CC BY
71
https://doi.org/10.29296/25877305-2018-09-09
Клеточные хроноблокаторы в мультимодальных программах профилактики когнитивного дефицита
У. Гашимова1, доктор биологических наук, профессор, Е. Коршун2,
С. Жабоева3, доктор медицинских наук,
Э. Сатардинова4, кандидат медицинских наук
1Западный Университет Баку,
Азербайджанская Республика, Баку
2Институт повышения квалификации ФМБА России, Москва
3Казанский государственный медицинский университет
"Иркутская государственная медицинская академия
последипломного образования
E-mail: [email protected]
Рассматриваются таргетные точки применения клеточных хроноблокато-ров (янтарная кислота, гуарана, таурин, селен, L-аргинин и р-аланин) в мультимодальных программах профилактики развития когнитивного дефицита. Показаны особенности влияния данных веществ на улучшение когнитивных способностей.
Ключевые слова: гериатрия, неврология, когнитивные нарушения, клеточные хроноблокаторы, профилактика когнитивного дефицита, мультимо-дальные программы.
Для цитирования: Гашимова У., Коршун Е., Жабоева С. и др. Клеточные хроноблокаторы в мультимодальных программах профилактики когнитивного дефицита // Врач. - 2018; 29 (9): 43-47. Шрэ:/Ш. огд/10.29296/25877305-2018-09-09
Для современного общества все более активным становится поиск возможностей улучшить снижающиеся с возрастом когнитивные способности. После 45 лет начинаются возрастные дегенеративные процессы, связанные с истончением объема коры головного мозга за счет гибели нейронов, уменьшения количества синапсов и дендритного окружения нейронов, что вносит значительный вклад в возрастзависи-мое снижение памяти. Присоединяющееся хроническое иммунное воспаление, вероятно, связано с повышением активности микроглии. Для предотвращения при персистирующем иммунном воспалении снижения когнитивных функций применяются нутрицевти-ческие препараты [1].
Нормальное старение головного мозга может наблюдаться после 50 лет в виде состояния, называемого доброкачественной возрастной забывчивостью. Это проявляется тем, что на фоне усталости, физического переутомления, после перенесенной острой респи-
9'2018 ВРАЧ
раторной вирусной инфекции у человека возникают рассеянность, забывчивость (например, долгий поиск предметов быта), что, однако, не снижает качества жизни. При доброкачественной возрастной забывчивости пациент критично относится к имеющийся у него проблеме — стремится отдохнуть, практически это полностью ее устраняет. Для более полноценного восстановления можно применять нутрицевтики, в составе которых содержатся адаптогены [1, 2].
В возрасте старше 60—65 лет формируются дальнейшие изменения когнитивных функций. При этом в норме основная часть умственных навыков остается сохранной, но возможны снижение скорости выполнения физических и умственных операций, сокращение объема восприятия, склонность к запоминанию наиболее важных моментов, тех, которые могут пригодиться в жизни. С возрастом уменьшается интенсивность эмоций за счет возрастного снижения силы и подвижности нервных процессов с преобладанием пониженного фона настроения.
Нередко у пожилого человека фиксируется фон настроения, который был в молодости, а также отмечается зависимость эмоционального фона от наличия заболеваний. Совокупность этих факторов способствует формированию особого состояния, которое в клинической психологии получило название возрастно-ситуационной депрессии, т.е. расстройства настроения без наличия нервно-психического заболевания. Возрастно-ситуационная депрессия характеризуется равномерным и стойким понижением настроения, впервые возникшим в пожилом возрасте. У пациента появляются ощущение пустоты, ненужности, неинтересности во всем происходящем, негативное восприятие будущего более молодых людей; при этом пожилому человеку его состояние кажется обычным, а основными травмирующими факторами становятся собственный возраст, неприятие своего старения. К методам коррекции возрастно-ситуационной депрессии относятся не только психотерапевтические меры, но и применение нутрицевти-ков [1—3].
Надо отметить, что накопилось достаточное количество научных данных, свидетельствующих об эффективности средств комплементарной медицины, в том числе биологически активных добавок, в сохранении и поддержании когнитивных функций в среднем и старшем возрасте.
Целью нашего исследования было на основе литературных и практических клинических данных изучить современное состояние проблемы применения клеточных хроноблокаторов в мультимодальных программах профилактики развития когнитивного дефицита. Изучены литературные данные по поисковым словам: когнитивные нарушения, клеточные хроноблокато-ры, профилактика когнитивного дефицита, мультимо-дальные программы за 2013—2018 гг. в компьютерных
базах данных PubMed, Medical-Science, Elibrary, Ceeol, JSTOR, Web of Science, Scopus.
ТАРГЕТНЫЕ ТОЧКИ ПРИМЕНЕНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ХРОНО-БЛОКАТОРОВ КАК ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА
Клеточные хроноблокаторы — это класс веществ, блокаторов процессов преждевременного старения на клеточном уровне, способных действовать на процессы молекулярной иммобилизации, включающие в себя возрастное снижение синтеза нейромедиаторов и продукции эндотелием окиси азота (что приводит к ишемическим изменениям в головном мозге и других органах, в частности, к развитию когнитивного дефицита), а также возрастную активацию патогенетических процессов в виде нарастания оксидативного стресса и провоспалительной интерлейкинемии (что приводит к старению организма) [3—5].
Химически клеточные хроноблокаторы относятся к различным классам веществ. Так, аминокислота тау-рин принадлежит к нейромедиаторным аминокислотам, аминокислота L-аргинин и сама является клеточным хроноблокатором, и служит предшественником другого клеточного хрооблокатора — газового трансмиттера — окиси азота, микроэлемент селен стимулирует выработку соматотропного гормона и т.д.
Выделение препаратов, которые оказывают влияние на формирование здорового и активного старения на уровне клетки, в группу клеточных хроноблокаторов обусловлено появлением новых научных данных, описывающих старение клетки. Это данные, которые касаются:
♦ развития, пролиферации и функциональных изменений стволовых клеток при старении;
♦ старения иммунной системы и возрастных особенностей нейроиммуноэндокринной межклеточной сигнализации при старении;
♦ внутриклеточных сигнальных взаимодействий на фоне старения;
♦ эпигенетической регуляции старения клетки.
С точки зрения биологии к наиболее важным факторам клеточного старения, на элиминацию которых должны быть направлены превентивные гериатрические мероприятия, относятся:
♦ нестабильность генома, при которой происходит накопление внутриядерных мутаций, изменяющих функционирование ядерной ДНК;
♦ укорочение теломер;
♦ эпигенетические повреждения клетки, включающие метилирование ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов и ремоделирование хроматина;
♦ нарушение протеостаза за счет превалирования протеолиза;
♦ нарушение ответа на воздействие комплекса «гормон роста/инсулиноподобный фактор роста-1»;
♦ митохондриальная дисфункция, при которой повышается продукция свободных радикалов;
♦ клеточная сенесценция, при которой в тканях накапливаются клетки, потерявшие способность к делению, что индуцируется белками p16INK4a/ Rb и p19ARF/p53, которые ограничивают пролиферацию раковых клеток;
♦ истощение пула стволовых клеток;
♦ нарушение межмолекулярных взаимодействий в основном за счет увеличения продукции провос-палительных цитокинов.
К настоящему времени накопились данные, которые позволяют считать, что при воздействии путем рестрикции калорий на такие биологические механизмы старения клетки, как сигнальный путь с участием сиртуина, соотношение «гормон роста/ инсулиноподобный фактор роста-1» и активность транспортной цепи электронов митохондрий, можно достигнуть благоприятного профиля старения клетки [2, 3, 5].
Природные (естественные) клеточные хронобло-каторы в норме поступают в организм человека с пищей. Однако в современной жизни часто возникают ситуации, когда естественный путь поступления в организм клеточных хроноблокаторов оказывается недостаточным. Таким образом, недостаток клеточных хроноблокаторов, с одной стороны, является проявлением процессов преждевременного старения, а с другой — самостоятельным фактором их прогрессирова-ния. В частности, это касается и развития возрастного когнитивного дефицита [2, 3].
Вот почему современные профилактические программы немыслимы без оценки дефицита клеточных хроноблокаторов и без включения последних в качестве обязательного компонента таких программ.
ПРИМЕНЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ ХРОНОБЛОКАТОРОВ В МУЛЬТИМОДАЛЬНЫХ ПРОГРАММАХ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА
Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что нутрицевтики обладают антиоксидант-ным, противовоспалительным и антиамилоидным свойствами. Они способны регулировать митохондри-альный стресс, деятельность антиоксидатных систем, активность нейротрофических факторов, факторов апоптоза, т.е. оказывать влияние на основные механизмы старения головного мозга [3, 6, 7].
По механизму действия все клеточные хроноблока-торы можно условно разделить на 3 большие группы:
1. Клеточные хроноблокаторы общего действия (классический представитель — янтарная кислота, которая, в частности, участвует в блокаде процессов окси-дативного стресса).
2. Клеточные хроноблокаторы преимущественно таргетного действия (например, нейромедиатор-ные: нейромедиаторная кислота таурин, природный
ноотроп диметиламиноэтанол, который метаболи-зируется в ацетилхолин — нейропередатчик и модулятор высшей нервной деятельности и когнитивных способностей; а-глицерилфосфорилхолин — соединение, содержащее 40% холина и превращающееся в организме в метаболически активную форму фос-фатидилхолина, а затем — в фосфорилхолин, способный проникать в мозг и активировать синтез ацетил-холина).
3. Клеточные хроноблокаторы смешанного действия, например органическая сера, которая, с одной стороны, активирует процессы клеточного дыхания во всех органах и тканях, а с другой — участвуя в синтезе коллагена, оказывает протективное действие по отношению к суставам и коже.
Для профилактики когнитивного дефицита применяют все 3 группы этих веществ [3, 4, 7].
В частности, клеточный хроноблокатор общего действия янтарная кислота выполняет каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса. Это вещество снижает в крови концентрацию других интермедиаторов данного цикла — лактата, пи-рувата и цитрата, продуцируемых на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пи-римидиновых динуклеотидов, назван «монополизацией дыхательной цепи»; биологическое его значение заключается в быстром ресинтезе АТФ. Действие янтарной кислоты как антигипоксанта обусловлено не только активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи — цитохром-оксидазы. Применение янтарной кислоты в профилактических программах целесообразно у лиц пожилого и старческого возраста для коррекции когнитивного дефицита. Вещество содержится в лекарственных препаратах (цитофлавин, реамберин и др.), которые часто применяются в неврологической практике для коррекции таких состояний у лиц старшего возраста, как церебральный атеросклероз, гипертензивная энцефалопатия, цереброваскулярная болезнь, постинфарктное и постинсультное состояние. Перечисленные изменения могут приводить к когнитивному дефициту [8, 9].
С возрастом изменяется деятельность нейротранс-миттерных систем головного мозга, в первую очередь холинергической, серотонинергической, допаминер-гической, норадренергической и глутаматергической. Снижение активности этих систем влияет также на другие параметры организма. Например, при старении снижается экспрессия рецепторов головного мозга к серотонину, что приводит к возрастным нарушениям сна, снижению сексуальной активности, нарушениям настроения. Возрастное снижение продукции карно-
9' 2018 ВРАЧ 4
зина в ольфакторном тракте обусловливает снижение памяти и обоняния, что также характерно для людей старших возрастных групп. С целью коррекции перечисленных состояний применяются клеточные хро-ноблокаторы таргетного действия, такие как таурин и гуарана [10, 11].
В головном мозге таурин является нейромедиа-торной аминокислотой, обладает противосудорожной активностью, улучшает энергетические процессы в головном мозге. Установлено, что в гиппокампе таурин способствует нейроногенезу, что улучшает память и другие когнитивные способности [11, 12].
Гуарана богата кофеином, поэтому также представляет интерес в плане воздействия на когнитивные способности. По клиническим данным гуарана уже в дозировках 37,5 и 75 мг способна приводить к повышению концентрации и улучшению внимания, а также оказывать положительное влияние на поведенческие особенности человека (например, улучшать настроение, повышать активность и т.д.). Применение дозировок >75 мг приводит к существенному улучшению познавательных способностей [11, 12].
Большую роль в формировании возрастного когнитивного дефицита играет изменение гормонального статуса, что особенно выражено у женщин в перименопаузе. Для профилактики и коррекции когнитивного дефицита при таких состояниях в мультимодальных программах применяют клеточный хроноблокатор смешанного действия ß-аланин. С одной стороны, он способен осуществлять органо-протекцию в климактерическом периоде у женщин, так как тормозит выработку мощного вазодилатато-ра и вегетативного дестабилизатора гистамина. Эти свойства гистамина обусловливают, в частности, приливы у женщин в период климакса; соответственно ß-аланин способен облегчать течение указанного периода и обеспечивать органопротекцию. С другой стороны, ß-аланину присуще таргетное действие по отношению к головному мозгу; он осуществляет нейропротекцию. ß-Аланин способствует повышению содержания карнозина и усилению нейротрофи-ческого фактора в клетках головного мозга, а также увеличению количества допамина, причем этот механизм косвенным образом связан с деятельностью глициновых рецепторов и характерен также для глицина, таурина и этанола. Сказанное позволяет расценивать ß-аланин как незаменимый клеточный хро-ноблокатор у женщин в климактерическом периоде в качестве компонента мультимодальных программ для профилактики когнитивного дефицита (с учетом его хорошей переносимости и совместимости с гормональными и другими лекарственными препаратами) [13-15].
К развитию когнитивного дефицита также приводит митохондриальная дисфункция, возникающая вследствие стрессовых и психоэмоциональных пере-
грузок (особенно в условиях мегаполиса) и усугубляющаяся с возрастом. Митохондриальная дисфункция сопровождается увеличением продукции свободных радикалов, что активирует нуклеарный фактор транскрипции каппа В (NF-кВ), опосредующий рост активности хронического иммунного воспаления в области глии, что обусловливает поражение ДНК глиальных клеток. Митохондриальная дисфункция ассоциирована также с увеличением активности моноаминооксидазы, что активирует оксидативный стресс и способствует накоплению липофусцина, представляющего собой нерастворимый комплекс из остатков липидов, белков, карбогидратов - остатков лизосомального метаболизма, причем липофусцин является своего рода маркером старения головного мозга. Кроме того, по мере увеличения возраста снижается активность биохимических систем, которые удаляют избыточное количество свободных радикалов (речь, в частности, о ферментных системах супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионре-дуктазы); особенно ярко это выражено при болезни Альцгеймера. Описанные изменения митохондри-альной функции являются предпосылкой к разработке путей профилактики нейродегенеративной патологии посредством применения митохондри-альных протективных препаратов и нутрицевтиков. В частности, в качестве веществ для составления профилактических мультимодальных программ по профилактике и коррекции когнитивного дефицита применяют такие хроноблокаторы смешанного действия, как L-аргинин и сера [16-18].
L-аргинин представляет собой протеинобразую-щую аминокислоту и является основным источником выработки оксида азота - нейромедиатора и мощного сосудорасширяющего фактора. Кроме того, он уменьшает боль и отек, что объясняется улучшением центрального и периферического кровообращения и тем самым обеспечивает антигипоксическое действие на головной мозг [18, 19].
Клеточный хроноблокатор селен является сильнейшим антиоксидантом. Селен - важный микроэлемент, играющий едва ли не решающую роль в обеспечении здоровья мозга; его радиопротективный, антитератогенный и антимутагенный эффекты имеют немаловажное значение в работе головного мозга. В ряде исследований показано, что у пациентов с низким уровнем селена в сыворотке крови отмечаются такие когнитивные расстройства, как плохая память и пониженный фон настроения; в то же время при восполнении недостатка селена память и настроение начинают улучшаться, появляются ясность мышления и энергия [18, 20].
В заключение отметим, что в настоящее время расшифрованы принципиальные биохимические механизмы развития возрастных изменений головного мозга и нарушений памяти, что открывает возможно-
сти для их коррекции, в том числе путем применения нутрицевтических средств. Особенно перспективным представляется применение клеточных хронобло-каторов в качестве важных компонентов мультимодальных программ для профилактики когнитивного дефицита.
* * *
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Трофимова С.В. и др. Превентивная гериатрия, или антивозрастная медицина // Успехи геронтол. - 2015; 28 (3): 589-92.
2. Paul S„ Gallagher Е„ Liow J. et al. Building a database for brain 18 kDa translocator protein imaged using [11CJPBR28 in healthy subjects // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2018; 1: 271-8.
3. Ильницкий A.H., Прощаев К.И., Коршун Е.И. Клеточные хроноблокаторы и старение головного мозга // Геронтология. - 2017; 1: (электронное издание). http://gerontology.su/magazines?text=231
4. Peters R. Ageing and the brain // Postgrad. Med. J. - 2016; 82: 84-8.
5. Ильницкий A.H., Прощаев К.И., Коршун Е.И. Синдром хронического информационного истощения (squeezed-синдром) в антивозрастной медицине // Эстетическая медицина. -2017; 17 (1); 95-9.
6. Collins R„ Patel К., Putnam W. et al. Oncometabolites: A New Paradigm for Oncology, Metabolism, and the Clinical Laboratory // Clin. Chem. - 2017; 63 (12); 1812-20.
7. Spencer J. The impact of fruit flavonoids on memory and Cognition // Br. J. Nutr. -2010; 104 (Suppl. 3); 40-7.
8. Bazhanova E„ Anisimov V., Sukhanov D. et al. Comparative experimental study of the influence of drugs that improve brain metabolism (angiogen, cytoflavin) on neuronal apoptosis and function of cerebral cortex during aging // Eksp. Klin. Farmakol. - 2015; 78 (2); 3-9.
9. Stetsura Y„ Sholomov I., Schukovsky N. et al The effect of the succinic acid preparation on the dynamics of neurological and emotional disturbances in patients with dorsopathy // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2015; 115 (3); 45-8.
10. Harris R„ Dunnett M„ Greenhaf P. Carnosine and Taurine contents in individual fibres of human vastus lateralis muscle // J. Sport Sci. - 1998; 16; 639-43.
(J)apivraK0A0rM9i.
11. Rosa F„ Freitas E„ Deminice R. et al. Oxidative stress and inflammation in obesity after taurine supplementation: a double-blind, placebo-controlled study // Eur. J. Nutr. - 2013; 5: 33-8.
12. Wickelgren I. The aging brain: for the cortex, neuron loss may be less than thought// Science. - 2013; 273:48-50.
13. Hill C„ Harris R„ Kim H. etal. Influence of beta-alanine supplementation on skeletal muscle carnosine concentrations and high intensity cycling capacity // Amino Acids. - 2007; 32 (2): 225-33.
14. Hobson R„ Saunders B„ Ball G. et al. Effects of p-alanine supplementation on exercise performance: a meta-analysis // Amino Acids. - 2012; 43 (1): 25.
15. Hoffman J„ Ratamess N„ Ross R. Beta-alanine and the hormonal response to exercise // Int. J. Sports Med. - 2008; 29 (12): 952-8.
16. Stout J., Graves B„ Smith A. et al. The effect of beta-alanine supplementation on neuromuscular fatigue in elderly (55-92 Years): a double-blind randomized study //J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2008; 7 (5): 21.
17. De Domenico S„ Giudetti A. Nutraceutical intervention in ageing brain // J. Gerontol. Geriatr. - 2017; 65: 79-92.
18. Navarro A., Boveris A. Brain mitochondrial dysfunction in aging, neurodegeneration, and Parkinson's disease // Front Aging Neurosci. - 2010; 5: 676-9.
19. Picard M„ McEwen B. Mitochondria impact brain function and cognition // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -2014; 111:7-8.
20. Schuitemaker A„ van der Doef T„ Boellaard R. et al. Microglial activation in healthy aging // Neurobiol. Aging. - 2012; 33:1067-72.
CELLULAR CHR0N0BL0CKERS IN MULTIMODAL PROGRAMMES FOR THE PREVENTION OF COGNITIVE DEFICIT
Professor U. Gashimava1, Biol. Dr.; E. Korshun2; S. Zhaboeva3. MD;
E. Satardinova4, Candidate of Medical Sciences
1Western University of Baku. Baku. Azerbaijan Republic
institute for Advanced Training. Federal Biomedical Agency. Moscow
3Kazan State Medical University
Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education
The paper considers the target points of application of cellular chronoblockers (succinic acid, guarana. taurine, selenium. L-arginine. and[3-alaninej in the multimodal programs to prevent cognitive deficit. It shows the effects of these substances in improving cognitive abilities.
Key words: geriatrics; neurology; cognitive impairment; cellular chronoblockers; prevention of cognitive deficit; multimodal programs.
For citation: Gashimova U.. Korshun £, Zhaboeva S. etal. Cellular chronoblockers in multimodal programmes for the prevention of cognitive deficit// Vrach. - 2018; 29 (9): 43-47. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-09-09
