CC BY
255
168
Обзоры
КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ. ЧАСТЬ II: СКЕЛЕТНЫЕ И ГЛАДКИЕ МЫШЦЫ
И.Н. Корсаков 1, ВЛ. Зорин 12, И.И. Еремин1, А.И. Зорина 2, К.В. Котенко 1, А.А. Пулин 1
1 Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна ФМБА России, Москва, Россия
2 Институт стволовых клеток человека, Москва, Россия
Cell technologies for muscle tissue restoration. Part II: skeletal and smooth muscles
I.N. Korsakov1, V.L. Zorin 12, I.I. Eremin 1, A.I. Zorina 2, K.V. Kotenko 1 ,AA. Pulin 1
1 A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center FMBA of Russia, Moscow, Russia
2 Human Stem Cells Institute, Moscow, Russia
В данном обзоре представлены проводимые в настоящее время клинические исследования, посвященные восстановлению мышечной ткани с использованием клеточных технологий, а также проведен анализ применяемых для этого популяций клеток.
Ключевые слова: мышечная ткань, клинические исследования, регенеративная медицина.
Наряду с восстановлением сердечной мышцы, в настоящее время не менее интенсивно изучается возможность влияния на регенерацию и другой мышечной ткани организма — скелетной поперечно-полосатой — одной из самых «обширных» тканей организма, на долю которой приходится до 40% веса тела [1]. Поддержание скелетной мускулатуры в функциональном состоянии чрезвычайно важно для обеспечения полноценного качества жизни человека. Вместе с тем, мышечная ткань подвержена развитию ряда серьезных дисфункций, включая мышечные дистрофии (дефект в самой мышце), нейромышечные заболевания (дефект в нейрональном контроле мышцы), саркопению (атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, ассоциированное с возрастом), кахексию (потеря мышечной ткани, обусловленная истощением, в том числе в связи с онкологическими заболеваниями) и других врожденных и приобретенных миопатий [2]. Некоторые из этих патологий (в частности, мышечные дистрофии) неизлечимы, приводят к инвалидизации вплоть до летального исхода [3].
Среди миопатий наиболее хорошо изучены мышечные дистрофии, которые представляют собой группу генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью, в конечном итоге заканчивающиеся атрофией мышц [2, 4—7]. Причина, лежащая в основе большинства из этих заболеваний, — мутации в генах, кодирующих компоненты дистрофин-гликопроте-инового комплекса, который связывает миофи-брильный цитоскелет клетки с ее межклеточным матриксом [2, 8—11] и отвечает за целостность и функции мышечной клетки [12, 13]. Одной из самых распространенных миопатий является мышечная дистрофия Дюшена, которая обусловлена мутацией гена дистрофина, приводящей к дефекту дистрофин-гликопротеинового комплекса, связывающего миофибрильный цитоскелет с межклеточным матриксом [8, 9]. Распространены также и травматические повреждения мышечной ткани, включая хирургические вмешательства, а также недостаточность сфинктеров внутренних органов.
е-mail: andreypulin@gmail.com
This review represents ongoing clinical studies devoted to recovery of muscle tissue using cell technologies, as well as analysis of applied populations of cells.
Key words: muscle tissue, clinical trials, regenerative medicine.
Несмотря на то, что физиологические свойства скелетной мышечной ткани в настоящее время хорошо изучены, до сих пор нет эффективных способов лечения мышечных заболеваний. В этой связи, большие надежды возлагаются на стимуляцию регенерации мышц при помощи трансплантации клеток, обладающих миогенным потенциалом, а также путем снижения интенсивности нежелательных процессов, которые протекают в патологически измененных мышечных тканях, таких как неконтролируемый фиброз и воспаление [1, 13, 14].
Идеальным подходом к лечению заболеваний мышечной ткани, по мнению F. Price (2007) с со-авт., могла быть трансплантация таким пациентам генетически «скорректированных» аутогенных сател-литных клеток (СК), являющихся резидентными тканеспецифичными «взрослыми» стволовыми клетками, обеспечивающими регенерацию скелетной поперечно-полосатой мышечной ткани [15]. Однако показано, что культивирование СК in vitro существенно снижает их миогенный потенциал in vivo, то есть делает неэффективной их трансплантацию [16]. В этой связи, проводится множество исследований как по поиску решения проблемы культивирования СК, так и по использованию других клеток, обладающих миогенным потенциалом [17]. В настоящее время в качестве кандидатов для восстановления мышечной ткани рассматриваются мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), выделенные из костного мозга, жировой ткани и пуповинной крови, мононуклеарная клеточная фракция (МНК-КМ) и гемопоэтические стволовые клетки костного мозга (ГСК-КМ), мезоангиобласты, мио-бласты (табл.).
Так, в настоящее время идет набор пациентов в клиническое исследование I/II фазы (NCT02196467) по оценке эффективности внутримышечного введения культивированных аллогенных миобластов, полученных из скелетных мышц здоровых доноров, пациентам с мышечной дистрофией Дюшена [18]. Ранее, в ходе 1а фазы клинического исследования было установлено, что трансплантация аллогенных миобластов способствует восстановлению продукции дистрофина в мышечных волокнах [19].
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
Обзоры
169
Типы клеток, применяемые для восстановления мышечной ткани и находящиеся на разных фазах клиническихисследований
Спонсор исследования Тип клеток Происхож- дение Показания Фаза клинических исследований, идентификатор
Centre Hospitalier Universitaire de Quebec, CHU de Quebec Миобласты аллогенные мышечная дистрофия Дюшена I/II (NCT02196467)
Chaitanya Hospital, Pune МНК-КМ аутогенные мышечная дистрофия Дюшена I/II (NCT01834066)
Chaitanya Hospital, Pune МНК-КМ аутогенные мышечная дистрофия Дюшена I/II (NCT01834040)
Neurogen Brain and Spine Institute МНК-КМ аутогенные мышечная дистрофия Дюшена I (NCT02241434)
Neurogen Brain and Spine Institute МНК-КМ аутогенные дистрофия Лейдена I (NCT02050776)
Shenzhen Beike Bio-Technology Co., Ltd. ММСК, выделенных из пуповинной крови аллогенные мышечная дистрофия Дюшена I/II (NCT01610440)
Northwestern University ГСК, выделенных из периферической крови аутогенные миастения I (NCT00424489)
Royan Institute СКЖТ аутогенные плече-лопаточно-лицевая дистрофия I (NCT02208713)
Fondazionecentro Мезоангиобласты HLA- мышечная дистрофия (EudraCT no.
s. raffaele del monte tabor идентичные аллогенные Дюшена 2011-000176-33
Hadassah Medical Organization; BrainstormCell Therapeutics ГСК-КМ, дифференцированные в клетки, продуцирующие Нейротропные факторы аутогенные боковой амиотрофический склероз II (NCT01777646)
Leiden University Medical Center МНК-КМ аутогенные травматическое повреждение плечевого сплетения I/II (NCT00755586)
Pluristem Ltd Плацентарные клетки(препарат PLX-PAD) аллогенные травматическое повреждение большой ягодичной мышцы I/II NCT01525667, EudraCT по. 2011-003934-16
Assistance Publique - Миобласты, аутогенные окулофарингеальная II(NCT00773227)
Hopitaux de Paris выделенные из скелетной мышцы мышечная дистрофия открытое
Al-Azhar University Миобласты аутогенные инконтинеция у пацинтов с пороком развития мочевого пузыря I/II (NCT02075216 открытое)
Royan Institute Мышечные стволовые клетки аутогенные стрессовая инконтинеция II (NCT02156934 открытое)
Gopal Badlani, MD, Wake Мышечные аутогенные инконтинеция I/II
Forest School of Medicine прогениторные клетки различного генеза (NCT01953315 открытое)
Johns Hopkins University Мышечные стволовые клетки аутогенные инконтинеция у пацинтов с пороком развития мочевого пузыря I (NCT01011777 открытое)
University Hospital, Rouen Миобласты аутогенные энкопрез II/III (NCT01523522)
Al-Azhar University МСК-КМ аутогенные энкопрез после саггитальной аноректопластики I/II (NCT02161003)
Herlev Hospital Мышечные волокна аутогенные энкопрез Фаза неизвестна (NCT01949922)
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
170
Обзоры
Проводятся клинические исследования 1/11фаз по изучению безопасности и эффективности ин-тратекального, внутривенного и внутримышечного введения аутогенных МНК-КМ при лечении мышечной дистрофии Дюшена (NCT01834066; NCT02241434; NCT01834040; NCT02241928)
[20—23] и других наследственных миодистрофий (NCT02245711; NCT02050776) [24, 25]. Изучается возможность применения ММСК, выделенных из пуповинной крови, для лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшена (NCT01610440), аутогенных ГСК периферической крови для лечения миастении (NCT00424489), ММСК жировой ткани для лечения плече-лопаточно-лицевой дистрофии (NCT02208713) [26].
Весьма перспективным считается также использование мезоангиобластов (мезодермальные мультипотентные прогениторные клетки, экспрессирующие а-гладкомышечный актин (a-SMA) [27]), способных дифференцироваться в миобласты [28] и экспрессирующих некоторые маркеры сателлитных клеток. Однако, в отличие от сателлитоцитов, данные клетки способны к активной экспансии in vitro без потери миогенного потенциала [29]. В настоящее время проводится клиническое исследование по применению HLA-идентичных аллогенных мезоанги-областов для лечения мышечной дистрофии Дюше-на (EudraCT no. 2011-000176-33).
Нейромышечные заболевания составляют довольно специфическую группу патологий, сопровождающихся поражением мышечной ткани. Несмотря на то, что повреждение последней при данных заболеваниях является вторичным, способы их лечения могут быть экстраполированы и для случаев терапии при повреждениях мышц иного генеза (травматического и др.). В частности, представляют интерес последние разработки ex vivo генной терапии бокового амиотрофического склероза (заболевание, характеризующегося поражением мотонейронов головного и спинного мозга), предполагающие использование трансфицированных клеток, секретирующих нейротрофические факторы. Разработан протокол получения ММСК костного мозга с повышенной продукцией нейротропного фактора (ММСК-NTF). В доклинических исследованиях показана способность данных клеток повышать количество нейромышечных соединений и количество мотонейронов в спинном мозге в экспериментальной модели заболевания [30, 31], а также угнетать дегенерацию нейромышечных соединений и миелиновых аксонов при экспериментальном повреждении седалищного нерва [32]. В настоящее время проводится II фаза клинического исследования, в ходе которого пациентам с боковыи амиотрофическим склерозом одновременно внутримышечно и интратекально вводят аутогенные ММСК-NTF (NCT01777646) [33]. Уже опубликовано сообщение об успешных результатах применения данных клеток у одного пациента [34].
Изучается возможность использования клеточных препаратов для восстановления травматических повреждений скелетных мышц. Проводятся нерандомизированные открытые клинические исследования I и II фаз аутогенных МНК-КМ, вводимых внутримышечно, для лечения пациентов с денервацией мышц верхней конечности вследствие травматического повреждения плечевого сплетения (NCT00755586) [35]. Также Pluristem Therapeutics Inc. проводит кли-
нические исследования I/II фазы препарата аллогенных плацентарных клеток PLX-PAD (NCT01525667 и EudraCT по. 2011-003934-16) для восстановления поврежденной при замене бедренного сустава большой ягодичной мышцы[36]. По заявлению компании, результаты исследования показали безопасность применения препарата, а также значимо более выраженное увеличение объема мышечной ткани и силы пораженной мышцы по сравнению с плацебо [37].
Проводится II фаза клинического исследования по оценке эффективности введения аутогенных ми-областов, выделенных из скелетных мышц конечностей, в мышцы глотки в сочетании с миотомией верхнего пищеводного сфинктера для лечения пациентов с окулофарингеальной мышечной дистрофией (NCT00773227)[38]. Предшествующее клиническое исследование I/Ма фазы показало выполнимость, безопасность и кратковременную эффективность метода [39].
Недостаточность внутреннего сфинктера уретры, считающаяся основным фактором развития стрессового недержания мочи, которой страдают до 200 млн человек по всему миру и которая существенно снижает качество жизни пациентов [40], закономерно стала объектом изучения в качестве мишени для клеточной терапии. В первых пяти клинических исследованиях, проведенных одной группой авторов, применяли интрауретральное введение аутогенных миобластов и фибробластов [41]. Результаты данных исследований показали высокую клиническую эффективность клеточных препаратов, подтвержденную и в последующих клинических исследованиях (NCT01355133 и др.) [42—44]. Кроме того, опубликованы результаты успешного лечения пациенток, страдающих недержанием мочи, с помощью трансуретрального введения мононуклеарных клеток пуповинной крови [45].
Использование аутогенной стромально-васкулярной клеточной фракции (СВКФ), выделенной из жировой ткани пациента с помощью Celution system (Cytori Therapeutics, США) также показало свою эффективность при их введении в сфинктер уретры в сочетании с подслизистым введением обогащенной СВКФ пациентам, страдающим недержанием мочи. Положительный эффект, заключающийся в снижении частоты эпизодов и выраженности недержания мочи, а также повышения качества жизни больных наблюдался уже с 3 нед. после введения и сохранялся до 6 мес. [46]. В другом исследовании изучалась эффективность обогащенного аутогенными культивированными ММСК жировой ткани коллагенового геля при его трансуретральном введении в снижении выраженности недержания мочи у женщин. Была показана безопасность метода, хотя эффективность при этом была признана не вполне удовлетворительной [47].
В настоящее время проводятся I и II фазы клинических исследований препаратов на основе аутогенных клеток (миобластов, мышечных прогениторных клеток) для лечения инконтиненции различного гене-за (NCT02075216; NCT02156934; NCT01953315; NCT01963455; NCT01011777) [48-52]. Проведено также пилотное клиническое исследование при участии пациента с энкопрезом с целью изучения возможности применения аутогенных миобластов для восстановления структуры и функций анального сфинктера после введения данных клеток в его
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
Обзоры
171
наружные слои [53, 54]. Результаты исследования свидетельствуют о безопасности, хорошей переносимости и вероятной эффективности способа. В настоящее время безопасность и эффективность интрасфинктерного введения миобластов для лечения энкопреза изучается в ходе II/IN фазы клинического исследования MIAS (NCT01523522)[55]. Кроме того, с этой же целью проводятся клинические исследования с применением аутогенных ММСК костного мозга (NCT02161003) [56] и фрагментов мышечных волокон (NCT01949922)[57].
Таким образом, клеточные технологии для лечения заболеваний, связанных с патологией мышечных тканей, развиваются быстрыми темпами, что подтверждается большим количеством клеточных продуктов, достигших клинической стадии исследований, а также их разнообразием. Несмотря на относительно небольшое количество продуктов, дошедших до III фазы клинических исследований, можно
ЛИТЕРАТУРА:
1. Meregalli M., Farini A., Sitzia C. et al. Advancements in stem cells treatment of skeletal muscle wasting. Front Physiol. 2014; 5: 48.
2. McCullagh К., Perlingeiro R. Coaxing stem cells for skeletal muscle repair. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014; 1—10.
3. Shi Х., Garry D.J. Muscle stem cells in development, regeneration, and disease. Genes Dev. 2006; 20: 1692-708.
4. SampaolesiM., Blot S., D'Antona G. et al. Mesoangioblast stem cells ameliorate muscle function in dystrophic dogs. Nature 2006; 444: 574-9.
5. Chang N., Rudnicki M. Satellite cells: the architects of skeletal muscle. Curr. Top. Dev. Biol. 2014; 107: 161-77.
6. Rahimov F., KunkelL.M. The cell biology of disease: cellular and molecular mechanisms underlying muscular dystrophy. J. Cell Biol. 2013; 201: 499-510.
7. Kazuki Y., Hiratsuka M., Takiguchi M. et al. Complete genetic correction of iPS cells from Duchenne muscular dystrophy. Mol. Ther. 2010; 18: 386-93.
8. Ehmsen J., Poon E., Davies K. The dystrophin-associated protein complex. J.Cell Sci. 2002; 12: 2801-3.
9. Durbeej M., Campbell K. Muscular dystrophies involving the dystrophinglycoprotein complex an overview of current models. Curr. Opin. Cenet. Dev. 2002; 12: 349-61.
10. Sinha M., Jang J., Khong D. et al. Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle. Science 2014; 344: 649-52.
11. Emery A.E. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359: 687-95.
12. Matsumura K., Ohlendieck K., Ionasescu V. et al. The role of
the dystrophin-glycoprotein complex in the molecular pathogenesis of muscular dystrophies. Neuromuscul.Disord. 1993; 3:
533-35.
13. Farini A., Razini P., Erratico S. et al. Cell based therapy for duchenne muscular dystrophy. J. Cell. Physiol. 2009; 221: 526-34.
14. Burdzinska A., Gala K., Pczek L. Myogenic stem cells. Folia Histochem. Cytobiol. 2008; 46(4): 401-12.
15. Price F., Kuroda K., Rudnicki M. Stem cell based therapies to treat muscular dystrophy. Biochim.Biophys. 2007; 1772: 272-83.
16. Gussoni E., Blau H., Kunkel L. The fate of individual myoblasts after transplantation into muscles of DMD patients. Nat. Med. 1997; 3: 970-6.
17. Rinaldi F., Perlingeiro R.C. Stem cells for skeletal muscle regeneration: therapeutic potential and roadblocks. Transl. Res. 2014; 163(4): 409-17.
18. Transplantation of myoblasts to duchenne muscular
dystrophy (DMD) patients. http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT02196467.
19. Skuk D., Goulet M., Roy B. et al. Dystrophin expression in muscles of duchenne muscular dystrophy patients after high-density injections of normal myogenic cells. J.Neuropathol. Exp. Neurol. 2006; 65(4): 371-86.
20. Study safety and efficacy of bone marrow derived autologous cells for the treatment of muscular dystrophy. http: //clinicaltrials.gov/ show/NCT01834066.
21. Stem cell therapy in duchenne muscular dystrophy. http: // clinicaltrials.gov/show/NCT02241434.
заключить, что трансляция доклинических исследований в клиническую практику не сопровождается чрезмерными рисками.
В целом, можно заключить, что клеточные технологии имеют существенный терапевтический потенциали учитывая возможность их применения в персонализированном для каждого пациента варианте, они, с высокой вероятностью, способны внести значимый вклад в решении медицинских проблем, не поддающихся терапии стандартными методами.
Благодарности
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда на проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований в 2014-2016 годах. Соглашение № 14-25-00166.
22. Study safety and efficacy of BMMNC for the patient with
duchenne muscular dystrophy. http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT01834040.
23. Stem cell therapy in muscular dystrophy. http: //clinicaltrials. gov/show/NCT02241928.
24. Cell therapy in limb girdle muscular dystrophy. http: // clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02245711?term = NCT02245711&ra nk=1.
25. Stem cell therapy in limb girdle muscular dystrophy. http: // clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02050776?term = NCT02050776&ra nk=1.
26. Intramuscular transplantation of muscle derived stem cell and adipose derived mesenchymal stem cells in patients with facioscapulohumeral dystrophy (FSHD). http: //clinicaltrials.gov/show/ NCT02208713.
27. Tagliafico E., Brunelli S., Bergamaschi A. et al. TGFbeta/ BMP activate the smooth muscle/bone differentiation programs in mesoangioblasts. J. Cell Sci. 2004; 117: 4377-88.
28. Minasi M.G., Riminucci M., De Angelis L. et al. The mesoangioblast: a multipotent, self-renewing cell that originates from the dorsal aorta and differentiates into most mesodermal tissues. Development 2002; 129: 2773-83.
29. De Angelis L., Berghella L., Coletta M. et al. Skeletal myogenic progenitors originating from embryonic dorsal aorta coexpress endothelial and myogenic markers and contribute to postnatal muscle growth and regeneration. J. Cell Biol. 1999; 147: 869-78.
30. Suzuki M., McHugh J., Tork C. et al. Direct muscle delivery of GDNF with human mesenchymal stem cells improves motor neuron survival and function in a rat model of familial ALS. Mol.Ther. 2008; 16(12): 2002-10.
31. Krakora D., Mulcrone P., Meyer M. et al. Synergistic effects of GDNF and VEGF on lifespan and disease progression in a familial ALS rat model. Mol.Ther. 2013; 3: 1602-10.
32. Dadon-Nachum M., Sadan O., Srugo I. et al. Differentiated mesenchymal stem cells for sciatic nerve injury. Stem Cell Rev. 2011; 7: 664-71.
33. Autologous cultured mesenchymal bone marrow stromal cells secreting neurotrophic factors (MSC-NTF), in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). http: //clinicaltrials.gov/show/ NCT01777646.
34. Petrou P., Argov A., Lennon V.A.et al. Rare combination of myasthenia and motor neuronopathy, responsive to Msc-Ntf stem cell therapy. Muscle Nerve 2014; 49: 455-7.
35. Stem cell therapy to improve the muscle function of patients with partly denervatedmuscles of the arm. http: //clinicaltrials.gov/ show/NCT00755586.
36. Safety and efficacy of IM injections of PLX-PAD for the regeneration of injured gluteal musculature after total hip arthroplasty. http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01525667.
37. Pluristem Therapeutics Inc. Pluristem'sphase I/II muscle injury trial successfully meets primary safety & efficacy endpoints, 2014. http: //www.pluristem.com/index.php/press-room/111-press-releases/press-room-2014/442-21-jan-2014.
38. Treatment of dysphagia in oculopharyngealmuscular dystrophy by autologous transplantation of myoblasts (OPMD). http: // clinicaltrials.gov/show/NCT00773227.
39. Perie S., Trollet C., Mouly V. et al. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa clinical study. Mol.Ther. 2014; 22: 219-25.
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
172
Обзоры
40. Norton P., Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet 2006; 367(9504): 57-67.
41. Lin C.S., Lue T.F. Stem cell therapy for stress urinary incontinence: a critical review. Stem Cells Dev. 2012; 21(6): 834-43.
42. Carr L.K., Steele D., Steele S. et al.1-year follow-up of autologous muscle-derived stem cell injection pilot study to treat stress urinary incontinence. Int.Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. 2008; 19: 881-3.
43. Sebe P., Doucet C., Cornu J.N. et al. Intrasphincteric injections of autologous muscular cells in women with refractory stress urinary incontinence: a prospective study. Int. Urogynecol. J. 2011; 22: 183-9.
44. Blaganje M., Lukanovic A. Ultrasound-guided autologous myoblast injections into the extrinsic urethral sphincter: tissue engineering for the treatment of stress urinary incontinence. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(4): 533-5.
45. Lee C.N., Jang J.B., Kim J.Y. et al. Human cord blood stem cell therapy for treatment of stress urinary incontinence. J. Korean. Med. Sci. 2010; 25: 813-6.
46. Yamamoto T., Gotoh M., Kato M. et al. Periurethral injection of autologous adipose-derived regenerative cells for the treatment of male stress urinary incontinence: Report of three initial cases. Int. J. Urol. 2012; 19(7): 652-9.
47. Kuismanen K., Sartoneva R., Haimi S. et al. Autologous adipose stem cells in treatment of female stress urinary incontinence: results of a pilot study. Stem Cells Transl. Med. 2014; 3(8): 936-41.
48. Transurethral myoblast injection for urinary incontinence in children with bladder exstrophy. http: //clinicaltrials.gov/show/ NCT02075216.
49. Paraurethraltransplantation of autologous muscle derived stem cells for treatment of stress incontinency. http: //clinicaltrials. gov/show/NCT02156934.
50. Muscle progenitor cell therapy for urinary incontinence.http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01953315.
51. Autologous muscle derived stem cells transplantation in urine incontinency.http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01963455.
52. Muscle derived cell therapy for bladder exstrophyepispadiasinduced incontinence (MDC).http: //clinicaltrials. gov/show/NCT01011777.
53. Frudinger A., Kolle D., Schwaiger W. et al. Muscle-derived cell injection to treat anal incontinence due to obstetric trauma: pilot study with 1 year follow-up. Gut. 2010; 59 (1): 55-61.
54. Romaniszyn M., Rozwadowska N., Nowak M. et al. Successful implantation of autologous muscle-derived stem cells in treatment of faecal incontinence due to external sphincter rupture. Int. J. Colorectal. Dis. 2013; 28(7): 1035-6.
55. Autologous myoblast intrasphinctericinjection for fecal incontinence (MIAS).http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01523522.
56. Stem cells therapy for fecal incontinence in children after
posterior sagittal ano-rectoplasty.http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT02161003.
57. Treatment of fecal Incontinence by injection of autologous muscle fibers into the anal sphincter.http: //clinicaltrials.gov/show/ NCT01949922.
Поступила 24.09.2014
Гены & Клетки Том IX, № 3, 2014
