CC BY
40
DOI: 10.23868/202104003
КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПОРОКОВ ЛЕГКИХ
С.А. Блинова, Ф.С. Орипов, Ф.М. Хамидова Шстутт-. 1В.01.2021
Принята к печати: 20.03.2021
Самаркандский государственный медицинский институт Опублик0вана on-line: 10.04.2021
Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, Самарканд, Республика Узбекистан
CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS OF PULMONARY MALFORMATIONS
S.A. Blinova, F.S. Oripov, F.M. Khamidova
Samarkand State Medical Institute, Samarkand, Republic of Uzbekistan
e-mail: sammi@sammi.uz
До настоящего времени молекулярные и клеточные механизмы развития пороков легких остаются малоизученной областью эмбриологии и пульмонологии. В возникновении аномалий воздухопроводящих путей легких установлена измененная экспрессия белков, контролирующих ранний морфогенез легкого в норме (белки FGF, TGF, SHH, Wnt). Наряду с этим в возникновении пороков легких определенную роль играют бронхиальные маркеры и маркеры альвеолоцитов 2 типа. Ряд врожденных пороков вызван неправильным формированием дыхательных путей, что может быть связано с влиянием различных растворимых факторов, рецепторов, транскрипционных факторов и микроРНК. Обсуждается возможная роль легочной нейроэн-докринной системы (апудоцитов и нейроэпителиальных телец) в патогенезе и патобиологии детских заболеваний легких, включая врожденные заболевания легких.
Ключевые слова: легкие, морфогенез легких, пороки развития.
Until now, the cellular and molecular mechanisms of the development of lung defects remain a poorly studied area of pulmonology. In the occurrence of anomalies in the airways of the lungs, a change in the expression of proteins that control early lung morphogenesis in normal conditions (proteins FGF, TGF, SHH, WNT) was established. Along with this, bronchial markers and markers of type 2 alveolocytes play a certain role in the occurrence of lung defects. A number of congenital malformations are caused by improper formation of the airways, which may be associated with the influence of various soluble factors, receptors, transcription factors and microRNAs. The possible role of the pulmonary neuroendocrine system (apudocytes and neuroepithelial bodies) in the pathogenesis and pathobiology of childhood lung diseases, including congenital lung diseases, is discussed.
Keywords: lungs, lung morphogenesis, malformations.
Введение
Врожденные пороки развития легких (ВПРЛ) включают широкий спектр редких, но клинически значимых отклонений в развитии. К ним относятся врожденная кистозная аденоматоидная мальформация (ВКАМ), бронхолегочные секвестры, врожденная долевая эмфизема, бронхогенные кисты и другие. Распространенность ВПРЛ составляет от 0,87 до 1,02 на 10000 живорождений, патогенез их мало изучен [1]. У некоторых детей обнаруживаются две одновременные аномалии, а также врожденные диафрагмальные грыжи. В то же время у других пациентов симптомы заболевания отсутствовали полностью [2].
Широко признается, что ВПРЛ являются результатом нарушений в эмбриогенезе легких и дыхательных путей. Уровень нарушения трахеобронхиального дерева и сроки (гестационный возраст) эмбриологического повреждения коррелируют с типом поражения и проявляются нарушением ветвления бронхов и образования альвеол [3, 4]. Они часто считаются различными образованиями, но между ними существует значительное сходство [5]. ВПРЛ широко варьируют по своей клинической картине и тяжести, в основном в зависимости от степени поражения легких и их расположения в грудной клетке. Респираторные симптомы у людей с ВПРЛ могут развиваться уже при рождении или заболевание может протекать бессимптомно в течение длительного периода. Благодаря новым методам диагностики, таким как КТ, пренатальное ультразвуковое исследование, КТ-ангиография и ядерно-магнитно-резонансная томография, число случаев, которые диагностируются на ранних стадиях в последнее время, увеличилось [6]. Успехи в проведении дородового скрининга позволили получить доказательства того, что распространенность врожденных пороков развития
дыхательных путей в легких выше, чем считалось ранее. Это означает, что все больше врожденных пороков развития дыхательных путей легких будут диагностированы врачами-клиницистами [7].
Наиболее частыми ВПРЛ являются ВКАМ. ВКАМ может проявиться с момента рождения (30-35%) затруднением дыхания. Чаще порок имеет позднее начало (60-65%) с рецидивирующими легочными инфекциями или недостаточностью роста; в небольшом проценте случаев поражение может быть полностью бессимптомным [8]. Диагноз ВКАМ основывается на гистологических особенностях. Эти пороки состоят из бронхолегочных кистозных поражений, которые классифицируются в зависимости от наличия и размера кист. ВКАМ типа 1 состоят из крупных кист (>2 см), выстланных столбчатым многорядным эпителием. Тип 2 содержит множественные малые кистозные поражения, при 3 типе выявляются более плотные незрелые структуры, напоминающие псевдожелезистую стадию развития легких. Несмотря на то, что большинство ВКАМ остаются бессимптомными, они могут вызвать многоводие или гидропс плода, респираторный дистресс-синдром при рождении, инфекции и пневмоторакс у новорожденных и даже привести к возникновению злокачественных новообразований. Происхождение данных пороков остается неизвестным. Последние исследования указывают на транзиторную и очаговую аномалию развития легких, которая может быть вызвана обструкцией дыхательных путей [9].
Уже имеются исследования, объясняющие некоторые молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе таких критических процессов, как морфогенез ветвления бронхов, развитие сосудов и дифференци-ровка мультипотентных популяций клеток-предшественниц. Тем не менее, остается много пробелов, заполнение
которых необходимо для понимания дыхательных расстройств, врожденных дефектов у новорожденных детей и того, как нарушение морфогенетических программ на ранних стадиях развития легких может привести к изменениям, сохраняющимся на протяжении всей жизни. В целом, исследования до сих пор предполагают, что основные события в раннем морфогенезе легкого контролируются относительно ограниченной группой молекул (белки РЭР, ТЭР, БИН, Wnt) [10].
Роль белков FGF, TGF, SHH, WNT
в нарушении морфогенеза легких
Полимеразная цепная реакция с обратной транс-криптазой, проведенная на изолированной лазерной микродиссекцией ткани, выявила различия между ВКАМ и нормальным легким. Было обнаружено в 4 раза больше эпителиальной экспрессии РЭР9 в ВКАМ плода по сравнению с нормальным фетальным легким. Это было качественно подтверждено иммуногистохимией. Также обнаружено снижение экспрессии гена РБР7 в мезенхиме ВКАМ; в отношении экспрессии генов ГБПО или Г0ГЯ2 никаких существенных различий не выявлено. Аномальная экспрессия генов ГБГ в этиологии этого поражения ВКАМ легкого может быть результатом локализованного аберрантного эпителиально-мезенхимного взаимодействия во время развития легких [11].
Сигнальный путь ТЭР-Р1, возможно опосредовано, регулирует влияние Ып28А-_е^7 на эмбриональное развитие легких. Ып28А-1_е^7 рассматривается как критический гетерохронный регулятор развития легких. Сверхэкспрессия Ып28А препятствует нормальному развитию легких через ингибирование микро-РНК _е^7, вызывая перинатальную смерть. Избыточная экспрессия Ып28А в клетках мезенхимы легких, но не в эпителиальных клетках, достаточна для повторения фенотипа легких. Возможно, что путь Ып28А-_е^7 задерживает переход от одной стадии развития к другой, но полностью не отменяет дифференцировочную способность клеток-предшественниц тканей легких [12].
Дефекты формирования легких связаны с мутациями в генах, играющих важную роль в морфогенезе ветвления бронхов, включая транскрипционные факторы и сигнальные сети, направляющие как эпителиальную, так и мезенхимальную активность, а также их взаимодействие. Мутации, нарушающие путь БНН, относятся к числу тяжелых пороков развития, встречающихся у новорожденных, связанных с генами, критически важными для формирования легких и ветвящегося морфогенеза. Потеря околоплодных вод, олигогидрам-ниоз, скелетные аномалии, поражающие грудную клетку и заполняющие пространство поражения, например, врожденная диафрагмальная грыжа, эмбриональные опухоли и врожденные пороки развития легочных дыхательных путей, ухудшают ветвление и могут вызвать гипоплазию легких, приводящую к респираторному дистресс-синдрому после рождения [13].
Менее изучена роль Wnt в возникновении дефектов развития легких. Анализ литературных данных показывает, что неканонический путь Wnt выполняет несколько ключевых функций в эмбриогенезе, в том числе и в развитии легких. Одним из значений его в морфогенезе легких является то, что различные пути Wnt (канонический и неканонический) обеспечивают регулирование молекулярных и клеточных функций в морфогенезе. Многие традиционные модели мышей с нокаутом, нацеленные на неканонический путь Wnt, приводят к перинатальной смерти вследствие гипоплазии легких [14].
Значение различных факторов
в нарушении морфогенеза легких
Изучена экспрессия генов SOX2 и SOX9 в случаях с ВКАМ. Оба фактора транскрипции были диффузно экспрессированы в эпителиальных клетках, выстилающих кисты. SOX2 был значительно менее экс-прессирован в ВКАМ 2 типа по сравнению с ВКАМ 1 типа. Наблюдается различное распределение ACTA2-позитивных клеток между ВКАМ 1 и ВКАМ 2. В кистах ВКАМ 2 толщина слоя гладких миоцитов, оцениваемая по ACTA2, была значительно меньше, чем в ВКАМ 1 и в бронхах. Распределение гладкомышечных клеток вокруг кист также было различным: в кистах ВКАМ 1 типа они образовывали непрерывный слой по сравнению с прерывистыми слоями ACTA2-положительных клеток, окружающими бронхи в ВКАМ 2 типа. Чтобы определить, совпадает ли присутствие ACTA2 с пролиферацией эпителия, проводили одновременно имму-ногистохимическое окрашивание срезов для выявления ACTA2 и Ki67. Не было обнаружено никаких различий в пролиферации эпителиоцитов в зависимости от количества слоев ACTA2-положительных клеток. По-видимому, в гистогенезе сначала пролиферируют эпителиальные клетки, а затем увеличиваются слои гладких миоцитов. Специфический маркер альвеолоцитов 2 типа белок сурфактанта С (SPC) дает выраженную иммуногистохи-мическую реакцию в альвеолах непораженного пороком легкого и слабую — в бронхах. SPC- положительных клеток в эпителии кист ВКАМ 2 типа было значительно меньше, чем в альвеолах, тогда как в кистах ВКАМ 1типа экспрессируется значительное количество SPC без существенных различий с нормальными альвеолами. Эти результаты позволяют предположить, что в кистоз-ном эпителии ВКАМ 1 и 2 типов экспрессируются маркеры дифференцированного бронхиального эпителия, но только в ВКАМ 1, по-видимому, экспрессируется значительно большее количество маркера альвеолярных клеток.
Новые представления о врожденных пороках развития дыхательных путей легких сформировались на основании протеомного анализа. Протеомный анализ позволяет предположить, что существует некоторая степень сходства между бронхами плода и ВКАМ 1 типа. Белки, содержащиеся в эпителии кист, характеризуют его эпителиальную и (или) эпидермальную дифферен-цировку, а также организацию адгезионных соединений и промежуточных нитей. Эпителиальная выстилка кист при ВКАМ 2 типа показала наличие белков, связанных с организацией цитоскелета, старением, сперматогенезом и развитием кератиноцитов, а также снижение содержания белков, участвующих в регуляции циклин-зависимой активности протеинкиназы и ангиогенеза, по сравнению с ВКАМ 1 и окружающими кисты бронхами и альвеолами легких (контроль). Сравнение между структурами легких плода и ВКАМ показывает явно различные профили белка, тем самым аргументируя против остановки развития в локализованной части легкого [1].
Хорошо известно, что ряд врожденных пороков вызван неправильным формированием дыхательных путей. Значительный прогресс достигнут в выявлении компонентов регуляторных сетей, контролирующих морфогенез легких. Они состоят из различных растворимых факторов, рецепторов, транскрипционных факторов и микроРНК. Однако лежащие в основе этого молекулярные механизмы остаются нерешенными, а фундаментальные вопросы, например, связанные с ветвлением легких, все еще остаются без ответа [15]. Для проверки гипотезы о роли эпителия в развитии
ВКАМ эпителиальные клетки кист были изолированы и культивированы в трехмерных органоидах. Через 14 дней в культуре эпителий врожденных кист формировал более крупные органоиды, чем эпителий бронхов. В этих органоидах образовался многорядный эпителий и почти замкнутый просвет, окруженный двумя или тремя слоями базальных клеток, в отличие от тонких однослойных органоидов, которые образуются из эпителия непораженной кистами части органа. Ни в одном наборе культур, взятых из кисты, не выявлялись маркеры дифференцированных дыхательных путей. Эти данные предполагают, что при ВКАМ наблюдается внутренний дефект эпителия, приводящий к нарушенному фенотипу роста, состоящему из проксимальных структур дыхательных путей. Возможно, что генетический или эпигенетический дефект в эпителии легких играет центральную роль в патогенезе, по крайней мере, части врожденных поражений легких. Комплексный анализ транскриптома ВКАМ легких позволяет предположить, что нарушения в сигналах Ras или PI3K-AKT-mTOR могут способствовать развитию патологии через автономный дефект эпителиальных клеток. Ex vivo моделирование заболевания с использованием трехмерных органоидов показывает, что существует кле-точно-автономный дефект роста и дифференцировки эпителия легких. Данное исследование дает первую транскриптомную характеристику изменений экспрессии генов, которые происходят при врожденных поражениях легких. Эти данные подтверждают роль эпителия в патогенезе врожденных поражений легких [16].
В ветвлении дыхательных путей специфические изменения вызывает аномальная регуляция Hoxb-5. При вестерн-блотинг анализе выявлены высокие уровни белка Hoxb-5 в псевдожелезистом периоде развития легких, сниженные, но устойчивые уровни в канальцевом периоде и незначительные уровни в альвеолярном периоде. Иммуногистохимически определена экспрессия белка Hoxb-5 в мезенхимных клетках вокруг ветвящихся дыхательных путей в псевдожелезистой периоде, локализацию субэпителиальных фибробластов(особенно в точках ветвления дыхательных путей] в канальцевой и минимальную экспрессию в альвеолярной стадии. В ткани легких при бронхолегочной секвестрации и ВКАМ уровень белка Hoxb-5 был повышен по сравнению с нормой и был более похож на псевдожелезистую и канальцевую стадию с Hoxb-5-положительными клетками в мезенхиме, окружающей аномально разветвленные дыхательные пути. Таким образом, экспрессия Hoxb-5 во время морфогенеза ветвления легких человека, так же как при развитии легких мыши, указывает на то, что он играет определенную роль в контроле развития дыхательных путей. Это представление подтверждается результатами исследования тканей при бронхолегочной секвестрации и ВКАМ, в которых Hoxb-5 сохраняется в манере, типичной для более ранней стадии развития, и ассоциируется с развитием аномальной легочной ткани [17].
Гликопротеин KL-6 может быть полезным биомаркером для дифференциации нейроэндокринной клеточной гиперплазии у новорожденных и доброкачественных форм детской интерстициальной болезни легких от более тяжелых врожденных нарушений метаболизма сурфактанта, так как их клинические проявления могут быть схожи. У детей с нарушениями метаболизма сур-фактанта отмечен повышенный уровень в сыворотке KL-6, по сравнению с другой патологией [18].
Липидсодержащие альвеолярные интерстициальные фибробласты (липофибробласты] все чаще признаются важным компонентом эпителиальной ниши стволовых
клеток в легких грызунов. Устранение у мышей глюко-кортикоидного рецептора в клетках мезенхимной линии приводит к заметному изменению функции интерстици-альных фибробластов, включая значительное снижение синтеза эластина. Это приводит к ателектазу легких и постнатальной летальности, а также к дополнительным и до сих пор не выявленным порокам развития при формировании брюшной стенки. Легкие таких мышей не смогли перейти от канальцевой стадии к саккулярной, о чем свидетельствует наличие незрелых воздушных мешочков, утолщенной интерстициальной мезенхимы и недоразвитой сосудистой сети. Кроме того, измененная глюкокортикоидная сигнализация в мезенхиме ослабляет нормальную дифференцировку эпителия легких [19].
Намечаются новые пути исследований, в частности в изучении факторов транскрипции и сигнальных путей, которые опосредуют взаимодействия между клетками, когда строится легкое. Предлагается провести картирование паттернов экспрессии транскриптов генов и каталогизацию мишеней, взаимодействующих белков, вариантов сплайсинга и сайтов фосфорилиро-вания транскрипционных факторов, активных в легких. Дефекты, возникающие на ранних стадиях развития, например, при образовании кровеносных сосудов, дифференцировке миофибробластов или размере пулов предшественников, могут иметь значительные последствия для более поздних стадий. Например, они могут привести к дефектам в развитии васкуляризован-ных легочных альвеол, что приводит к бронхолегочной дисплазии, возникающей у недоношенных детей. Все еще рудиментарные представления имеются о том, как различные типы клеток эпителия легких и мезодермы связаны друг с другом и др. [10]. Хотя исследования до сих пор предполагают, что основные события в раннем морфогенезе легкого контролируются относительно ограниченной группой молекул, новые идеи будут получены в результате анализа экспрессии или активации этих молекул, включая метилирование генов, эндогенные микроРНК и протеолиз [20].
Клеточные аспекты осложнений
пороков развития легких
Тяжелые врожденные кистозные изменения легких нередко приводят к летальному исходу, менее тяжелые формы регрессируют или исчезают спонтанно. Врожденные кистозные изменения концептуально представляют собой бронхолегочные пороки развития с предрасположенностью к злокачественной трансформации [21, 22]. К потенциальным постнатальным осложнениям необнаруженных или неоперированных врожденных пороков развития грудной клетки относятся инфекции, кровотечения (которые могут привести к гемотораксу), воздушная эмболия, сердечная недостаточность высокой степени вследствие шунтирования через системные коллатерали, пневмоторакс и злокачественные трансформации. Плевропульмональная бластома, бронхиолоальвеолярная карцинома и аденокарцинома легких были связаны с врожденными пороками развития грудной клетки [23, 24]. Выполнение резекции бессимптомных кистозных аденоматоидных пороков развития легких является спорной, и при выполнении, как правило, проводится в течение первых шести месяцев жизни [25].
Бластома легкого — редкая первичная опухоль легкого. В медицинской литературе имеется только 18 случаев, зарегистрированных у пациентов в возрасте до 15 лет. Бластома легкого — это смешанная опухоль, состоящая из эмбриональной мезенхимы и эндотелия
эмбриологического происхождения. На основе обзора опубликованных случаев прокомментирована связь между бластомой и периферическими кистами легких, в трех из 4 случаев представлена эта ассоциация [26].
Рассмотрены случаи ВКАМ, возникающих у детей и взрослых, с целью оценки недавно расширенной системы классификации этих поражений и их связи со злокачественной трансформацией. Из 28 ВКАМ было 16 поражений типа 1, 4 — типа 2 и 8 — типа 4; 12 пороков были представлены у взрослых. Пять из 16 пороков 1-го типа сопровождались микроскопическими очагами бронхиолоальвеолярной карциномы; в двух других наблюдалась очаговая гиперплазия слизистых клеток. Еще в двух случаях в прилегающей паренхиме легкого были выявлены очаги немуцинозной атипичной аденоматоз-ной гиперплазии. Бронхиолоальвеолярные карциномы демонстрировали меньшую цитологическую атипию, пролиферативную активность (Ki67) и экспрессию р53, чем сравнительная группа бронхиолоальвеолярных карцином, возникающих de novo, но это не было статистически значимым (Р=0,15). Ни бронхиолоальвеолярные карциномы, ни гиперплазия не были идентифицированы во ВКАМ типа 2 или типа 4. Четыре из восьми пороков типа 4 показали очаговую стромальную гиперклеточ-ность, и в одном случае впоследствии развилась плев-ропульмональная бластома. Бронхиолоальвеолярные карциномы возникают в ассоциации с ВКАМ типа 1, но рецидив после резекции, как правило, не возникает. Врожденные ВКАМ типа 4 имеют гистологическое сходство с плевропульмональными бластомами класса 1 . Различие между этими образованиями может быть определено только по гистологическому строению. Однако стромальная клеточность во ВКАМ типа 4 повышает вероятность бластоматозной трансформации [27].
Плевропульмональная бластома — частое злокачественное новообразование, связанное с кистами легких у детей. Она во многих случаях определяется генетически. При детальном разборе семейного анамнеза у пациента или молодых родственников могут быть выявлены сочетания ряда заболеваний, включая кисты легких, кистозную нефрому, рак детского возраста, стромальные опухоли яичников, семиномы или дисгерминомы, кишечные полипы, гиперплазия щитовидной железы и гамартомы [21].
При световой микроскопии ВКАМ напоминает плохо сформированные и расширенные бронхи, бронхиолы и дыхательные воздушные пространства. В некоторых случаях в них обнаружены множественные узелковые агрегаты клеток, продуцирующих слизь. При сканирующей электронной микроскопии этот железистый компонент ткани проявлялся в виде множественных микрополипов, напоминающих нейроэпителиальные тельца. При трансмиссионной электронной микроскопии железистый компонент представлен пролиферирующими клетками с гранулами слизистого типа и увеличение числа базаль-ных клеток с нейроэндокринными гранулами в виде «совиного глаза». Железистый компонент при ВКАМ оказался похожим на слизистые клетки при гиперпластических полипах толстой кишки. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что ВКАМ вызвана дисрегулированным паракринным ростом зрелых клеток и внеклеточного матрикса, и что железистый компонент может иметь потенциал для злокачественной трансформации [28]. В течение последнего десятилетия исследования с использованием современных методов молекулярной и клеточной биологии выявили сложную функциональную роль нейроэндокринной системы в легком, в том числе в качестве модуляторов роста и дифференцировки легких плода. Обсуждается возможная роль легочной
нейроэндокринной системы (апудоцитов и нейроэпите-лиальных телец) в патогенезе и патобиологии детских заболеваний легких, включая врожденные заболевания легких, бронхолегочную дисплазию, нарушения управление дыханием, нейроэндокринную гиперплазию младенчества, кистозный фиброз, бронхиальную астму, и легочную гипертензию [29]. С помощью минимально инвазивной модели воспаления легких показана возможность индуцирования селективной активации покоящейся популяции стволовых клеток в микроокружении нейроэпителиальных телец. В настоящее время исследования посвящены распутыванию клеточных механизмов и путей, регулирующих репрессию, активацию, пролиферацию и дифференцировку этой уникальной популяции послеродовых эпителиальных стволовых клеток [30, 31].
Заключение
Исследования последних лет показали, что клеточная и функциональная гетерогенность элементов дыхательной системы оказалась даже более выражена, чем предполагалось. Структурные компоненты легких обладают высокой адаптивностью. Развитие и регенерацию дыхательной системы координируют межклеточные взаимодействия [32]. Во время развития легких сначала формируются проводящие дыхательные пути, а затем образуется и увеличивается область газообмена (респираторный отдел). Альвеоляризация продолжается до юношеского возраста. Подтверждается пожизненная способность к альвеоляризации [33]. Определение молекулярных путей, регулирующих развитие легочной системы, имеет решающее значение для понимания врожденных и приобретенных заболеваний легких. Новые данные свидетельствуют о том, что ключевые пути развития регулируют не только правильное формирование легочной системы, но также реактивируются при постнатальном повреждении и восстановлении, а также в патогенезе заболеваний легких человека. Молекулярное понимание раннего развития легких привело к новым достижениям в такой области, как создание эпителия легких из плюрипотентных стволовых клеток. Необходимо провести дополнительные исследования для того, чтобы лучше определить, как изменения в организации цитоархитектуры, клеточной адгезии и межклеточных взаимодействиях влияют на судьбу эпителиальных клеток легких в развитии и в ответ на повреждение [34]. Немаловажной задачей представляется проведение сопоставления молекулярно-генетических и патоэмбриологических данных для выявления тождества описанных нарушений морфогенеза с известными генетическими синдромами, в основе которых лежат мутации в генах цитоскелета и цилий, приводящие к нарушению 313-позиционирования эпителиальных клеток, что фено-типически проявляется кистозной трансформацией ряда внутренних органов [35, 36].
Более глубокое понимание регуляторных процессов, способствующих развитию легких, может быть полезно для определения стратегий снижения заболеваемости и смертности недоношенных детей и выявления лиц, подверженных риску врожденных и (или) хронических заболеваний легких [37, 38]. Предполагается, что последние достижения в изучении развития и регенерации легких, приведут к лучшему пониманию как врожденных, так и приобретенных заболеваний легких [39].
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Baгazzone-Aгgiгoffo C., Maillaгd L.J., Vidal I. et al. New insights on congenital pulmonar ai™ays validations гevealed by Pгoteomic Analyses. O^anet. J. Raгe. Dishttps://pubmed.ncbi.nIm.nih.gov/?teгm= %22Oгphanet+J+Raгe+Dis%22%5Bjouг%5D. 2019; 14(1): 272.
2. Bailey P.V., Tracy T., Connore R.H., deMello D. et al. Congenital bran-chopuImonaгy maIfoгmations. Diagnostic and therapeutic considerations. J. Thorac. Caгdiovasc. Suгg. 1990; 99(4): 597-2.
3. Lima M., Gaгgano T., Ruggeгi G. et al. Clinical spectnjm and management of congenital pulmonar cystic lesions. Pediatr Med. Chir 2008; 30(2): 79-8
4. Coггeia-Pinto J., Gonzaga S, Huang Y. et al. Congenital lung lesions-underiying molecu^ mechanisms. Semin. Pediatг. Su^. 2010; 19(3): 171-9.
5. Langston C. New concepts in the pathology of congenital lung mal-fe^ations. Semin. Pediatr Suгg. 2003; 12(1): 17-37.
6. Andrade C.F., da Costa Ferteira H. P., Fische G.B. Congenital lung maIfoгmationshttps://www.scieIo.bг/ scielo.php?script=sci_ arftext&pid=S1 806-371 32011 000200017&Ing=en&nгm=iso&tIng =en -nota2. J. Bras. Pneumol. 2011; 37(2): 259-71.
7. Wong K.K.Y., Flake A.W., Tibboel D. et al. Congenital pulmonar ai™ay ma^o^ation: advances and contravereies. Lancet Child. Adolesc. Health. 2018; 2(4): 290-7.
8. Gara A., Fertentino U., Artimento G. et al. Congenital cystic adenomatoid ma^o^ation of the lung type II: Three cases report. Transl. Med. UniSa. 2019; 20: 4-8.
9. Lezmi G., Hadchouel A., Khen-Dunlop N. et al. Congenital cystic adenomatoid validations of the lung: diagnosis, treatment, pathophysiological hypothesis. Rev. Pneumol. Clin. 2013; 69(4): 190-7.
10. Mornsey E.E., Hogan B.L.M. Preparing ^>г the firet breath: genetic and cellu^ mechanisms in lung development. Dev. Cell. 2010; 18(1): 8-23.
11. Jancelewicz T., Nobuhara K., Hawgood S. Laseг microdissection allows detection of abnornal gene expression in cystic adenomatoid malfe^ mation of the lung. J. Pediatr Su^. 2008; 43(6): 1044-1.
12. Gulman N.K., Arnon L., Shalit T. et al. Heterachranic regulation of lung development via the Lin28-Let-7 pathway. FASEB J. 2019; 33(11): 12008-18.
13. Whitsett J. A., Kalin T.V., Xu Y. et al. Building and regenerating the lung cell by cell. Physiol. Rev. 2019; 99(1): 513-554.
14. Li C., Bellusci S., Borak Z. et al. Non-canonical WNT signalling in the lung. J. Biochem. 2015; 158(5): 355-65.
15. Boucherat O., Jeannotte L., Hadchouel A. et al. Pathomechanisms of congenital cystic lung diseases: focus on congenital cystic adenomatoid malir-mation and pleu^^^ona^ blastoma. Paediatr Respir Rev. 2016; 19: 62-8.
16. Swart D.T., Peranteau W.H., PogoгiIeг J. et al. Novel molecu^ and penotypic insights into congenital lung maIfoгmations. Am.J. Respfr. Crit. Care Med. 2018; 197(10): 1328-39.
17. Volpe M.-A.V., Pham L., Lessin M. et al. Expression of Hoxb-5 du^ ing human lung development and in congenital lung majorations. Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2003; 67(8): 550-6.
18. Doan M.L., Elidemfr O., Dishop M.K. et al. Sertim KL-6 differentiates neuroendocrine cell hype^^ia of infancy from the inborn ertore of surfactant metabolism. Thorax 2009; 64(8): 677-1.
19. Li A., Harcly R., Stoneг S., Tuckernann J. et al. Deletion of mesenchymal glucocorticoid recep^ attenuates emb^onic lung development and abdominal wall closure. PLoS One 2013; 8(5): e63578.
20. Cartoso W.V., Lü J. Regulation of eariy lung moгphogenesis: questions, facts and contravereies. Dev. 2006; 133(9): 1611-24.
21. Priest J.R., Williams G.M., Hill D.A. et al. Pulmonary cysts in early childhood and the risk of malignancy. Pediatr. Pulmonol. 2009; 44(1): 14-30.
22. Leblanc C., Baron M., Desselas E. et al. Congenital pulmonary airway malformations: state-of-the-art review for pediatrician's use. Eur. J. Pediatr. 2017; 176(12): 1559-1571.
23. Vicidomini G., Santini M., Baldi A. et al. Cystic adenomatoid malformation of the lung in an adult. Minerva Chir. 1997; 52(4): 469-3.
24. Annunziata F., Bush A., Borgia F. et al. Congenital lung malformations: unresolved issues and unanswered questions. Front. Pediatr. 2019; 7: 239.
25. Downard C.D., Calkins C.M., Williams R.F. et al. Treatment of congenital pulmonary airway malformations: a systematic review from the APSA outcomes and evidence based practice committee. Pediatr. Surg. Int. 2017; 33(9): 939-953.
26. Morales L., Julia V., Tardio E. et al. Pulmonary blastoma at the site of a congenital pulmonary cyst. Chir. Pediatr. 1986; 27(1): 53-6.
27. MacSweeney F., Papagiannopoulos K., Goldstraw P. et al. An assessment of the expanded classification of congenital cystic adenomatoid malformations and their relationship to malignant transformation. Am.J. Surg. Pathol. 2003; 27(8): 1139-6.
28. Wang N.S., Chen M.F., Chen F.F. The glandular component in congenital cystic adenomatoid malformation of the lung. Respirology. 1999; 4(2): 147-3.
29. Cutz E., Yeger H., Pan J. Pulmonary neuroendocrine cell system in pediatric lung disease-recent advances. Pediatr. Dev. Pathol. 2007; 10(6): 419-35.
30. Verckist L., Lembrechts R., Thys S. et al. Selective gene expression analysis of the neuroepithelial body microenvironment in postnatal lungs with special interest for potential stem cell characteristics. Respir. Res. 2017; 18(1): 87.
31. Verckist L., Pintelon I., Timmermans J.P. et al. Selective activation and proliferation of a quiescent stem cell population in the neuroepithelial body microenvironment. Respir. Res. 2018; 19(1):207.
32. Zepp J.A., Morrisey E.E. Cellular crosstalk in the development and regeneration of the respiratory system. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20(9): 551-6.
33. Schittny J.C. Development of the lung. Cell Tissue Res. 2017; 367(3):427-44.
34. Morrisey E.E., Cardoso W.V., Lane R.H. et al. Molecular determinants of lung development. Ann. Am. Thorac. Soc. 2013; 10(2): 12-6.
35. Mavlikeev M., Titova A., Saitburkhanova et al. Caroli syndrome: a clinical case with detailed histopathological analysis. Clin. J. Gastroenterol. 2019; 12(2): 106-11.
36. Индейкин Ф.А., Мавликеев М.О., Деев Р.В. Цитии и цилиопатии. Гены и клетки 2020; XIV(2): 20-32. [Indeykin F.A., Mavlikeev M.O., Deev R.V. Cilia and ciliopathy. Genes & Cells 2020; 15(2): 20-32].
37. Bhattacharya S., Mariani T.J. Systems biology approaches to identify developmental bases for lung diseases. Pediatr. Res. 2013; 73(402): 514-2.
38. Nikolic, M. Z., Sun D., Rawlins E.L. Human lung development: recent progress and new challenges. Dev. 2018; 145(16): 163485.
39. Herriges M., Morrisey E.E. Lung development: orchestrating the generation and regeneration of a complex organ. Devhttps://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/?term=%22Development%22%5Bjour%5D. 2014; 141(3): 502-13.
