинаприл (аккупро, Pfizer) и не-биволол (небилет, Berlin-Chemie).
Материал и методы
В исследование было включено 70 амбулаторных больных (по 35 в каждой группе, сопоставимых по возрасту, полу, наличию факторов риска и уровню АД, согласно классификации ДАГ I, 2000 г.).
Средний возраст составил 56,5±9,2 (квинаприл), 53,2+10,6 лет (небиволол). Давность АГ в анамнезе больных, получавших квинаприл, составляла от 2 до 30 лет, небиволол — от 2 до 35 лет (в среднем, квинаприл — 6+0,4 лет, небиволол — 7+0,9 лет). Уровень «офисного» АД при включении составил в группе квинаприла 160,8+2,5/99,2+1,8 мм рт.ст., небиволола
- 158,2+2,8/99,4+1,7 мм рт.ст.
Критериями исключения из исследования являлись: вторичные формы АГ, тяжелая и злокачественная артериальная гипертония (АД>200/114 мм рт.ст.); сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA; инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения в последние 6 месяцев; нестабильная стенокардия; декомпенсированный сахарный диабет, нарушения ритма сердца, хронические обструктивные заболевания легких; ожирение.
Протокол исследования предусматривал применение следующих клинико-инструментальных методов:
за
сбор анамнеза, физикальное обследование, офисное АД, ЭКГ в покое, суточное мониторирование АД (СМАД), дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа» (КИМ), оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии.
Офисное измерение АД проводили в состоянии покоя, после предварительного отдыха в течение 10 минут, при помощи тонометра, прошедшего метрологический контроль. Измерения проводили 3 раза, через 2 минуты, в положении сидя на одной и той же руке. Суточное мониторирование АД проводили на аппаратах Space Labs и Meditech 02 ABPM. Интервалы между измерениями составляли: с 0700 — 2300 часов — каждые 15 минут, с 2300 — 0700 — каждые 30 минут. Время постановки монитора — 10 часов+1 час, время снятия — через 24 часа+10 минут. Определяли среднесуточное, среднедневное, средненочное САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД (ВСАД, ВДАД), индекс времени (ИВ), суточный индекс (СИ).
Состояние сонных артерий оценивали при дуплексном сканировании на аппаратах Acuson-128XP10 датчиком 7,5 Мгц. Определяли толщину слоя «интима — медиа» стенок общей сонной артерии и наличие атеросклеротических бляшек в области бифуркации. Толщину слоя «интима — медиа» до 1,0 мм принимали за норму, 1,0-1,4 мм — утолщение, более 1,4 мм расценивали как формирование атеросклеротической бляшки [8].
ЭЗВД оценивали пробой с реактивной гиперемией ультразвуком высокого разрешения, по изменению диаметра плечевой артерии на 0-, 30-, 60-, 90-й секундах в % после ее пятиминутного пережатия. ЭНЗВД определяли после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина на 1, 2, 3, 4, 5 минутах. Нормальной реакцией считали прирост дилатации артерии на фоне реактивной гиперемии на 10% от исходного диаметра (от 8 до 11%), на фоне приема нитроглицерина — около 15-19 % [13].
Был оценен индекс вазодилатации (ИВД), который является отношением степени прироста ЭНЗВД к степени прироста ЭЗВД и у здоровых людей составляет 1,4-1,9.
Предпринятое исследование — открытое сравнительное, продолжительность которого составила 6 месяцев. В исследовании предусматривалось два последовательных периода:
1-й-период — клиническое обследование на фоне отсутствия приема медикаментов в течение 14 дней;
2-й-период — медикаментозная терапия и подбор дозы. Через 4 недели лечения оценивали гипотензивный эффект при офисном измерении АД, при отсутствии эффективности дозу препаратов увеличивали
Таблица 1
Динамика «офисного» АД и ЧСС через 6 месяцев терапии квинаприлом и небивололом
Показатель Квинаприл Небиволол
исходно 6 месяцев исходно 6 ме ся цев
САД мм рт.ст 160,8±1,4 141,6±1,7*** 158,2± 1,8 141,2±2,1 ***
ДАД мм рт.ст. 99,2±1,4 90±1,3*** 99± 1,5 86,8±1,7***
ЧСС уд/мин. 74,9±1,2 75,8±1,2 77,6±1,3 67,7±1,2***
А САД % -12,1 ±0,99 -10,8±0,75
А ДАД % -9,16±0,96 -12,24± 1,23
Примечание:***- p<0,001 по сравнению с исходными данными.
(квинаприла — до 20-40 мг 2 раза в сутки, небиволола
— до 5-10 мг 1 раз в сутки). Контрольные исследования (определение офисного АД, СМАД, состояние стенки и комплекса интима-медиа сонных артерий, ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии) выполнялись в начале и через 6 месяцев терапии.
Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows ver 6.0. Значимость различий между показателями определяли с помощью параметрических и непараметрических критериев Стьюдента, Уилкоксо-на, за значимые различия принималось p<0,05. Корреляционные связи между парами количественных переменных оценивали, используя непараметрический ранговый коэффициент Спирмена. Результаты представлены в виде M+m.
Результаты исследования
Данные «офисного» АД через 6 месяцев лечения квинаприлом и небивололом.
Через 6 месяцев лечения квинаприлом в дозе 10 мг/сутки (1 человек), 20 мг (10 человек), 30 мг (18 человек) в среднем доза квинаприла составила 32+1,9 мг; САД и ДАД, в среднем по группе, снизилось на 19,2 мм рт. ст. и 9,2 мм рт. ст., соответственно. САД в среднем снизилось до 141,6+2,1 мм рт. ст. (p<0,001), ДАД — до 90 мм рт.ст. (p<0,001).
Через 6 месяцев терапии небивололом в дозе 2,5 мг/сутки (3 человека), 5 мг/сутки (17 человек), 10 мг/сутки (10 человек), в среднем доза небиволола составила 6,41+0,6 мг, снижение САД/ДАД в среднем по группе составило 17 мм рт. ст. и 12,2 мм рт. ст., соответственно. САД снизилось, в среднем, до 141,2+2,1 мм рт. ст. (p<0,001), ДАД — до 86,8 мм рт. ст. (p<0,001). В группе квинаприла целевых значений САД/ДАД по общим цифрам (<140/90 мм рт.ст.) достигли 53,3%/76,6% больных, в группе небиволола — 66,6%/83,3% больных, соответственно.
Изменения ЧСС в группе квинаприла были статистически незначимы, в группе небиволола уреже-ние ЧСС составило 9,9 уд/мин. (12,75%). Степень снижения «офисного» САД в группах квинаприла и небиволола составила: квинаприл — 12,1+0,99 %, не-
■Ф—
Таблица 2
Изменения показателей СМАД среднесуточного АД и ЧСС через 6 месяцев терапии квинаприлом и небивололом
Показатель Исходно 6 месяцев
САД мм рт.ст. Квинаприл Небиволол 153,6±2,2 150,4±2,1 139,2± 1,9*** 137,9±2,3***
ДАД мм рт.ст. Кви нап рил Не би во лол 95,7±1,4 92±1,5 87,3±1,4*** 82±2,1***
ЧСС уд/мин. Кви нап рил Не би во лол 73±1,4 74,6±1,6 74,13±2,5 66,7±1,3***
Примечание:***- p<0,001 по сравнению с исходными данными.
Таблица 3
Изменения ИВ суточного САД и ДАД в период лечения квинаприлом и небивололом
Показатели (М±m) Исходно 6 ме ся цев
ИВ САД (%)
Кви нап рил 71,41±3,4 52,45±4,6**
Не би во лол 69,9±4,4 50,12±4,8**
ИВ ДАД (%)
Кви нап рил 62,4±3,8 43,24±4,4**
Не би во лол 58,66±3,6 33,68±4,6**
Примечание: *- p<0,05; ** - p<0,01 по сравнению с исходными данными.
биволол — 10,8+0,75 %. Степень снижения «офисного» ДАД составила: квинаприл — 9,16+0,96 %, неби-волол — 12,24 %.
Различия между группами квинаприла и небиво-лола по степени снижения «офисного» ДАД были статистически значимыми (р=0,05).
Данные СМАД через 6месяцев лечения квинаприлом и небивололом.
Через 6 месяцев терапии квинаприлом и небивололом отмечено статистически значимое снижение САД и ДАД по данным СМАД. При включении в исследование количество больных, у которых среднесуточное САД превышало 135 мм рт. ст., было: в группе квинаприла — 29 человек (96,6%), в группе небиволо-ла — 28 человек (93,3%). Среднесуточное ДАД, превышающее 85 мм рт. ст., выявлено: в группе квинаприла — у 28 больных (93,3%); в группе небиволола — у 23 больных (76,6%).
Через 6 месяцев лечения снижение среднесуточного САД составило: квинаприл — на 14,4 мм рт. ст. (9,4%); небиволол — на 12,5 мм рт. ст. (8,3%). Снижение среднесуточного ДАД через 6 месяцев терапии составило: квинаприл — на 8,9 мм рт. ст. (9,4%); небиволол — на 9,9 мм рт. ст. (10,8%). Количество больных с АД< 135/85 составило: квинаприл (САД/ДАД) — 16/12 больных, соответственно; небиволол (САД/ДАД) — 16/24 больных, соответственно.
Изменения ЧСС в группе квинаприла были ста-
тистически незначимы; в группе небиволола уреже-ние ЧСС составило 7,9 уд/мин (10,6%).
Показатели ДАД в группе небиволола к 6 месяцам терапии были значимо ниже, чем в группе квинаприла (p=0,04).
Вариабельность суточного САД (ВСАД) в группе квинаприла уменьшилась на 1,2 мм рт. ст., по сравнению с исходной, достигнув 14,9+1,9 мм рт. ст. Вариабельность суточного ДАД (ВДАД) уменьшилась на 1,39 мм рт. ст. и составила 11,69+0,56 мм рт. ст. Повышенная ВСАД (>15,2 мм рт. ст.) зарегистрирована у 7 больных (23,3%). При включении в исследование этот показатель был повышен у 16 больных (53,3 %). Повышенная ВДАД в течение суток (>12,3 мм рт. ст.) была выявлена у 8 больных (26,6%), по сравнению с 15 больными (50%) при включении.
В группе небиволола ВСАД уменьшилась на 0,76 мм рт. ст. и составила 14,31 + 1,8 мм рт. ст.; ВДАД уменьшилась на 0,2 и составила 11,98+2,1 мм рт. ст.; Повышенная ВСАД (>15,2 мм рт. ст.) зарегистрирована у 12 больных (40%). При включении в исследование этот показатель был повышен у 12 больных (40 %). Повышенная ВДАД в течение суток (>12,3 мм рт. ст.) была выявлена у 5 больных (16,6 %), по сравнению с 14 больными (46,6%) при включении.
ИВ САД снизился в группе квинаприла на 18,96%, снижение ИВ ДАД составило 19,16%. В группе небиволола ИВ САД снизился на 19,1% от исходного, снижение ИВ ДАД составило 24,9%. Снижение нагрузки давлением в обеих группах было статистически значимым (p<0,01), табл. 3.
СИ САД составил: квинаприл — 10,8+1,2%, небиволол — 11,9+1%. СИ ДАД составил: квинаприл — 14,5+1,3%, небиволол — 17,2+1,3%. На фоне терапии не отмечено статистически значимых изменений в среднем по группам, по сравнению с исходными данными. При анализе индивидуальных изменений циркадного ритма отмечено следующее перераспределение: количество больных с нормальной степенью снижения САД в ночные часы (deeper) увеличилось в группе квинаприла до 13 человек (исходно — 11), в группе небиволола количество больных с нормальной степенью снижения АД в ночные часы (deeper) составило 23 (исходно — 15). Изменение количества больных с недостаточной степенью снижения САД (non-deeper + night-peaker) составило: квинаприл 12 (исходно — 12); небиволол 5 (исходно — 7). Количество пациентов с избыточной степенью снижения ДАД (over-deeper) составило: квинаприл 5 (исходно — 7); небиволол 1 (исходно — 8).
Количество больных с нормальной степенью снижения ДАД в ночные часы (deeper) увеличилось в группе квинаприла до 12 человек при исходных 8, в группе небиволола количество больных с нормальной степенью снижения АД в ночные часы (deeper)
составило 17 (15). Изменение количества больных с недостаточной степенью снижения ДАД (non-deeper + night-peaker) составило: квинаприл 8 (исходно — 10); небиволол 5 (исходно — 10). Количество пациентов с избыточной степенью снижения ДАД (over-deeper) составило: квинаприл 5 (исходно — 7); небиволол 8 (исходно — 5).
Анализ показателей эндотелиальной функции плечевой артерии.
Через 6 месяцев терапии квинаприлом изменения исходного диаметра артерии не отмечено. При проведении пробы с реактивной гиперемией максимальный прирост диаметра составил на 90-й секунде 10,13%, исходно — 5,1%. При проведении пробы с приемом НТГ максимальный прирост диаметра артерии составил на 5-й минуте 15,1%, исходно — 12,6%. Прирост вазодилатации (>10%) при проведении пробы с реактивной гиперемией наступал к 60-й секунде и был отмечен у 15 больных (50%), исходно — ни у одного больного. Прирост диаметра артерии свыше 15% при проведении пробы с нитроглицерином наступал на 5-й минуте и был зафиксирован у 14 больных (46,6%), исходно — у 10 больных (33,3%).
Через 6 месяцев терапии небивололом увеличение исходного диаметра было статистически значимым (p=0,001), что свидетельствует о стабильной вазодилатации в ходе лечения небивололом. При проведении пробы с реактивной гиперемией максимальный прирост диаметра артерии составил на 90-й секунде 12,5%, исходно — 4,1%. При проведении пробы с приемом НТГ максимум прироста диаметра артерии зафиксирован на 5-й минуте — 16,1%, исходно — 13,9%. Прирост вазодилатации (>10%) при проведении пробы с реактивной гиперемией наступал к 60-й секунде и был отмечен у 20 больных (66,6%), исходно — у 1 больной. Прирост диаметра артерии свыше 15% при проведении пробы с нитроглицерином наступал на 4-й минуте и был зафиксирован у 14 пациентов (46,6%), исходно — у 12 (40%).
При оценке ИВД получены следующие результаты: в общей группе — 1,4+0,1 (исходно — 2,42+0,2). Количество больных составило: с ИВД<1,5 — 37 (исходно — 11), с ИВД>1,9 — 8 (исходно — 38), с нормальными показателями ИВД — 16 (исходно — 11). В группе квинаприла индекс вазодилатации составил 1,43+0,1 (исходно — 2,53+0,2). Количество больных составило: с ИВД<1,5 — 16 (исходно — 4), с ИВД>1,9
— 4 (исходно — 18), с нормальными показателями ИВД — 10 (исходно — 8). В группе небиволола индекс вазодилатации составил 1,35+0,1 (исходно — 2,32+0,3). Количество больных составило: с ИВД<1,5
— 21 (исходно — 7), с ИВД>1,9 — 4 (исходно — 20), с нормальными показателями ИВД — 8 (исходно — 5). Степень прироста диаметра плечевой артерии после пробы с реактивной гиперемией к 6 месяцу терапии в
Таблица 4
Изменения ЭЗВД, ЭНЗВД, ИВД при лечении квинаприлом и небивололом
Показатель Квинаприл Не би во лол
ис ход но 6 месяцев ис ход но 6 ме ся цев
ЭЗВД % 5,1±0,3 10,1±0,6*** 4,1±0,5 12,5±0,9***
ЭНЗВД % 12,6±0,9 15,1±1,1* 13,9±0,9 16±1,6*
ИВД 2,53±0,2 1,43±0,1*** 2,32±0,3 1,35±0,1 ***
Примечание:*** — p<0,001, * — p<0,05 по сравнению с исходны ми дан ны ми.
группе небиволола была больше, чем в группе квинаприла (р=0,03), табл. 4.
Результаты дуплексного сканирования сонных артерий.
Анализ результатов дуплексного сканирования сонных артерий в группе квинаприла выявил нормальные показатели (менее 1 мм) «интима-медии» у 10 больных (33,33%), утолщение (1-1,4 мм) — у 3 больных (10%) и наличие атеросклеротической бляшки (>1,4 мм) — у 17 (56,66%) больных. После 6 месяцев лечения квинаприлом количество больных с нормальной толщиной «интима — медиа» увеличилось до 11 (36,66%), количество больных с утолщенной «интима — медиа» составило 2 больных (6,66 %), количество больных с атеросклеротической бляшкой не изменилось. В среднем, по группе квинаприла, толщина комплекса «интима-медиа» уменьшилась на 5,1% (р<0,01). При индивидуальной оценке данных дуплексного сканирования сонных артерий в группе квинаприла выявлено: у 18 человек (60%) на фоне 6 месяцев лечения не было зафиксировано изменений КИМ, у одного пациента (3,3%) отмечено увеличение КИМ, а у 11 человек (36,6%) толщина КИМ уменьши лась.
Результаты дуплексного сканирования сонных артерий в группе небиволола выявили нормальные показатели (менее 1 мм) «интима-медии» у 12 больных (40%), утолщение (1-1,4 мм) — у 4 больных (13,33%) и наличие атеросклеротической бляшки (>1,4 мм) — у 14 (46,66%) больных. После 6 месяцев лечения небивололом количество больных с нормальной толщиной «интима — медиа» увеличилось до 16 (53,33%), больных с величиной «интима — медиа» 1-1,4 мм зафиксировано не было, количество больных с атеросклеротической бляшкой не изменилось. В среднем, по группе небиволола, толщина комплекса «интима-медиа» уменьшилась на 7,2% (р<0,01).
В группе небиволола при индивидуальной оценке наблюдались следующие изменения КИМ по данным дуплексного сканирования сонных артерий: у 14 человек (46,6%) на фоне 6 месяцев лечения не было зафиксировано изменений КИМ, ни у одного больного не отмечено увеличение КИМ, у 16 человек (53,3%) толщина КИМ уменьшилась (табл. 5).
Ф—
Таблица 5
Изменения комплекса «интима — медиа» сонных артерий при лечении квинаприлом и небивололом (М±m)
Толщина комплекса «интима-медиа», мм Исходно Через 6 месяцев
квинаприл небиволол 1,185±0,07 1,082±0,08 1,125±0,07** 1,023±0,08**
Примечание:** — р<0,01 по сравнению с исходными данными.
Таблица 6
Показатели п Бреагтап р
ЛЭЗВД & САД офис исходно 60 -0,33 0,009
ЛЭЗВД & ДАД офис исходно 60 -0,48 0,0007
ЛЭНЗВД & САД офис исходно 60 -0,32 0,012
ЛЭНЗВД & ДАД офис исходно 60 -0,39 0,0002
Таблица 7
Показатели п Бреагтап р
ЛЭЗВД & САД офис 6 мес 60 -0,08 0,5
ЛЭНЗВД & САД офис 6 мес 60 -0,14 0,3
ЛЭЗВД & ДАД офис 6 мес 60 -0,47 0,0002
ЛЭНЗВД & ДАД офис 6 мес 60 -0,34 0,008
Таблица 8
Показатели п Бреагтап р
ЛЭЗВД & САД офис 6 мес 30 -0,3 0,1
ЛЭНЗВД & САД офис 6 мес 30 -0,44 0,01
ЛЭЗВД & ДАД офис 6 мес 30 -0,55 0,01
ЛЭНЗВД & ДАД офис 6 мес 30 -0,45 0,01
Таблица 9
Показатели п Бреагтап р
КИМ 6 мес & ЛСАД офис 6 мес 60 0,3 0,035
КИМ 6 мес & ЛЭЗВД 60 -0,3 0,02
Различие показателей КИМ в группах квинаприла и небиволола к 6 месяцу терапии было статистически незначимым.
Закончили исследование в группе квинаприла 30 человек и в группе небиволола 30 человек. В ходе исследования выбыло: в группе квинаприла двое больных (5,7%) после 3-х недель приема препарата в дозе 20 мг/сутки из-за развившегося упорного сухого кашля, потребовавшего отмены препарата; трое больных (8,6%) — после 4 недель приема препарата из-за недостаточной гипотензивной эффективности в максимальной дозировке 40 мг/сутки; в группе небиволола
— двое больных (5,7%) после 3 недель приема препарата в дозе 5 мг/сутки из-за развившейся брадикар-дии, сопровождавшейся выраженной слабостью, утомляемостью, что потребовало отмену препарата, трое больных (8,6%) — после 4 недель приема препарата в максимальной дозировке 10 мг/сутки из-за недостаточной гипотензивной эффективности. У одной больной на фоне приема квинаприла в дозе 40 мг/сут-
ки развился сухой кашель, который прошел после снижения дозы до 30 мг/сутки
При анализе взаимосвязи между степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД и уровнем исходного «офисного» АД в общей группе выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем АД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД. Это говорит о том, что, чем выше исходный уровень АД у больных АГ, тем ниже степень вазодилатации на фоне терапии квинаприлом и небивололом (табл. 6).
При анализе взаимосвязи между степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД и уровнем «офисного» АД в общей группе к 6 месяцам терапии выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД, тогда как корреляция между уровнем САД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД была незначима (табл. 7).
Анализ аналогичной взаимосвязи в группах квинаприла и небиволола дал следующие результаты. В группе квинаприла не выявлено статистически значимой корреляции. В группе небиволола выявлена отрицательная статистически значимая корреляция между ЛЭЗВД, ЛЭНЗВД и уровнем диастолического АД к 6 месяцам терапии, а также между ЛЭНЗВД и уровнем систолического АД к 6 месяцам терапии (табл. 8).
При анализе взаимосвязи между степенью снижения «офисного» АД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД в общей группе не выявлено значимой корреляции. Анализ аналогичной взаимосвязи в группах квинаприла и небиволола дал также незначимую корреляцию.
При анализе взаимосвязи степени изменения КИМ и степени изменения АД в общей группе не выявлено значимой корреляции. Исходная величина КИМ прямо пропорциональна таким показателям как возраст, степень риска, давность АГ, исходный уровень систолического АД. При анализе величины КИМ к 6 месяцу лечения выявлена отрицательная статистически значимая корреляция со степенью прироста ЭЗВД, а также прямая корреляция с уровнем ЛСАД (табл. 9).
Обсуждение
Гипотензивная эффективность квинаприла и небиволола у больных эссенциальной артериальной гиперто-ни ей.
В исследовании отмечена высоко значимая эффективность квинаприла и небиволола как по влиянию на средние показатели систолического и диастолического АД, так и на максимальные показатели АД-Терапия квинаприлом не сопровождалась ни увеличением ЧСС, ни изменениями вариабельности ритма, что свидетельствовало об отсутствии активации
симпатической системы. Этот эффект прослеживался и по среднесуточным показателям, и при раздельном анализе периодов бодрствования и сна. Небиво-лол на фоне развития гипотензивного эффекта вызывал высоко значимое урежение частоты сердечных сокращений — как среднесуточных, так и максимальных показателей ЧСС. Небиволол оказывал более выраженное гипотензивное действие на ДАД по сравнению с квинаприлом.
Корреляционный анализ выявил наличие отрицательной взаимосвязи между исходным уровнем АД и приростом ЭЗВД и ЭНЗВД, более сильной с уровнем ДАД, что может говорить о большом влиянии показателей ДАД на состояние эндотелия сосудов. При анализе корреляции между уровнем ДАД и приростом ЭЗВД и ЭНЗВД выявлена тесная отрицательная взаимосвязь, особенно в группе небиволола, что может косвенно свидетельствовать о роли механизмов вазо-дилатации, связанных с N0.
Влияние квинаприла и небиволола на ЭЗВД и ЭНЗВД у больных эссенциальной артериальной гипертонией.
У пациентов, страдающих артериальной гипертонией, отмечается сниженный вазодилатирующий эффект на различные стимулы, вызывающие высвобождение оксида азота, а также выявляется снижение уровня выделения N0 клетками эндотелия сосудов. В ранее проводимых исследованиях изучалась обратимость эндотелиальной дисфункции при лечении квинаприлом. У 129 пациентов, страдавших артериальной гипертонией с ИБС, после 6-месячного периода лечения квинаприлом отмечалось увеличение степени вазодилатации на введение ацетилхолина [4, 5]. Крупных исследований по изучению способности небиволола улучшать вазодилатацию сосудов у больных артериальной гипертонией еще не проводилось, хотя результаты небольших исследований говорят об этом [10].
В нашем исследовании исходно отмечался замедленный и недостаточный вазодилатирующий эффект при пробе с реактивной гиперемией, что свидетельствовало об исходно нарушенной ЭЗВД. ИВД составил 2,5 в обеих группах, что говорит о значительном снижении ЭЗВД при незначительном уменьшении ЭНЗВД. Показатели ИВД свидетельствуют о дефиците эндогенного N0 у больных АГ, что означает нарушение механизмов синтеза N0 при АГ или же ее усугубление при первичной эндотелиальной дисфункции.
К 6 месяцу терапии в группе квинаприла максимальный прирост ЭЗВД составил 10,1%, в группе небиволола — 12,5%. Полученные данные свидетельствуют о восстановлении эндотелий-зависимой вазодилатации к 6 месяцу у 50% больных в группе квинаприла, а в группе небиволола — у 66,6% больных (исходно: квинаприл-0%, небиволол-3,3%). Улучшение
ЭНЗВД было незначительным. ИВД к 6 месяцу терапии квинаприлом и небивололом снизился до 1,4 в обеих группах, что говорит о значительном увеличении ЭЗВД при незначительном изменении ЭНЗВД, по сравнению с исходным ИВД. Полученные данные свидетельствуют не только о восстановлении эндотелиальной функции, но и об увеличении эластичности сосудов. Небиволол обладает большей степенью восстановления ЭЗВД на фоне 6 месяцев терапии, по сравнению с квинаприлом.
Влияние квинаприла и небиволола на толщину стенки сонных артерий у больных АГ.
Результаты многих исследований показали, что толщина слоя «интима — медиа» сонных артерий имеет положительную корреляцию с риском кардиоваскулярных заболеваний и развитием ИБС [11, 12].
Частота увеличения толщины “интима-медиа” с развитием атеросклероза сонных артерий у больных, страдающих транзиторной артериальной гипертонией, сопоставимо с частотой развития сосудистых осложнений у больных со стойкой артериальной гипертонией. При оценке состояния сосудистой стенки сонных артерий после окончания лечения выявлено протективное воздействие квинаприла и небиволола на состояние комплекса «интима — медиа», а также на процессы прогрессирования атеромы.
Ре зульта ты дуп ле кс но го ска ни ро ва ния сон ных артерий показали, что после 6 месяцев терапии квинаприлом у 20 человек (66%) отмечено уменьшение толщины слоя «интима-медиа». В группе небиволола у 22 человек (73%) было зарегистрировано уменьшение слоя «интима-медиа». Изменений атеросклеротических бляшек, которые были зафиксированы в группе квинаприла у 20 человек (56,6%), а в группе небиволола у 17 человек (46,6%), отмечено не было. Эти результаты могут быть объяснены тем, что препараты, нормализуя эндотелиальную функцию, не только препятствуют дальнейшей гипертрофии комплекса «интима-медиа», но и способствуют ее регрессу и тормозят дальнейшее прогрессирование атеросклеротических бляшек. Действие препаратов на КИМ не различалось. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о тесной обратной взаимосвязи состояния ЭЗВД и величины КИМ. В ходе данного исследования получены данные, что терапевтическое действие квинаприла и небиволола заключается не только в их вазодилати-рующих свойствах, но и, в значительной степени, в вазопротективном действии, независимо от степени снижения AД.
Выводы
1. Квинаприл проявил хороший, стабильный гипотензивный эффект при назначении пациентам с эссенциальной Ar, не вызывая нейрогуморальной активации. Небиволол при хорошем гипотензивном
■Ф—
эффекте вызывает стабильную блокаду избыточной активности симпато-адреналовой системы.
2. Квинаприл и небиволол способны оказывать органопротективное воздействие на сосуды. Квинаприл и небиволол нормализуют у больных эссенциальной Ar нарушенную эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую функции резистивных сосудов.
Литература
1. Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension - A review//Blood Pressure. 2000. - 9; 4-15.
2. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J.V. Endothelium -derivative relaxing genes and inhibition of an enzyme of conver-sion// J. Cardiol. 1995. 24; 76 (15): 3E-12E.
3. Van Zweiten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation//Blood Press Suppl.: 1997; 2: 6770.
4. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L. et al. The role of endothelium in human hypertension//Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998 Mar; 7(2): 2039.
5. Noll G., Tschudi M., Nava E., et al. Endothelium and high blood pressure//Jnt. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997 Oct; 17(5): 2739.
6. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme//Eur. Heart. J. 1998:19:7-16.
7. Anderson T.J., Elstein E., Haber H. ct al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease. BANFF Study//J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 60-6.
8. Tang R., Hennig M., Thomasson B. et al. Baseline reproducibility of B-mode ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness: the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA)// J. Hypertens. 2000; 18(2): 197-201.
3. Квинаприл и небиволол уменьшают толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий, улучшая эластичность стенки сосудов.
4. Квинаприл и небиволол, обладая гипотензивным эффектом при монотерапии и комплексным органоп-ротективным воздействием на органы - мишени артериальной гипертонии, могут рассматриваться как препараты первой линии при длительной терапии больных эссенциальной артериальной гипертонией.
9. Simon et al. Differential effects of nifedipin and co-amilozid on the progression of early carotid wall changes // Circ. 2001, 103.2949-2954.
10. Nikolaos T., Pitt O. Lim, Thomas M. MacDonald. Nebivolol Reverses Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. A Randomized, Double Blind, Crossover Study// Circ. 2001; 104:511.
11. Hulthe J., Wikstrand J., Emanuelsson H. et al. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B-mode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Stroke. 1997; 28:1189-1194.
12. Kelly J. Hunt, PhD, Greg W. Evans, MA; Aaron R. Folsom, et al. Acoustic Shadowing on B-Mode Ultrasound of the Carotid Artery Predicts Ischemic Stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)// Study Stroke. 2001; 32:1120.
13. Nelermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et. al. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction// J.A.M.Coll.Cardiol. 1994; 24:1468-1474.
Поступила 11/12-2003
