CC BY
85УДК 618.3-06
КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ХОЛЕСТАТИЧЕСКОГО ГЕПАТОЗА БЕРЕМЕННЫХ
© 2018 М.А. Качковский, О.В. Кошелева
Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», Самара
Количество беременных женщин с холестатическим гепатозом (ХГБ) ежегодно растет и поэтому необходим поиск новых диагностических решений. Цель исследования: определить основные клинико-диагностические признаки холестатического гепатоза беременных, в т.ч. у женщин с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Материалы и методы. Анализ осуществлен методом сплошной выборки. Обследовано 211 беременных женщин, средний возраст составил 29,9 ± 5,9 лет. Основная группа с ХГБ - 144 (68 %) женщины, контрольная - 67 (32 %) пациенток без признаков ХГБ. В основной группе выделена подгруппа беременных с ЭКО - 25 (17,4 %) человек. Всем выполнен комплекс стандартных клинико-диагностических исследований. Результаты. Изжога предшествовала кожному зуду и появлялась в более ранние сроки беременности у женщин с ХГБ, чем у беременных без данной патологии. Желтуха отмечалась у 6,2 % женщин с ХГБ. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрнсферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и холестерина в основной группе оказались достоверно выше, чем в контрольной. Синдром холестаза более выражен в подгруппе с ЭКО. Косой вертикальный размер правой доли печени (КВР) оказался на 15,3 мм больше в основной группе по сравнению с контрольной. Наиболее выраженная корреляция ХГБ отмечалась с кожным зудом (r = 0,757), изжогой (r = 0,488), уровнем ЩФ (r = 0,759), АЛТ (r = 0,568), АСТ (r = 0,529), холестерином (r = 0,491). Выводы. Кожный зуд, изжога, повышенный уровень АЛТ, АСТ, ЩФ, холестерина начиная с 33 ± 3 недели беременности может свидетельствовать о развитии ХГБ. Увеличение размеров правой доли печени и наличие конкрементов в желчном пузыре могут способствовать развитию ХГБ.
Ключевые слова: беременность, холестаз, гепатоз, диагностика, экстракорпоральное оплодотворение.
История изучения синдрома холестаза во время беременности по данным литературы берет свое начало около ста лет назад. Несмотря на это, единого мнения об этиологии и патогенезе данной патологии до сих пор нет. Основным моментом принято считать несостоятельность транспортных систем гепатоцитов, которые при условии гормональной стероидной нагрузки во время беременности, при наличии конституциональной неполноценности ферментов не способны осуществлять переход желчных кислот (ЖК) из гепатоцита в желчные протоки. В результате происходит накопление ЖК, которые в большом количестве способны растворять липиды мембран клеток печени, что приводит к некрозу и разрушению гепатоцита [1].
Холестатический гепатоз беременных (ХГБ) это атипичный гестоз [6]. Частота данной патологии не имеет тенденции к снижению и составляет от 8-21,6 % до 29-35 %, а тяжелые его проявления являются основной причиной материнской и перинатальной смертности [6, 8]. На сегодняшний день количество беременных с ХГБ составляет от 1 на 270 до 1 на 7 000 беременностей [4]. Кроме того, отсутствие единых подходов в вопросах прогнозирования, диагностики и лечения актуализируют проблему изучения данной патологии. Нет определенного плана ведения таких женщин и вычисления оптимального срока родоразрешения. Зачастую акушеры обращаются за помощью к врачам терапевтам и гастроэнтерологам с целью назначения консервативного лечения ХГБ и пролонгирования беременности как можно дольше.
Высокий уровень развития современной медицины позволяет сохранять беременность благодаря использованию медикаментозных препаратов (прогестагены, поливитамины, препараты железа и др.), увеличивая тем самым метаболическую нагрузку на печень [2]. Поэтому необходима дифференциальная диагностика лекарственного поражения печени и ХГБ, с целью определения правильной тактики ведения беременной женщины. Особенно это важно при индуцировании беременности с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), при котором отмечается увеличение частоты ХГБ [11, 12].
Для постановки диагноза ХГБ, кроме характерных клинических проявлений у беременных, широко используется лабораторная диагностика, основным критерием которой является определение уровня ЖК в крови [5, 7, 10]. Благодаря появлению современных методов определения ЖК в биологических средах организма, появляются новые возможности изучения этиологии и патогенеза заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей [9]. А наличие патологии гепатобилиарной системы у беременных женщин является предрасполагающим фактором к развитию ХГБ [3]. Но не всегда эта методика является приемлемой ввиду дороговизны и отсутствия анализа в стандартах диагностики. Поэтому возникает вопрос поиска новых диагностических решений.
Цель исследования: определить основные клинико-диагностические критерии ХГБ.
Материал и методы. Были обследованы 211 беременных женщин, находившиеся на лечении в учреждении III уровня - Перинатальном центре ГБУЗ СОКБ им. В.Д.Середавина (г. Самара) с 2013 по 2016 годы. Анализ осуществлен методом сплошной выборки. Средний возраст составил 29,9 ± 5,9 (М ± g) лет. Все женщины были разделены на 2 группы. Основную составили 144 (68 %) женщины с ХГБ, контрольную - 67 (32 %) пациенток без признаков ХГБ. Обе группы не различались по возрасту, количеству родов и наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии, за исключением заболеваний гепатобилиарной системы. В основной группе была выделена подгруппа женщин, чья беременность была индуцирована ЭКО - 25 (17,4 %) человек.
Клиническая оценка состояния пациенток оценивалась путем детального сбора жалоб и анамнеза, а также выполнением комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, включающих общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, в котором определялись: уровень билирубина (8,5-20,5 мкмоль/л), холестерина (< 5,0 ммоль/л), АЛТ (< 35 Ед/л), АСТ (< 35 Ед/л), ЩФ (30-120 Ед/л), гамаглутамилтранс-пептидазы (ГГТП < 38 Ед/л), общего белка (66-83 г/л), показатели гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ - 29-35 с), фибриноген (2-4 г/л), протром-биновый индекс (ПТИ - 70-110 %). В скобках указаны показатели нормы. Для исключения других заболеваний печени исследовалась кровь на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, HCV, anti-HBcor, anti-HCV). Выполнено УЗИ печени и желчного пузыря.
Статистический анализ данных осуществлялся с помощью пакета прикладных статистических программ SPSS 20 и Microsoft Excel. Определялись среднее значение и стандартное отклонение (М ± g). Учитывая то, что многие показатели в группах не имели нормальном распределении, различие между группами оценивалось методом Манна-Уитни. Выполнен корреляционный анализ по Спирмену. Значимость коэффициента корреляции оценивалась при значениях 0-0,3 как очень слабая корреляция, 0,3-0,5 - слабая, 0,5-0,7 - средняя, 0,7-0,9 - высокая. Достоверность различий считалась значимой при p < 0,05.
Результаты и обсуждение. Кожный зуд отмечался у 120 (83,3 %) женщин с ХГБ. Беспокоил он в равной мере, как ночью, так и в любое другое время суток. 52 (36,1 %) женщины
отмечали изолированно зуд кожи живота, у 68 (47,2 %) женщин зуд имел генерализованный характер. Экскориации на коже при этом отмечались у 50 (34,7 %) женщин. Начало зуда приходилось на 33 ± 3 недели. Изжога наблюдалась у 117 (81,2 %) пациенток основной группы и у 21 (31,3 %) в контрольной. Начало изжоги приходилось на 33 ± 2 недели с ХГБ и 34 ± 2 неделя без ХГБ. Зуд в контрольной группе отмечали только 2 пациентки (3,0 %, p < 0,001). Таким образом, изжога предшествовала кожному зуду и появлялась в более ранние сроки беременности у женщин с ХГБ, чем у беременных без данной патологии. Желтуха отмечалась только у 9 (6,2 %) женщин с ХГБ.
Уровни АЛТ, АСТ, ЩФ и холестерина в основной группе оказались достоверно выше, чем в контрольной. Уровень АЛТ в основной группе превышал таковой в контрольной более, чем в 6 раз. Трансаминазы были выше верхнего уровня нормы в 2-3 раза. Показатели общего белка, фибриногена и ПТИ, АЧТВ находятся примерно на одном уровне в двух группах и не имеют статистически значимых различий, что может свидетельствовать об отсутствии нарушения синтетической функции печени при ХГБ (табл. 1).
Таблица 1
Биохимические показатели крови беременных женщин (М ± о)
Лабораторные показатели ХГБ Без ХГБ Р
n = 144 n = 67
АЛТ, Ед/л 90,3 ± 105,5 14,3 ± 6,2 < 0,001
АСТ, Ед/л 77,3 ± 75,7 25,9 ± 28,5 < 0,001
ЩФ, Ед/л) 253,3 ± 106,6 98,8 ± 26,6 < 0,001
Холестерин, ммоль/л 7,7 ± 1,7 5,8 ± 1,9 < 0,001
ГГТП, Ед/л 27,9 ± 19,7 8,8 ± 3,5 < 0,001
Общий белок, г/л 64,2 ± 5,7 63,1±5,7 н/д
Фибриноген, г/л 4,4 ± 1,1 4,2±0,9 н/д
ПТИ, % 99,0 ± 15,8 97,9±13,1 н/д
АЧТВ, сек 31,7 ± 4,3 32,9±9,6 н/д
Примечание: н/д - не достоверно.
В основной группе было 25 (17,4 %) женщин, чья беременность была индуцирована ЭКО. В подгруппе женщин с ЭКО отмечается более высокий уровень ЩФ и холестерина, превышающий средний показатель в основной группе без ЭКО на 48,8 Ед/л и 0,8 ммоль/л (р = 0,013 и р = 0,018, соответственно). Это свидетельствует о большей степени выраженности синдрома холестаза у женщин, чья беременность индуцирована путем ЭКО (табл. 2).
Таблица 2
Биохимические показатели крови беременных женщин в основной группе в зависимости от применения ЭКО (М ± о)
Показатели Без ЭКО n = 119 С ЭКО n = 25 Р
АЛТ, Ед/л 92,8±107,1 78,3±97,0 н/д
АСТ, Ед/л 80,3±78,3 62,9±60,0 н/д
ЩФ, Ед/л 244,7±105,5 293,5±102,3 0,013
Холестерин, ммоль/л 7,5±1,7 8,3±1,1 0,018
ГГТП, Ед/л 28,0±21,0 27,2±13,4 н/д
Примечание: н/д - не достоверно.
По результатам УЗИ печени и желчного пузыря косой вертикальный размер правой доли печени (КВР) оказался на 15,3 мм больше в основной группе по сравнению с контрольной (табл. 3).
Неоднородная структура печени отмечалась у 51 (35,4 %) женщин основной группы и у 4 (6,0 %) в контрольной (p < 0,001), наличие конкрементов - у 16 (11,1 %) при развитии ХГБ и в одном (1,5 %) случае в контрольной группе (p = 0,017). Чаще при ХГБ выявлялись структурные перетяжки в желчном пузыре 21 (14,6 %), чем в контрольной группе - 4 (6,0 %, p < 0,072).
В ходе проведения корреляционного анализа были выявлены связи ХГБ с некоторыми клиническими и лабораторными показателями (табл. 4). Наиболее выраженная корреляция ХГБ отмечается с наличием кожного зуда (r = 0,757), уровнем ЩФ (r = 0,759), изжогой (r = 0,488), АЛТ (r = 0,568), АСТ (r = 0,529), холестерином (r = 0,491). Не выявлено взаимосвязи ХГБ с показателями белкового обмена печени и гемостаза.
Таблица 3
Показатели ультразвуковой диагностики печени беременных женщин (М ± о)
Показатели C ХГБ n = 144 Без ХГБ n = 67 р
Правая доля печени, мм 118,6 ± 11,2 108,6 ± 18,1 < 0,001
Левая доля печени, мм 65,6 ± 13,0 54,2 ± 9,9 < 0,001
КВР, мм 148,1 ± 11,5 132,8 ± 15,3 < 0,001
Диаметр воротной вены, мм 10,0 ± 7,5 8,1 ± 1,3 < 0,001
Таблица 4
Взаимосвязь ХГБ с клиническими симптомами и лабораторными показателями
Показатели Коэффициент корреляции Р
Кожный зуд 0,757 < 0,001
Изжога 0,488 < 0,001
Тошнота 0,243 < 0,001
Расчесы 0,343 < 0,001
АЛТ 0,568 < 0,001
АСТ 0,529 < 0,001
ЩФ 0,759 < 0,001
Холестерин 0,491 < 0,001
ГГТП 0,425 < 0,001
Выводы:
1. Наличие у беременной женщины кожного зуда, изжоги, повышенного уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, холестерина, начиная с 33±3 недели беременности может свидетельствовать о развитии у нее ХГБ.
2. Увеличение размеров правой доли печени, а также наличие конкрементов в желчном пузыре могут способствовать развитию ХГБ во время беременности.
3. Гормональное лечение женщин во время проведения ЭКО может приводить к более сильной выраженности синдрома холестаза, требует тщательного наблюдения и своевременной профилактики данной патологии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях / под ред. В.Е. Радзинского. -2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2015. - 536 с.
2 Герасименко А.В., Еремина Е.Ю., Герасименко И.В. и др. Особенности лекарственного поражения печени у беременных // Дневник казанской медицинской школы. - 2013. - № 2. - С. 28-32.
3 Еремина Е.Ю. Внутрипеченочный холестаз беременных// Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 1, № 7. -С. 36-40.
4 Жесткова Н.В., Радченко В.Г., Тумасова Ж.Н. Клинико-диагностические критерии оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. LXIV, № 2. -С. 25-32.
5 Кияшко С.В., Миннуллина З.Ш., Макарова К.С. и др. Метод определения желчных кислот в сыворотке крови человека // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - № 3. - С.16-18.
6 Киселева Н.И., Арестова И.М., Жукова Н.П. и др. Атипичные гестозы: клиника, диагностика, терапия // Охрана материнства и детства. - 2011. Т. 2, № 18. - С. 56-61.
7 Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2015. - № 2. - С. 41-57.
8 Кузьмин В.Н. Варианты возникновения желтухи и холестаза у беременных в современном акушерстве и пути их решения // Лечащий врач. - 2015. - № 8. - С. 42.
9 Макарова К.С., Сайфутдинов Р.Г. Роль желчных кислот при заболеваниях билиарной системы // Клиническая больница. - 2013. - № 1 (4). - С. 88.
10 Миннуллина З.Ш., Кияшко С.В., Сайфутдинов Р.Г. Желчные кислоты при некоторых заболеваниях внутренних органов // Муждународный научно-исследовательский журнал - 2015. - № 7-5 (38). - С. 42-44.
11 Pacella G., Salsi G., Arcangeli T., et al. The impact of assisted reproductive technology and chorionicity in twin pregnancies complicated by obstetric cholestasis // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2016. - Vol. 29, № 9. -Р. 1481-1484.
12 Shan D., Hu Y., Qiu P. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy in Women With Twin Pregnancy // Twin Res. Hum. Genet. - 2016. - Vol. 28. - P. 1-11.
Рукопись получена: 15 января 2018 г. Принята к публикации: 22 января 2018 г.
