����-���������� �������������� ������. 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-3-5
https://elibrary.ru/koukit
3.1.6. ���������, ������� �������
������������
������
���������, �������� � ��������������� ������� ���������..
����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa..
�. �. �������1, �. �. ����1 , �. �. �����2, �. �. ����������1, �. �. ��������1, �. �. �������1,
�. �. ���������2, �. �. ��������1, �. �. ����������1
1 ���� ������������� ����������� ����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������,
�. ������-��-����, ���������� ���������
2 ����� �� ������ ����������� ������������, �. ������-��-����, ���������� ���������
Dendro51@yandex.ru
������
���� ������������.
�������
���������, ��������
(����������
�����)
� ���������������
(����������
�����)
������� ��������� ����������� P.
hybridus
(L.) ��� �� ����������� �� ��������� ����� HeLa.
��������� � ������.
���������
��������� ����������� �� ������������� ��������� � ��� ������������� ���������
������� ������������� �������������, ����������� �������
�
� ������� ����-�������������������
�������,
������������� ����������� ����������� ������
�
������� ������-����������
��������� �� �������
���������
���������� ����������� ���������� ����� ��
������ ����������� ������������. ��������� �����
������������ ��������� � �������������� ������������� � ������������ �������. ��������������� HeLa ���������
� �����������
��������
� �����
MEM. ��� ���������� 75�80
% ������
�������������� �������� �����������
����� � ���������
�����������
���������� (� ������������ 4
���/��)
� �������������� 72
�. ����������
������ ���������� �� �������� NanoEnTek JuliFl (�����) � ����������� 0,4
% ����������� ������. ������ ��������
�����
�����������
���������
����������� ��������� ��
���������
���������������
BD
FACSCanto II
� �������
FITC Annexin V Apoptosis Detection
Kit
I.
������ ������ ���������� � ���������� �����, ������������� �� �������,
��������� ������� �������� ��������� ������������ ������ ������� (���) (DD-PCR).
����������.
���� �������� � �������������� ��������� ����������, ������� ��� ��������� �������������
� ������������ ���� ��������� ��������� ���������� ������: � 2
� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one,
� 3 � 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde, � 5.3 � 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde P.
hibridus
(L.).
�� ����� ������
��������� ������
����
����������,
���
���������� ������
����������� � ���������� ��� ����������
� 2. ������ ������ ����������� ���������� � ���������� ����� CASP8,
CASP9,
CASP3,
BAX,
BCL2,
TP53,
MDM2,
CDKN1B,
CDK1,
CCND1,
CCND3
�
RB1
������� DD-PCR ������� ������� ��������� �������� �
���������� ������� ��
������������ ������ ��� ��������� ���������� ��� � 2 � � 5.3, ���������� �� P.
hibridus (L.).
����������. ��������
����������
������������������
���������. �� ���� �������������� �
������������ ����������
���������� ��������������� ������ ������� ������ � ���������� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one.
� �� �� ����� ��� ������������� ���������� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde �������� ����������
���������� ����� CASP3,
CASP8,
TP53,
BAX.
�������� �����: ��������� ���������� ��������, �������, ���������� �����, ���������� �����, ���������
����� HeLa, �������� ��������� ���
��� �����������: ������� �. �., ���� �. �., ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �.,
���������� �. �. ���������, �������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� �����
HeLa. ����-���������� �������������� ������. 2024; 5(3): 50-63. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-3-5, https://elibrary.ru/koukit
��� ���������������: ���� ������� ��������� � ������� ������� ��������� ����������� ������������ ��������� ���� �������������
����������� ����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������,
�. ������-��-����, ���������� ���������
�����: 344037, ���������� ���������, �. ������-��-����, ��. 14 �����, �. 63
E-mail: Dendro51@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4572-1579
SPIN: 7683-2286, AuthorID: 840050
Scopus Author ID: 57196464479
��������������: �������������� ������ ������ �� �����������. ������ ��������� � �������������� �������� ������������
��� ���� ������������� ����������� ����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������:
https://ckp-rf.ru/catalog/ckp/3554742/
�������� ���������:
���
������ �������� ��
����������
����� �
������������� ����������
���������,
��������� � �����������
���������
������
������ ��������� � �������� 19.06.2024; �������� ����� �������������� 07.08.2024; ������� � ���������� 25.08.2024
� ������� �. �., ���� �. �., ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �., 2024
South Russian Journal of Cancer. 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-3-5
https://elibrary.ru/koukit
ORIGINAL
ARTICLE
Cellular, genomic and transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur..
on the HeLa cell line..
E. Yu. Zlatnik1, Ya. S. Enin1 , O. N. Burov2, E. S. Bondarenko1, A. B. Sagakyants1, D. S. Kutilin1, Yu. V. Dzigunova2,
I. A. Novikova1, Yu. V. Przhedetskiy1
1 National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation
2 Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russian Federation
Dendro51@yandex.ru
ABSTRACT
Purpose of the study. To evaluate the
cellular, genomic (gene copy number) and transcriptomic (gene expression) effects of
P.hybridus (L.) secondary metabolites when they affect the HeLa cell line.
Materials and methods.
The isolation
of secondary metabolites
from plant
material
and its
identification
were carried out
by
preparative chromatography. The composition was determined using mass spectrometric analysis, and the final verification
of structural formulas was carried out by nuclear magnetic resonance at the Department of Natural Compounds, the Faculty
of Chemistry of the Southern Federal University. The subsequent phase of the study was conducted using both cultural and
molecular methods. HeLa cells
were cultivated under standard conditions in a MEM medium. Once the confluence level was
reached 75�80
%, the nutrient medium was replaced with the introduction of the studied compounds (at a concentration of 4
micrograms/ml) and cultivated for 72 hours. Cell mortality was determined using a NanoEnTek JuliFl counter (Korea) in the
presence of
0.4
%
trypan blue.
The assessment of apoptosis following secondary metabolite exposure was conducted on
a BD
FACSCanto II flow cytometer using the
FITC
Annexin
V Apoptosis
Detection
Kit
I.
The
level
of replication
and expression
of the genes responsible for apoptosis was assessed by digital droplet PCR (ddPCR).
Results. The following compounds were isolated and verified, and were assigned the following sequence numbers to facilitate
their use in the experiment: No. 2 � 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one, No. 3 � 5-(hydroxymethyl) furan-2-carbaldehyde,
No. 5.3 � 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde, P.
hybridus
(L.) At the stage of cell death assessment, it was
found that
the greatest
effect
was
achieved in the compound under ordinal
No. 2. However, the evaluation of the copy number
and expression of the CASP8,
CASP9,
CASP3,
BAX,
BCL2,
TP53,
MDM2,
CDKN1B,
CDK1,
CCND1,
CCND3, and RB1
genes by
DD-PCR revealed the presence of
apoptosis initiation in tumor
cells at the molecular
level under
the action of
compounds No.
2 and No. 5.3 obtained from P.
hybridus (L.).
Conclusion. The outcomes were multifeatured. Only compound 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one exhibited a pronounced
cytostatic effect out
of all compounds
utilized in the experiment. Concurrently, the compound 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-
5,6-dicarbaldehyde was found to induce an increase in the expression of the CASP3,
CASP8,
TP53, and BAX
genes.
Keywords:
secondary plant
metabolites, apoptosis, gene
expression, copy number variation, HeLa
cell
line, digital
droplet
PCR
For citation: Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S., Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V.
Cellular, genomic and transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line. South Russian Journal of Cancer. 2024;
5(3): 50-63. (In Russ.). https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-3-5, https://elibrary.ru/koukit
For correspondence: Yaroslav S. Enin � Junior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don,
Russian Federation
Address: 63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation
E-mail: Dendro51@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4572-1579
SPIN: 7683-2286, AuthorID: 840050
Scopus Author ID: 57196464479
Funding: this work was not funded. The work was performed with scientific equipment provided by the Central Research Institute of the National Medical
Research Center for Oncology: https://ckp-rf.ru/catalog/ckp/3554742/
Conflict of interest: the authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article
The article was submitted 19.06.2024; approved after reviewing 07.08.2024; accepted for publication 25.08.2024
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S. , Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V. Cellular, genomic and
transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line
��������
��� ����� ����� (���) �������� ����� ��
�������� ������ ������� ����������. ������
���
�������� ����� 528 ���. ����� ������� ���
� �����
266 ���. ���������
������� �� ����� �����������
[1, 2]. ���������
�����
HeLa ������������
�� ���� ����� ������� � ������� ������ ��� ����������
��������� �������������
�
�������� in
vitro. ������
���������
�����
���� �������� 8
�������
1951
�. ��
������� ����� ����� ��������� ��
����� ���������
���� � ��������
���������
[3].
� ����� ������������ �� ������������ ��� ���������
����� ��� ������ ���������������� �������
���������� ���� ������������ ����������
������������� �������������.
�������� �����������
�������� ����������
���������
�����������, � ���������� ������ ���
���������� ���������� ������ ������
������������
����������������
����������, � �����
������������
�������������
�������. ������
���������
����������, �����
��� ���������, ����������
� ���������������, ���������������
��� ���������� �������� [4].
���������
���������� �������� ������������
����� ����������
������������� ����������,
�������
�� ��������� ����������������� ������� � �����,
�������� � ����������� ��������, � ���� ���������
�������� �������. ��� ���������� � ��������� ����������
���������� ����� ����������� ��� �������������
������������ ����������������� �������� [5].
������� � ������� ������ ��������� �����������
��� ���������
��������
��������
����������
ʸ������
� 1891
�., ����� �� ������ ������ ��
����������
������� �������
��� ����������� �������� ����������,
� ������� �������: ��
���������
��������
����������,
�������
�������� ���
������ ������, ����������,
� ����������,
�� �������������� �
�����
������������ ������
�
�����������
[6]. �
���������
�����
���������
���������� �������� �����������
�� ���������
������� �����.
����������
(�����������)
����������
����� 40 000 �������� � ��������
����� ������� ����� ����
���������
������������
�����������. ������������ ����� ����� �������������
�
��������� ����������
����� ������� (C5H8)
n, � ���������� ��������, ���������� �����������
��������
��2=�(��3)���=��2. ��������� ���������������
��� �����������������
����������, ����������
� ����������� �������� ����� � ������������� 21 000
����������. ��������� ����������
�
��� ���������
����
����������
� ����������
�������, ����������
�� ������� ����
���� �������������
������ [7].
���, ��������� � ����� ������
���
���������
���������
�����������
�
������������ ���������
Petasites
hibridus
(L.) Gaertn.,
B.
Mey.
& Scherb
�
��� ����������� ����������� �������� ���������
��������
(Asteraceae), �������������
��
�����������
���������� ������ �, � ���������, � �������������
���� � ���������� ������. �������
�������� � ������� ���� ������� � ���, ��� ���������
������������� ���� ������������ Petasites,
������� �
��� P.
hibridus
(L.) ��������
����������,
����������
���������������
���������
��
����������
������ ��������� ��������� [8]. ��� �
�������������
��������
Petasites
japonicus
(Siebold
&
Zucc.)
Maxim. ���� ���������� ������������
I � ������������ II, ������� �������� ���������������
������ � ��������� ��� ����������
������
�����������
�������� U-251MG, ��� � ���������
����� MDA-MB-231 ���� �������� ������ [9].
��� �������� ������� ��������� �����������
�������� �� ���������� ������ ����������� ���������
������������
�������, �������
����������
� ��������� ����������������, ���������
������������
�� ��������� ��������� � �����������-
������������ ������������. � ���������
��������� ������ ������ ���������� � ����������
�����. ���������� (CNV, copy number variation)
�
�������������
������������� ������������, ����������
� ��������� ����� ������������
������������
������� �, ��� ���������, ���������
���������� ���� ����� � �� ���������
�
������
� ������������ ���
[10]. ������������ �������
��������� ����������� �������� �� ����������
� ���������� ������������ �������, ������������
������� � ��������� ���� ��� ���� ����� �����,
� ��������� ����� ���������������, ������� ����
������ ������� ��������������� ��������. �����
� ��������� ������ ������.
���� ������������: ������� ���������, ��������
(���������� �����) � ��������������� (����������
�����)
������� ���������
����������� P.
hybridus
(L.)
��� �� ����������� �� ��������� ����� HeLa.
���������
�
������
���������� �����������.
��������� ������������
�������� �������� � ���������� ���
������� ����������� ������� �������� ��������
�������� � ������������� ��. �.
�.
�����������,
����-���������� �������������� ������ 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
������� �. �., ���� �. �. , ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �. ���������,
�������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa
�����
�� ������ ����������� ������������.
���������� � ����������� ��������� �����������
P. hibridus
(L.) ������������ ���������� �������
���������
� ������������������ ����������
����������� ����������
����� ��
������
����������� ������������. �
�������� ������������
��� ��������� ���������� ��� �����������
���������������,
������� ���������� �����������
��������� � ������������ ���������.
������� ��������� ���������� ����������
� ������� ������� �������. ��� ����������
���������������� �� �������������
���������
��������� �����
����������, � �����������
������������� �������� ����� ������� ������������
� ���������� ���������. �
��������
��������� ��� �����������
���������������
��� ���������� ���������� ��������
����������
(����-� ����������, ����������� � ��.).
��������� ������ ����
���������� �����������
������������������ �������� ��� ������
���������� ������������� � ��������������
���������� � �������� �������� �� ������� 20*2.
�������������� ��������� �������: �������
���������������, ��� ��������� �������� 10
������� ����������
�����,
��
�����������
��
������-�������. ����� ���������� ���������
�������, ������ ��� 10
�������. ����� �����
������ ��� �������, � ������� ���� ���������
������ ���������� �������� � ������ �
�����������
10/1, ��� ������� � ��������� ���
���� �������. ��� ������� ������������ ������������
������� ���������� �� �����������
����������.
��� ������������� ���������� ����������
���������� ����� ����������������� ����������
������������� �
����-���������������. ����-�������
��������������� � �������������� ����������
NIST
2011,
���������� ������ ��
����������
� ������
������������ ��������
�����������.
�� ���������� ������ ���� ��������� �������,
���������� ������ ������ �������, ���������
��������� ����������� ������
�
�� ����������.
����� ��������� �������������� �������
���������� ����� ������� ������� ����������
������������� � ������������� �������������
��������� ���������� ������� ��������
����������
��������� (��� 1�). ������������� ���������
������� �������
���
��������� ����������
������� � ����������� ��������� ����������,
�����
�������������� ������� ������������� � �������������������.
��� ��������� �������������
� ������������ ���������� ����������� ����
��������� ��������� ���������� ������: � 2
� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one, � 3
�
5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde, � 5.3
� 2,2,8-tr
imethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde (���. 1).
������ �������������� ��������.
������ ��������������
�������� ����������
����������
��������� �� ��������� ����� HeLa CCL2. ���������
����� ���� �������� �� �������� ����
������������� ����������� �����������������
����� ���������� ������������ ���������������
���������� ���������, ������� �������� � ������������
�
�������������� �� ����������� ���������
��������������� � ���������� ������������
���������� ������� ���������� ������� ISBER�
2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-
-3(2H)-one (2)
Chemical Formula: C6H804Molecular Weight: 144,13
5-(hydroxymethyl)furan-
-2-carbaldehyde (3)
Chemical Formula: C6H603Molecular Weight: 126,11
2,2,8-trimethy|decahydroazulene-5,6-
dicarbaldehyde (5.3)
Chemical Formula: C1502
H24
Molecular Weight: 236,3499
���. 1. ����������� ������� ���� ����������, ���������� �� ������������� ���������� P.
hibridus
(L.)
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S. , Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V. Cellular, genomic and
transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line
� �� ������
��������� ISO
9001
[11]. ������ ��������������
��� 37
�C � 5
% ��2
� ����������� �����
���� MEM (������), ���������� 10
%
���������
��������� ����� (HyClone,
���), ��
����������
1
. 106
������. ��� ���������� ��������������
80
%
����������� ����� �������� �� �����������
� ��������� 4
���/�� �����������
���������
� �������
� �������
�������, � ���
����������
����������� �������
�
������������� ��������.
����� ���������� ���������� 72
����. �����
���� ������ ���������
� �������������
��������
0,1
% ��������� ��������. ����������� ����������
����� � ������� ������ ��������� �� ��������������
��������
NanoEnTek JuliFl
(�����)
� ������������
0,4
% ����������
�����. ������
� �������������
�������� ������ ��������������
� ���-����� (IntactRNA �������). ��������� �������
��������� �� ��������� ���������������
BD FACSCanto II � ������� ������ FITC Annexin V
Apoptosis Detection Kit
I.
������,
����������� � ���
�����, �������� �� ��� ������ ��������, �� �������
�������������� ���������
��������� ���/
��� �
�������������� �������������
������
����-����-» � ������� ��������������.
������������
������.
������
�����������
���������� � ���������� ��������� ������� ��������
��������� ������������ ������ �������
(���) � �������������� ������ �QX200� ddPCR�
EvaGreen Supermix� (Bio-Rad, USA). ������� ���������
�������� ��� Droplet
Digital
(ddPCR�)
����
����������� ��� ������������� ����������� ���������������
������� ������� �������������������
����������� ������, �����������������
� ����������
����� �����-�������� ��������,
������������ ����������������� �������.
� ������� ���������� ������ ������ �������
���. 2. �������� ������������ ����������� QuantaSoft
v1.7.4
�� ����� ��������� �����������
������������ ������ � ����
�������� ��� ��������
�� 20 000
������. ������������ ��������� ��
�������� ����� (���������� 40
������) �� ������������
C1000
Touch Thermal Cycler Bio-Rad.
����� ���������� ������������ ������ � ���������
����������
����� QX200
Bio-Rad, �������
����������� ������� ������, ������
��������������
������������� � ������������� �������,
��� ������� ������������ ������� ��� � ����.
������� ��������� ������ ����������� ����������
� ���������� � �������
���������� ��������
��������� ��� ���������� � ������
��������
������� �� ������ FAM. �
������������� ������,
����������
���
�������
���� �����
���-������,
����������� ������ ����������
�������������
� ������� �� ������������� ������, � ������� ��
�����������
������������. ����������� �����������
QuantaSoft v1.7.4
�������� ����������
�������������
� �������������
������
� ������
�������, � ����� ���������
�������� ����������
������� ������������� �������� ��� �����������
��������� ������������ �������
������� ���
� �������� ������/���� (���. 2).
������ ������
���������� � ���������� ������������
���������
�������. �� �������
������������
������� ������������ ������ / ������������
������������ ������ . ����� ����� �����������
������� � ������ (��� ������� 2).
�������������� ��������� ������ ���� ���������
� �������������� ��������� Statistica 19.0
(StatSoft Inc., ���). ��� ������ ���������� ��������
������������ ������������� �������������
������ (����������� ������� ��������������
���������� �
< 0,05).
����������
������������
��
������
�����
������������
����
���������
�������
� �����������
����������, �������
�����
��������� ���������������
��������
�� ����������
������ ���������
���������. �������������
���������� ���������� ���� ��������� ��������
����-������������ � �������� ����������
���������
(���); � ����
���
��� �������������
2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one, ��������
���
�������� ����������
����� 2,5-(hydroxymethyl)
furan-2-carbaldehyde ��� ���������� ������� 3,
�
�����
2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbald
ehyde
���
����������
�������
5.3. ���
��� ����������
�������� ��
�������� P. hibridus
(L.). ������,
����-���������� �������������� ������ 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
������� �. �., ���� �. �. , ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �. ���������,
�������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa
���������� ���
������ ����������������
��������
����������� �
������������ ����������
�� ��������
������ NanoEnTek
JuliFl, ������������ � ����. 1.
��� ����� �� �������������� � ����. 1
������,
���
����������
�� �����������
����� �����������
������ ������� �������� ������������ ������
�� ���������� ������ HeLa; � ������� ������ ����������
�������� ������ ��������� ��������
�
1,97�2,44 ����. �� �������������� ���� �������,
���������� � ������� ���������������� ����������
(Leica
DM IL LED)
����������
���������
����������� ����� ��������� ����� HeLa c ������,
������������ �����������
� 2. ����� �����������
����� ���������
��������
� �������
�����, ��������� � ����� ������ �������������
������ ���� � �� �������, ����������� �����������
� �������� ���������� ������ (���. 3).
��������� ������ ����������
������,
�����������
��� ����������� ���������� � 3
� ���������
� ���������, ����������� ������� ��������
������, � �� �� ����� ������� ���������� �������������
������ (���. 4).
�� ������� 5 ������������
��������� ��������
������ ����� Hela c ��������, ������� ���� ����������
����������� ���������� 5.3, � �������
����� ���������� ������� �������� ������ � ����������
���������� ������������� ������, �������
��������� ����������� � ��������.
����������
������ ������������������
�����������
�������������� ���� �����������
�����
�������������� ������� ��������� ����������������,
��������������� ����.
��������
����������
���������������
��������
������� (2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)one)
���
� 2
� ������������ 4
���/�� ��� ����������
72
�. ��������� �������������� ����������
�� �������� ����� ��������� �� ������ ���������
���������������� (���. 6�8, ����. 2).
��� ����� �� ������� 6, 72-������� ���������
� (2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one) �������
��������������� ������ �� ������ ����� HeLa,
������������ � ��������� ���������� ������
� ��������� ������� ��������
� 7,2
�� 13,3
%,
� ��������
��������
�
�
5,8 ��
8,3
%. ���������
���������� ������ � ��������� �������� ����� �����������
(2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one)
���������� � 1,6 ����.
������
��
������
�� ���. 7, �������, ��� 72-�������
��������� � 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde
�� ������� ����������������
�������
�� ������ ����� HeLa, ������� � ��������� � ������
�������� ���������� �
7,2 �� 7,3
%, � ��������
��������
�
�
5,8 �� 6,2
%. ��������� ����������
������ � ��������� ��������
�����
�����������
5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde
����������
� 0,5 ���.
���. 8
�������������, ��� 72-������� ���������
�
5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde �����
��
�������
���������������� �������
��
������
����� HeLa, �������
� ���������
� ������
��������
���������� � 7,2
�� 7,5
%, � �������� ��������
�
� 5,8
�� 6,8
%. ��������� ���������� ������
�������� � ��������� �������� ����� �����������
2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde
���������� � 1,3 ����.
������� �������� ��������� ��� ����
������� ��������� ����������� ����������
� ���������� (CNV/EXP)
���
������������
���������� ���� ��������� ����������� ��
P. hibridus
(L.). ��� ����������� 2,2,8-trimethyldec
ahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde
� ������������
4
���/�� ���������� 72
�. ����������� ����������
������ ��������� CASP3
�� ���������
�
��������
� 28,28
���
(p < 0,05), �
CASP8
� 46,71
��� (p < 0,05). �
�� �� ����� ���������� ������
CASP9
�����������
� 3,43
����
(p < 0,05). �����������
5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde
� ������������
4 ���/� � ���������� 72 �. �������
��������� ������, ������� ���������� CASP3
������������ �������� ����������
� 4,57
����
������� 1. ���������� ����� � ������� ������ ����� HeLa ����� ����������� ����������� ����������
������������ ����� ������� ���������� �����
����������, ������������72 ����, ����� ������72 ����, ������� ������
��������
93,52 %
6,48 %
� 2, 4 ���/��
87,23 %
12,77 %
� 3, 4 ���/��
86,66 %
13,34 %
� 5.3, 4 ���/��
84,16 %
15,84 %
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S. , Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V. Cellular, genomic and
transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line
��
���. 3. ������ HeLa ����� ����������� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one. � � ��������; � � ����
��
���. 4. ������ HeLa ��� ����������� ����������� 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde. � � ��������; � � ����
��
���. 5. ������ HeLa �����
��������� � �����������
2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde. � � ��������; � � ����
����-���������� �������������� ������ 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
������� �. �., ���� �. �. , ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �. ���������,
�������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa
(p < 0,05), ��
�����
�������� �������
����������
CASP8
� 10,48 ��� (p < 0,05). ��� �������������
2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one
� ������������
4
���/�� ����������
72
�. ����������
������
CASP3
������������ �������� �����������
�
3,95 ���� (p
<
0,05),
� CASP8
�
3,38 ���� (p
<
0,05).
��� ���� ���������� ������ ���������� (CNV)
�������
CASP8,
CASP9,
CASP3
�� ������������
���������
��������� (���. 9).
30_05_19-Kontr
105
104
�
�� �� ����� ������ ��������� ������� ����������
(CNV)
� ���������� (EXP)
�� ������
TP53
� MDM2
�������� ���������
����������.
���������� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6
-dicarbaldehyde ��� ���������� 72
���� � ������������
4 ���/��
���������
������� ����������
TP53
� 1,05
���� (p < 0,05), � MDM2
�������
� 0,26
���� (p < 0,05) ������������ ��������. �������
����� ���� ��������� 4
����. ����� ����,
30_05_19-2_4 mkg
105
104
PIPE-A-7,508Q1-1Q2-1Q3-1Q4-1PIPE-A
-2.190-1030103104105Ann V FITC-A
-7,399Q1-1Q2-1Q3-1Q4-1
-2.223-1030103104105Ann V FITC-A
103
103
0
0
-103
-103
�
�
���. 6. ����������� (2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one) �� ������/������� ��������� ����� HeLa: � � ��������;
� � ����, (Q3-1 � ����� ������, Q4-1
� ������ �������, Q2-1 � ������� �������/������, Q1-1
� ������� ������)
30_05_19-Kontr
30 05_19-5 3 4
mkg
105
105
104
104
PIPE-A-7,508Q1-1Q2-1Q3-1Q4-1PIPE-A
-2.190-1030103104105Ann V FITC-A
-7,326Q1-1Q2-1Q3-1Q4-1
-6570103104105Ann V FITC-A
103
103
0
0
-103
-103
�
�
���. 7. ����������� 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde �� ������/������� ��������� ����� HeLa: � � ��������;
� � ����, (Q3-1 � ����� ������, Q4-1
� ������ �������, Q2-1 � ������� �������/������, Q1-1
� ������� ������)
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S. , Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V. Cellular, genomic and
transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line
2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one ��� ����������
72 �. � ������������ 4 ���/�� �������� �������
���������� TP53
� 1,46 ���� (p < 0,05), MDM2
��� ���� �������� � 0,88
���� (p < 0,05). �������
��������� 1,66 ���� (���. 10).
��� ������ ��������� ������ ���������� � ����������
������� BAX
� BCL2
���� �������� ���������
������. ��������� 2,2,8-trimethyldecahy
droazulene-5,6-dicarbaldehyde
���������� �������
���������� ������ BAX
� 0,9
���
������������ ��������
(p < 0,05), ������� BCL2
�������� � 0,13
���
(p < 0,05). ������� ����� ���� ��������� 6,92
����.
����� ��� ����������� �����
�� ���������� ������������
������� ����������
BAX
�
1,73 ����
(p < 0,05), � BCL2
�������� � 1,19
���� (p < 0,05).
������� ����� ���� ��������� 1,45 ���� �
������
���������� BAX (���. 11).
����������� �
����� ������������ �����������
������ � ������� ����������
P.
hibridus
(L.)
30_05_19-Kontr
105
104
���������
�������
�������� �������
����������
� ���������� ������� CDKN1B, CDK1, CCND1, CCND3
� RB1. ��� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarb
aldehyde ��� ����������
72 ���� �
������������
4
���/�� �������� ���������� CCND3
������������
��������
� 20,66
����
(p < 0,05), ����������
RB1
����������� � 7,35
���� (p < 0,05). � ���� �������
5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde � �����������
72
�. � ������������� 4
���/�� ����� ��������
������� ����������
CCND3
�
5,23 ���� (p
<
0,05).
� �� �� ����� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)one
��� ����������� ������������ � ����������
�������� ������� ���������� CCND3
� 3,48
����
(p < 0,05), �
������� ���������� ����������
� 2,42 ���� ������������ �������� (p < 0,05). ���
���� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one � �����
4
���/�� � ����������� 72
�. �������� �������
���������� ������ RB1
������������
��������
� 4,51
���� (p < 0,05) (���. 12).
30 05_19-5 3 4
mkg
105
104
PIPE-A-7,508Q1-1Q2-1Q3-1Q4-1PIPE-A
-2.190-1030103104105Ann V FITC-A
-7,326Q1-1Q2-1Q3-1Q4-1
-6570103104105Ann V FITC-A
103
103
0
0
-103
-103
�
�
���. 8. ����������� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde �� ������/������� ��������� ����� HeLa:
�
� ��������;
�
� ����, (Q3-1 � ����� ������, Q4-1 � ������ �������, Q2-1 � ������� �������/������,
Q1-1 � ������� ������)
������� 2. ���������� ������ ����� HeLa � ��������� �������� ����� ���������������������� ���������� ������������ (���������� 72 ����)
����������������������,
���/������� ������Q3-1������ �������Q4-1������� �������/ ������ Q2-1������� ������Q1-1
��������
87,0 %
7,2 %
5,8 %
0 %
� 2
4
78,3 %
13,3 %
8,3 %
0 %
� 3
4 91,1 %
2,5 %
6,3 %
0 %
� 5.3
4
94,2 %
2,6 %
3,2 %
0 %
����-���������� �������������� ������ 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
������� �. �., ���� �. �. , ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �. ���������,
�������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa
����������
� ������ 2000-� ����� �� ���� ���� �����������
��������� ����� �� ������ �����
����������
���������� �������������, � ���
�����
�������������,
���������� ���������������
���� ��������������� ��������� �� ����������
������ ���������
��������� [12]. �
����� ������
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
���������� N. 2,
���������� N. 2,
���������� N. 3,
4 ���/��,
4 ���/��
4 ���/��,
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
�� ������� ��
������ ��������� ����������� ��
������ ������ ���������������� ������� ����������
���� ���������
����������� P.
hibridus
(L.),
�� � ��������� �����
�������� ��������� ���
��� ����������� �����������-������������
���������
�������, ���������� �� ��������� �����������
����� � ������� � ���������� ������� �����
HeLa.
46,713,4328,2810,480,834,573,380,693,950,890,941,550,930,980,810,020,750,18
���������� N. 3,
���������� N. 5.3,
���������� N. 5.3,
4 ���/��
4 ���/��,
4 ���/��
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
CASP8
CASP9
CASP3
���. 9. ��������� ������ ���������� � ���������� ������� CASP8, CASP9, CASP3
��� ���������� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-
3(2H)-one (� 2), 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde
(� 3)
� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde (� 5.3)
1,61,460,881,41,201,381,21,040,771,031,141,191,081,050,261,00,80,60,40,20���������� N. 2,���������� N. 2,���������� N. 3,���������� N. 3,���������� N. 5.3,���������� N. 5.3,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
TP53
MDM2
���. 10. ��������� ������ ���������� � ���������� ������� TP53, MDM2
��� ����������� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-
3(2H)-one (� 2), 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde
(� 3)
� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde
(� 5.3)
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S. , Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V. Cellular, genomic and
transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line
����������
� ����
������ ������������
������
���������� �����������������
����������. ��������
����������
���������
������
����������
������� CASP8
� CASP3
���� �������� ��� �����������
2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dica
rbaldehyde. ����������� �������
�
���
��������������������
��������, �������������� �����
�������� ��������� ������, ����������� � ��������
�������� ������ ������. ������� �����������
��
��� ������: ������������, ��������������
� �����������. ��� ��������� ����������������
������� �
������� ��������. ��� ��������
�����
CASP8, ���������� ������������,
������ �
��������
������� ������� (TNF), ����������� �� ������
1,081,691,731,191,61,41,20,870,950,911,131,001,170,900,131,00,80,60,40,20���������� N. 2,���������� N. 2,���������� N. 3,���������� N. 3,���������� N. 5.3,���������� N. 5.3,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
BAX
BCL2
���. 11. ��������� ������ ���������� � ���������� ������� BAX, BCL2
��� ����������� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-
3(2H)-one (� 2), 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde (� 3) � 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde (� 5.3)
25
20
15
10
5
0
1,601,691.2820.667,351,361,181,342,424,510,840,921,063,481,151,301,151,365,232,561,181,260,610,900,800,751,120,920,471,06
���������� N. 2,
���������� N. 2,
���������� N. 3,
���������� N. 3,
���������� N. 5.3,
���������� N. 5.3,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
4 ���/��,
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
72 ���� EXP
72 ���� CNV
CDKN1B
CDK1
CCND1
CCND3
RB1
���. 12. ��������� ������ ���������� � ���������� ������� CDKN1B, CDK1, CCND1, CCND3, RB1 ��� ����������� 2,4-dihydroxy-
2,5-dimethylfuran-3(2H)-one (� 2), 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde (� 3) � 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde
(� 5.3)
����-���������� �������������� ������ 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
������� �. �., ���� �. �. , ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �. ���������,
�������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa
����� ������, � �����
FAS ��������
(FasL), � ������������
������� (CD95). ��������� ����� CASP8
����� ������� ���� �������� ��������� BID-��������������
��������� ������ BAX � BAK �� �������
��������
�����������, ��� �������� � �������������
��������� C
� ����������� ����������
CASP9, �������, � ����
�������, ���������� CASP3
� CASP7,
��� ����� �������� �������
��������
��
����������������� ���� [13]. �������
��������
��������, ��� ��� ����������� 5-(hydroxymethyl)
furan-2-carbaldehyde ����������� ��������� ������
���������� CASP8 �
CASP3
������� �������.
� ��
�� ����� 2,2,8-trimethyldecahydroazulene-5,6
-dicarbaldehyde
�������� ������� ���������� TP53
� � ������������ ������� ������ ���������� MDM2,
��� ����� �������� � ������������� �����������������
�������� �������
����������. �������
���������,
��� TP53
�������� ������������������� �����������,
��� � ������������ ������� ��������� ���
�����������
������������
������
������, �������
�������, ����������� ���������������-���������
� �����������
�� ������������ ���������� [14].
� ���� ��, ������� ����� �53 ���������������
����������
���������� ��������� �����������������
����� ��������� BCL-2, ����� ��� NOXA, PUMA, BID,
BAD, BIK, BAX
� �. �., �����
���
��
������������ ����������
������������������ BCL-2, BCL�Xl
�
MCL1,
���������� � ����������������� �������� [15].
�����
����� ����������
������
���������� �������
TP53
�
BAX
����� ����� ���� ��������� � ����������
�����������. ��� � � ������
�� ������� �������
TP53/MDM2, ����������� ���������� 2,2,8-trime
thyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde
�������� ��
�������
���������� ������� BAX/BCL2.
�����
������� ��������
���������
�����������
������ ���������� ������� CCND3
� RB1
���
������������
2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one.
��� ����������
������������
��
��������������
�
����� ������������ ���������
� ��������
������ ���������� ������ CCND3
������������
RB1
(������� ���������� RB1
����� �
2 ���� ��������
������� ���������� CCND3). ��� ��������, �������
d-���� (d1, d2
� d3)
�������� ������������ ������
���� �����, ������� ����������
���������������
������ cdk4
� cdk6, ����� ����������������������
��� ��������������� ����������������. �������
���� CCND3
��������������� � ������-�����������
�������� Rb � ��������� � ��� ����������������.
���������� CDK4, ���������
� ����
CCND3, �������
��������� ��� �������� ���������� ����� � ����
G2. ������������� CCND3
� ������-d-cdk4/6 ������
� ����������
�������
� �������
�����������
����� �������������� RB1
�������� ���������
���������� �����. ������ �������� ������ ������
RB1
� ����������
�������
�� �������� � ���������
������������ [16]. ������ �� ��������� ����������
CCND3
� RB1
����������� �
������� ������������
�������� ��
�����������,
����������
�
������� ���������������
���������� � �������
��������� ����������������.
����������
����������� ������������ ��������� ����������
�����������������
�������
���������
����������� P.
hibridus
(L.)
��
���������� ������
� �������� ������ ����� HeLa. ������, ����������
�������
�������� ��������� ���, ���������
�������
������������
��������
����������
�����, �������������
�� ��������� ��������
(CASP3, CASP8, TP53, BAX)
���
���������
2,2,8-tri
methyldecahydroazulene-5,6-dicarbaldehyde, � �����
��������� ���������� ����� CCND3
�
RB1
���
������������
2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one.
��� ���� �� ������ ���������� � ��������� ����������������
����� ���������� ���������������
(���������������)
������ ������� ������
� 2,4-dihydroxy-2,5-dimethylfuran-3(2H)-one. ����������
��������,
���
�
����� ������ �������� �������
�� ����������� �������� ���������� ����������
����������,
������� �
���� �������
������������
��� � �����������
�����, ��� � �������
����������
� �������
����������
������. �������� ����������
����������� ��������������
���� ����������
������ �����
���������� ������ ��� ��
�����������-
������������ ������, ��� � ���������.
������ ����������
1.
Hegde YM, Theivendren P, Srinivas G, Palanivel M, Shanmugam N, Kunjiappan S, et al. A Recent Advancement in Nanotechnology
Approaches for the Treatment of Cervical Cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2023;23(1):37�59.
https://doi.org/10.2174/1871520622666220513160706
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 3. P. 50-63
Zlatnik E. Yu., Enin Ya. S. , Burov O. N., Bondarenko E. S., Sagakyants A. B., Kutilin D. S., Dzigunova Yu. V., Novikova I. A., Przhedetskiy Yu. V. Cellular, genomic and
transcriptomic effects of secondary metabolites of the Hybrid Butterbur on the HeLa cell line
2.
�������
�.
�.,
���������
�.
�.
�������
�����������������
������������
����������������
����
��
����������������
����������
������-�������������
���������
�
���������
������������
��
���������
�����
HeLa. ����������� �����������. 2019;21(3):539�546. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-539-546,
EDN:
SIWZEN
3.
Cox E. Performing HeLa: theatrical bodies and living remains. Med Humanit. 2023 Sep;49(3):447�456.
https://doi.org/10.1136/medhum-2022-012524
4.
Li Y, Kong D, Fu Y, Sussman MR, Wu H. The effect of developmental and environmental factors on secondary metabolites
in medicinal plants. Plant Physiol Biochem. 2020 Mar;148:80�89. https://doi.org/10.1016/j.plaphy.2020.01.006
5.
Fakhri S, Moradi SZ, Farzaei MH, Bishayee A. Modulation of dysregulated cancer metabolism by plant secondary metabolites:
A mechanistic review. Semin Cancer Biol. 2022 May;80:276�305. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.02.007
6.
Zagoskina NV, Nazarenko LV. Secondary Plant Metabolites: Distribution, History of Study, Practical Application Bulletin of
the Moscow City Pedagogical University. Series "Pedagogy and Psychology". 2019;(2(34)):8�19.
https://doi.org/10.25688/2076-9091.2019.34.2.1
7.
Mohiuddin AK. Chemistry of Secondary Metabolites. Annals of Clinical Toxicology. 2019 Jan 29;2.
https://doi.org/10.25107/2641-905X-v2-id1014
8.
Apostolova S, Oreshkova T, Uzunova V, Georgieva I, Maslenkova L, Tzoneva R. A Standardized Extract of Petasites hybridus
L., Containing the Active Ingredients Petasins, Acts as a Pro-Oxidant and Triggers Apoptosis through Elevating of NF-.B
in a Highly Invasive Human Breast Cancer Cell Line. Front Biosci (Landmark Ed). 2023
Jun 12;28(6):111.
https://doi.org/10.31083/j.fbl2806111
9.
Matsumoto T, Imahori D, Saito Y, Zhang W, Ohta T, Yoshida T, et al. Cytotoxic activities of sesquiterpenoids from the aerial
parts of Petasites japonicus against cancer stem cells. J Nat Med. 2020 Sep;74(4):689�701.
https://doi.org/10.1007/s11418-020-01420-x
10.
��������.
�.,�����������.
�.
����������������������������������������������������������������
����������� ���������� � ������������� ����� � ��������� � ����� ����� �����. ��������� �����������
������. 2022;103(5):725�736. https://doi.org/10.17816/KMJ2022-725, EDN: OTTJXB
11.
��������� �. �., ��������� �. �., ���������� �. �., ������� �. �., �������� �. �., ������ �. �. � ��. ������������
���������
���������
�����
�
���������
��������
����
����
���������
���������
������.
�����������������
������� � ������������. 2022;21(11):44�50. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3397, EDN: MWVYOR
12.
Bouabdallah S, Al-Maktoum A, Amin A. Steroidal Saponins: Naturally Occurring Compounds as Inhibitors of the Hallmarks
of Cancer. Cancers (Basel). 2023
Jul 31;15(15):3900. https://doi.org/10.3390/cancers15153900
13.
Pang J, Vince JE. The role of caspase-8
in inflammatory signalling and pyroptotic cell death. Semin Immunol. 2023
Nov;70:101832.
https://doi.org/10.1016/j.smim.2023.101832
14.
Voskarides K, Giannopoulou N. The Role of TP53 in Adaptation and Evolution. Cells. 2023 Feb 3;12(3):512.
https://doi.org/10.3390/cells12030512
15.
Hao Q, Chen J, Lu H, Zhou X. The ARTS of p53-dependent mitochondrial apoptosis. J Mol Cell Biol. 2023
Mar
29;14(10):mjac074.
https://doi.org/10.1093/jmcb/mjac074
16.
Wang H, Nicolay BN, Chick JM, Gao X, Geng Y, Ren H, et al. The metabolic function of cyclin D3-CDK6
kinase in cancer cell
survival. Nature. 2017 Jun 15;546(7658):426�430. https://doi.org/10.1038/nature22797
���������� �� �������:
������� ����� ������� � �.�.�., ���������, ������� ������� ��������� ����������� ��������������������� ��������, ���� �������������
����������� ����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������, �. ������-��-����,
���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1410-122X, SPIN: 4137-7410, AuthorID: 327457, ResearcherID: AAI-1311-2020, Scopus
Author ID: 6603160432
���� ������� ���������
� ������� ������� ��������� ����������� ������������ ���������, ���� ������������� �����������
����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������, �. ������-��-����, ���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4572-1579, SPIN: 7683-2286, AuthorID: 840050, Scopus Author ID: 57196464479
����� ���� ���������� � �.�.�., ������ ������� ��������� � ������������������ ���������� ����������� ����������,
����� �� ������ ����������� ������������, �. ������-��-����, ���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7704-033X, SPIN: 5269-7656, AuthorID: 642948, ResearcherID: A-8428-2014, Scopus Author ID: 23033004000
����-���������� �������������� ������ 2024. �. 5, � 3. �. 50-63
������� �. �., ���� �. �. , ����� �. �., ���������� �. �., �������� �. �., ������� �. �., ��������� �. �., �������� �. �., ���������� �. �. ���������,
�������� � ��������������� ������� ��������� ����������� ������������� ���������� �� ��������� ����� HeLa
���������� ����� ��������� � ������� ������� ��������� ����������� ��������������������� ��������, ���� �������������
����������� ����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������, �. ������-��-����,
���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8522-1026, SPIN: 3117-4040, AuthorID: 865798, Scopus Author ID: 57200132337
�������� ��������� ��������� � �.�.�., ���������� ������������ ��������������������� ��������, ����
������������� �����������
����������������� ����� ����������
������������
��������������� ���������� ���������, �. ������-��-����, ���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0874-5261, SPIN: 7272-1408, AuthorID: 426904, ResearcherID: M-8378-2019, Scopus Author ID: 24329773900
������� ����� ��������� � �.�.�., ������� ������� ��������� ����������� ������������ ���������, ���� ������������� �����������
����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������, �. ������-��-����, ���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8942-3733, SPIN: 8382-4460, AuthorID: 794680, Scopus Author ID: 55328886800
��������� ���� ���������� � ������� ������������� ������� �������� �������� �������� � ������������� ��. �. �. �����������,
����� �� ������ ����������� ������������, �. ������-��-����, ���������� ���������
SPIN: 2204-2967, AuthorID: 1062681
�������� ���� ����������� � �.�.�., ����������� ������������ ��������� �� �����, ���� ������������� ����������� �����������������
����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������, �. ������-��-����, ���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6496-9641, SPIN: 4810-2424, AuthorID: 726229, ResearcherID: E-7710-2018, Scopus Author ID: 7005153343
���������� ���� ������������ � �.�.�., ���������, ���������� ���������� ���������������-������������ �������� � ���������,
���� ������������� ����������� ����������������� ����� ���������� ������������ ��������������� ���������� ���������,
�. ������-��-����, ���������� ���������
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3976-0210, SPIN: 3888-6265, ResearcherID: ATT-7598-2020, Scopus Author ID: 57188731912
����� �������:
�������
�.
�.
�
�������������� ��������;
����
�.
�.
�
��������� � ������ ������������, ���������� ������������, ��������� ��������;
�����
�.
�.
�
��������� � ����������� ���������� �� ������������� ���������;
����������
�.
�.
�
���������� ���������������������� �������;
��������
�.
�.
�
������ ����������� ����������������;
�������
�.
�.
�
�������������� ��������;
���������
�.
�.
�
���� � ����������� ������������� ���������;
��������
�.
�.
�
���������� ������������, �������������� ��������;
����������
�.
�.
�
�������������� ��������� ������.