CC BY
114
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
Клиническая эффективность и экономическая оценка применения розувастатина при гиперлипидемии
романова и.с.1, кожанова и.н.1, гавриленко л.н.1, Оачек м.м.2
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 2Республиканский научно-практический центр медицинских технологий, информатизации, управления и экономики здравоохранения, Минск, Беларусь
Romanova I.S.1, Kozhanova I.N.1, Gavrilenko L.N.1, Sachek M.M.2
Belarusian State Medical University, Minsk
2Republican Scientific Practical Center for Medical Technologies, Informatization, Management and Economics of Health Care, Minsk, Belarus
Clinical efficacy and economic evaluation of rosuvastatin use for hyperlipidemia
Резюме. Проведен обзор клинических и экономических преимуществ розувастатина при гиперлипидемии. Выполнена оценка«стоимости болезни»применения гиполипидемических препаратов группы статинов для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь.
Ключевые слова: розувастатин, статины, гиперлипидемия.
Summary. A review of clinical and economic benefits of rosuvastatin for hyperlipidemia has been performed. The evaluation of the «cost of illness» use of lipid-iowering statin drugs for secondary prevention of cardiovascular diseases in the health care system of the Republic of Belarus has been made.
Keywords: rosuvastatin, statin, hyperlipidemia.
На протяжении последних десятилетий заболеваемость неинфекционными заболеваниями является значительной проблемой для здравоохранения Республики Беларусь. В частности, сердечно-сосудистые заболевания и ассоциированные с ними осложнения занимают лидирующие позиции среди причин смертности и инвалидности. Ситуация усугубляется демографическими процессами, характерными для большинства стран Европы: депопуляция, постарение населения, увеличение
83 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
числа пациентов с хроническими заболеваниями [1-4].
Среди основных направлений профилактики коронарных заболеваний и их последствий выделяют коррекцию дислипидемических состояний как основной причины развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5, 6]. Холестерин (ХС) относится к липидам плазмы наряду с триглицеридами (ТГ) и фосфолипидами, выполняет важные биохимические функции, необходим для синтеза стероидных и половых гори здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
монов, образования желчи, входит в состав всех клеточных мембран организма. ХС синтезируется главным образом в печени из ацетата. Важный этап синтеза ХС - превращение 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалоно-вую кислоту при участии фермента ГМГ-КоА редуктазы.
Повышенный уровень ХС сыворотки крови всегда ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярных катастроф на разных этапах сердечно-сосудистого континуума [7, 8]. Особое значение имеет увеличение содержания в крови ХС липопротеидов очень низкой (ХС ЛПОНП) и низкой плотности (ХС ЛПНП) и понижение липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Установлено, что ЛПНП и ЛПОНП способствуют поступлению ХС в сосудистую стенку. Удаление ХС из сосудистой стенки осуществляется за счет ХС ЛПВП.
Основным классом липидснижа-ющих препаратов, использующихся в лечении ССЗ, в настоящее время являются статины, для которых существует значительная доказательная база [5, 6]. Статины - структурные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, основного фермента, регулирующего биосинтез ХС в гепатоцитах. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС гепатоцит увеличивает количество мембранных рецепторов к ХС ЛПНП на своей поверхно-
сти. Рецепторы связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ХС ЛПНП и таким образом снижают концентрацию ХС в крови. Статины -важнейшая часть комплексной медикаментозной терапии пациентов с ССЗ ввиду доказанной безопасности их применения. По результатам многочисленных исследований, терапия статинами позволяет снизить уровень ХС ЛПНП в среднем на 2060%, ТГ - на 8-15%, повысить уровень ХС ЛПВП на 5-15%. Длительное применение статинов (не менее 5 лет) снижает частоту смертельных исходов от ИБС и осложнений ССЗ на 25-40%. Это убедительно продемонстрировано в многоцентровых международных РКИ, таких как 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF/Tex CAPS, HPS [9-14].
Группа статинов представлена симвастатином, ловастатином, пра-вастатином, флувастатином, атор-вастатином и розувастатином (ЛС расположены в хронологическом порядке, согласно их появлению в мировой практике).
Все препараты группы статинов обладают гиполипидемической эффективностью различной степени выраженности. Это отражается в необходимости применения разных режимов дозирования статинов для достижения сходного терапевтического эффекта. Преимуществом розувастатина следует считать его
84 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
высокую гиполипидемическую эффективность уже в начальной суточной дозе (10 мг/сут), которая возрастает с повышением дозы до максимальной (40 мг/сут) [15]. Установлено, что в дозе 10 мг/сут розу-вастатин снижает уровень ХС ЛПНП на 42-52% от исходного уровня и на 63% - при назначении максимальной разрешенной дозы (40 мг/сут). Розувастатин в начальной суточной дозе 10 мг оказался на 3-4% более эффективным в снижении ХС ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 20 мг/ сут. При повышении суточных доз розувастатина преимущество его гиполипидемического эффекта сохранялось [16, 17]. Сравнение гипо-липидемических эффектов разных доз розувастатина, аторвастатина, правастатина и симвастатина показало, что в стартовой дозе 10 мг/ сут розувастатин позволяет достичь целевого уровня ОХС в 80-84% случаев, аторвастатин - в 63-72% случаев. Симвастатин в стартовой дозе 20 мг оказался эффективен лишь у половины больных, а правастатин в дозе 40 мг - лишь у 31%. При повышении доз статинов до максимально разрешенных самый высокий процент достижения целевого уровня липидов отмечен при применении розувастатина - 96%. На 9% менее эффективным оказался аторваста-тин, наименее успешной была терапия правастатином [16, 17].
Несомненный интерес представляют данные о влиянии розуваста-тина на антиатерогенную фракцию липидного спектра - ХС ЛПВП. Установлено, что препарат способен достоверно повышать уровень ХС ЛПВП плазмы (на 7,6-9,6%) и по этому эффекту несколько превосходит аторвастатин [16]. Наиболее заметным возрастание ХС ЛПВП оказалось среди лиц с исходно низкими значениями этого показателя (<1 ммоль/л). Выборочный анализ параметров 98 больных с исходно сниженным уровнем ХС ЛПВП показал, что у таких лиц прием стартовой дозы розувастатина 10 мг/сут повысил уровень ХС ЛПВП на 18,3% от начального уровня (около 0,19 ммоль/л). Поэтому у пациентов с исходно сниженным уровнем ХС ЛПВП (и, следовательно, высоким риском развития осложнений ИБС) розува-статин может считаться препаратом выбора, поскольку повышение ХС ЛПВП на каждый 1% сопровождается в перспективе снижением риска осложнений на 3% [16].
В большой клинической программе GALAXY было проведено 18 многоцентровых РКИ розувастатина для изучения связи между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом и ССЗ и смертностью [18]. Исследования можно разделить на три большие категории: 1) Изучение влияния розувастатина на липиды
85 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
и маркеры воспаления: COMETS, DISCOVERY, ECLIPSE, EXPLORER, LUNAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, POLARIS, PULSAR, STELLAR; 2) Изучение влияния розу-вастатина на атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий: ASTEROID, METEOR, ORION; 3) Изучение влияния розувастатина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистую и общую смертность: AURORA, CORONA, JUPITER.
В процессе реализации программы GALAXY показаны преимущества розувастатина в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления и обратного развития атеросклероза в коронарных и сонных артериях [18]. В соответствии с данными исследования JUPITER, розувастатин является наиболее перспективным препаратом в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза [19].
В ходе проведения сравнительных клинических исследований статинов четко установлены эквивалентные дозы препаратов, позволяющие достичь приблизительно одинакового снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП (табл. 1) [16, 18].
В Республике Беларусь в 2012 г. зарегистрирован генерический препарат розувастатина мертенил® (ро-зувастатин), производства оао «Гедеон Рихтер», Бенгрия.
В 2012 г. в Республике Беларусь проведено рандомизированное сравнительное исследование эффективности, безопасности и терапевтической эквивалентности генерического розувастатина - Мертенила® (ОАО «[едеон Рихтер, Венгрия) и оригинального розувастатина Крестор® (производства Astrazeneca UK Ltd). Исследование показало, что в одинаковой суточной дозе 10 мг оба препарата равнозначно снижают уровень ХС ЛПНП (на 46,7 и 42,6% соответственно), при этом целевой уровень ХС ЛПНП достигнут у 85% пациентов в группе Мертенила® и 71% - в группе препарата сравнения [20].
Практический интерес представляет соотношение эффективность/ стоимость при гиполипидемической терапии, в частности при использовании оригинальных и генерических препаратов розувастатина.
В 2004 г. были опубликованы результаты фармакоэкономического исследования розувастатина (Кре-стор®), проведенного в Российской Федерации [21]. В качестве конечной клинической точки в нем были использованы целевые уровни ХС ЛПНП, соответствующие рекомендациям экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP АТР III) [22]. Анализ «стоимость/эффективность» проведен на основании построенной модели древа решений, отражающей
86 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
Таблица 1. Эквивалентные дозы статинов для одинакового снижения ХС ЛПНП и ОХС
Доза статинов, мг % снижения
Розува- статин Аторва- статин Симва- статин Лова- статин Права- статин Флува- статин Церива- статин охс хс ЛПНП
0,2 18 23
10 20 20 40 22 27
5 10 20 40 40 80 27 34
10 20 40 80 32 41
20 40 80 37 48
40 80 42 55
80 58
реальную клиническую практику. По результатам исследования, по сравнению с другими оригинальными статинами, розувастатин характеризовался не только более высокой клинической эффективностью (в расчете на 1 мг ЛС), но и максимальной эффективностью затрат (стоимость достижения пациентом целевого значения ХС ЛПНП). Немаловажно, что при назначении розувастатина у большинства пациентов отсутствует необходимость в титровании дозы, что способствует повышению приверженности к лечению. Дизайн модельного исследования предполагал перевод пациентов с оригинальных статинов (аторвастатин 10 и 20 мг/сут, симвастатин 20 мг/сут, правастатин 40 мг/сут) на розувастатин в дозе 10 мг/сут в случае сохранения уровня ХС ЛПНП выше целевого. Длительность исследования составила 4 месяца, из них 2 месяца - начальная терапия.
Была доказана экономическая целесообразность перевода пациентов с других препаратов данного класса на розувастатин в дозе 10 мг/сут при отсутствии достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Снижение коэффициента затраты/эффективность в зависимости от вида начальной терапии составило: 6% - при применении аторвастатина (Липримар®) в дозе 20 мг/сут, 15% -при применении аторвастатина в дозе 10 мг/сут, 25% - при применении сим-вастатина (Зокор®) в дозе 20 мг/сут и 47% - при применении правастатина (Липостат®) в дозе 40 мг/сут. Важно отметить, что переход с 10 мг аторвастатина на 10 мг розувастатина оказался экономически более выгодным, чем переход на более высокую дозу атор-вастатина - 20 мг [21].
В другой российской работе проанализировано влияние использования различных статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) на пря-
87 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
мые медицинские затраты у пациентов с высоким риском развития ССЗ [23]. Рассмотрено два сценария вторичной профилактики статинами (симваста-тин, аторвастатин, розувастатин) с временным горизонтом анализа 1 год (краткосрочный) и 5 лет (долгосрочный). Оба сценария были разработаны для пациента с высоким риском ССЗ, принимающего статины в течение 1 или 5 лет без титрации дозы, переключения или отмены гиполипидеми-ческой терапии.
Результаты исследования показали, что краткосрочное (1 год) и долгосрочное (5 лет) назначение статинов без подбора доз, в начальной дозе 10 мг/сут при вторичной профилактике у больных с высоким риском развития ССЗ приводит к увеличению продолжительности жизни (наибольшее увеличение при применении розувастатина на 0,93 года и на 3,47 года при краткосрочной и долгосрочной схемах профилактики соответственно); снижению использования медицинских ресурсов (наибольшее также при применении розувастатина, что связано с более высокой эффективностью препарата в выбранной дозировке). Исследователи отметили, что, учитывая высокую клиническую значимость осложнений ССЗ и их значительное финансовое бремя для системы здравоохранения, дополнительные затраты на все три
статина не превышают «порог готовности платить», определенный в Российской Федерации на момент проведения исследования, и являются фармакоэкономически обоснованным выбором при вторичной профилактике ССЗ у пациентов с высоким риском. В краткосрочной и долгосрочной перспективе доминирующей технологией лечения в достижении цели терапии было определено применение розуваста-тина [23].
Канадское фармакоэкономическое исследование с временным горизонтом 1 год продемонстрировало преимущества розувастатина в анализе «стоимость - эффективность» даже с учетом стоимости генерических препаратов других представителей группы статинов. По сравнению с генериками аторвастатина, правастатина, симвастатина, применение розувастатина в дозе 10 мг продемонстрировало преимущества по стоимости снижения ХС ЛПНП на 1% в течение 1 года терапии (от 5,5 до 19 канадских долларов) и по стоимости достижения целевых уровней ХС ЛПНП одним пациентом в течение года (от 300 до 1725 канадских долларов) [24].
В Республике Беларусь сложились предпосылки для экономической оценки применения препаратов группы статинов для первичной и вторичной профилактики осложне-
88 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
ний ССЗ: значительное финансовое бремя собственно ССЗ и их осложнений для системы здравоохранения; включение препаратов группы статинов в национальные «Клинические протоколы»; присутствие на фармацевтическом рынке практически всех представителей группы; наличие как оригинальных, так и генерических препаратов; дефицит финансирования системы здравоохранения.
Для оценки экономической составляющей включения препаратов группы статинов в схемы лечения рассчитано экономическое бремя применения аторвастатина, розувастатина и симвастатина при ряде социально значимых состояний, для которых применение данной группы препаратов является обязательным (стационарное лечение острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST амбулаторное наблюдение стабильной стенокардии (СтСт) в течение первого и последующих лет после острых коронарных событий).
В исследовании оценивались только прямые медицинские затраты. Было сделано допущение, что при расчетах определяется только минимальная и максимальная «стоимость болезни» путем учета как минимальной и максимальной стоимости медицинских услуг, так и минимальные и максимальные до-
зировки применяемых ЛС. Использовались следующие дозы статинов: аторвастатин - 10-40 мг в сутки, розувастатин - 5-20 мг в сутки, симвастатин - 10-40 мг в сутки. Стоимость препаратов группы стати-нов рассчитывалась как среднее от всех препаратов, представленных на фармацевтическом рынке Республики Беларусь.
В ходе проведения анализа были определены диапазоны, в пределах которых колеблется доля финансовых средств, приходящаяся на препараты группы статинов. В случае острой коронарной патологии стоимость статинов имела крайне небольшое значение в общей стоимости болезни (табл. 2). Пределы колебаний были сопоставимы для всех препаратов статинов и составили от 0,3 до 1,88% от общей «стоимости болезни». В случае хронической кардиальной патологии (СтСт) стоимость статинов существенно влияет на итоговую «стоимость болезни», так как составляет по некоторым препаратам более 30%. Для аторвастатина и симвастатина характерен значительный разброс данных. Аторвастатин - 19,35-35,7% в первый год и 23,3-39,9% во второй и последующие годы терапии. Симвастатин - 18,54-32,62% в первый год и 22,13-35,89% во второй и последующие годы терапии. «Бремя» розувастатина (Мертенил®) в дан-
89 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
Таблица 2. «Бремя» (доля) статинов в структуре стоимости сердечно-сосудистых заболеваний, %
Состояние Аторвастатин Розувастатин Симвастатин
мин. макс. мин. макс. мин. макс.
ОКС с подъемом сегмента ST 0,47 1,82 0,29 1,12 0,47 1,78
ОКС без подъема сегмента ST 0,49 1,88 0,30 1,16 0,48 1,84
СтСт в первый год после ОКС 19,32 35,70 23,90 26,48 18,54 32,62
СтСт во второй и последующие годы после ОКС 23,30 39,90 28,48 29,49 22,13 35,83
П р и м е ч а н и е : ОКС - острый коронарный синдром, СтСт - стабильная стенокардия, мин. - минимум, макс. - максимум
ном анализе представляется самым стабильным и предсказуемым, так как изменяется в узком диапазоне (23,9-26,48% в случае СтСт в первый год и 28,48-29,49% - во второй и последующие годы).
заключение. Проведенный анализ клинической эффективности препаратов группы статинов позволил сделать вывод о клиническом преимуществе розувастатина у пациентов с гиперлипидемией по сравнению с другими препаратами, представленными на фармацевтическом рынке Республики Беларусь. Анализ зарубежных исследований показал фармакоэкономические преимущества розувастатина по сравнению с другими представителями статинов, даже при применении дорогостоящего оригинального средства. Появившийся в Беларуси розувастатин (Мертенил®) продемонстрировал в отечественном клиническом испытании терапевтическую эквивалент-
ность оригинальному препарату. Анализ «стоимости болезни» при применении гиполипидемических препаратов группы статинов для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь показал, что «бремя» розуваста-тина (Мертенил®) представляется самым стабильным и предсказуемым, так как изменяется в узком диапазоне. Таким образом, необходимо проведение национального фармакоэкономического исследования розувастатина в условиях функционирования системы здравоохранения Республики Беларусь.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Жарко В.И. // Вопр. организации и информатизации здравоохр. - 2013. - №2. - С.4-5.
2. Жарко В.И. // Вопр. организации и информатизации здравоохр. - 2013. - №1. - С.3-12.
3. Жарко В.И., Малахова И.В., Новик И.И., Са-чек М.М. Здравоохранение Республики Беларусь. Прошлое, настоящее и будущее. - Минск: Минск-типпроект, 2012. - 320 с.
90 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
4. Злотников А.Г., Раков А.А. // Социология. -2010. - №3. - С.116-128.
5. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation / Z.Reiner et al. / / ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EaS) // Eur. Heart. J. - 2011. - Vol.32. -Р.1769-1818.
6. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Доступ: www. escardio.org/guidelines. 26.02.2014
7. Anderson K.M., Odell P.M., Wilson PW, Kannel W.B. // Am. Heart. J. - 1991. - Vol.121. -P.293-298.
8. GottoA.M. Jr. // Circulation. - 1997. - Vol.96. -Р.4224-4230.
9. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. - 1994. - Vol.344. - Р.1383-1389.
10. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol.333. - Р.1301-1307.
11. Goldberg R.B, Mellies MJ, Sacks FM. et al. // Circulation. - 1998. - Vol.98. - Р.2513-2519.
12. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovas cular events and death with pravastatin
in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. -1998. - Vol.339. - Р.1349-1357.
13. Downs J.R, Clearfield M, Weis S. et al. // JAMA. - 1998. - Vol.279. - Р.1615-1622.
14. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2002. - Vol.360. - Р.7-22. (HPS).
15. Мертенил®. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства. Согласовано МЗ Республики Беларусь. Приказ МЗ Республики Беларусь №57 от 16.01.2013
16. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol.92. - Р.152-160.
17. Stender S, Schuster H, Barter P. et al. // Diabetes. Obes. Metab. - 2005. - Vol.7(4). -Р.430-438.
18. Schuster H. // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. -2007. - Vol.5(2). - Р.177-193.
19. Paul M. Ridker // Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. - 2009. - Vol.2. - Р.279-285.
20. Пристром А.М., Самоходкина С.В., Крейтер М.Л, /уменюкА.Г. // Мед. новости. - 2013. - №3. -С.51-56.
21. Рудакова А.В. // Клинич. фармакология и терапия. - 2004. - №13 (4). - С.61-64.
22. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias // Eur. Heart J. - 2011. - Vol.32. -Р.1769-1818.
23. Белоусов Д.Ю, Афанасьева Е.В., Бекетов А.С. и др. // Качеств. клинич. практика. - 2011. -№1. - С.97-115.
24. Yvan B.L., Tony Т, PaulS.J. et al. // Can. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol.14 (2). - P.e205-e214.
Поступила 19.05.2014 г.
91 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
