CC BY
146
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
КЛЕЩЕВОЙ ЭНЦЕФАЛИТ У ДЕТЕЙ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ
Т.В. Попонникова, Г.Ю. Галиева, В.Э. Новиков, Л.Г. Галаганова
TICK-BORNE ENCEPHALITIS IN CHILDREN: ŒARACTERISTICS OF CLINICAL PICTURE AND DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS UNDER MODERN CONDITIONS
T.V. Poponnikova, G.Yu. Galieva, V.E. Novikov, L.G. Galaganova
ГОУВПО Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава ГУЗ Кемеровская областная клиническая больница Кемеровский государственный университет
На основе наблюдений случаев острого и хронического клещевого энцефалита у детей в эндемичном регионе представлены особенности и структура клинических проявлений и исходов данной инфекции. Показано, что для детей характерны выраженность общеинфекционного синдрома при всех наблюдавшихся клинических формах острого клещевого энцефалита, тяжелое течение лихорадочной формы с высокой частотой энцефалитических реакций, несоответствие между тяжестью клинических проявлений и степенью воспалительных изменений в ликворе, отсутствие в структуре клинических форм изолированной полиомиелитической формы, преимущественно судорожно-коматозное течениеменингоэн-цефалитической формы с отеком головного мозга и нарушением витальных функций в остром периоде. Определены наиболее важные клинические ориентиры, имеющие диагностическое и прогностическое значение в отношении формирования хронического клещевого энцефалита. Кожевниковская эпилепсия -характерный клинический симптомокомплекс хронического клещевого энцефалита у детей, развивающийся преимущественно после перенесенного острого менингоэнцефалита или менингоэнцефалополио-миелита. При этом epilepsia partialis continua может сочетаться с различными очаговыми симптомами, когнитивными расстройствами, клиническими и электромиографическими признаками поражения периферического мотонейрона.
Ключевые слова: клещевой энцефалит, эпилепсия Кожевникова.
Features and structure of clinical manifestations and outcomes of the infection are presented on the basis of supervision of acute and chronic tick-borne encephalitis in children in the endemic region. It is shown that the important characteristic of tick-borne encephalitis in children are: expressiveness of general infectious syndrome in all of the observed clinicalforms of acute tick-borne encephalitis, a severe course of the feverish form with high frequency of encephalitic reactions, discrepancy between severity of clinical manifestations and degree of inflammatory changes in cerebrospinal fluid, absence of isolated poliomyelitis in structure of clinical forms, mainly convulsively-comatosely progression of meningoencephalitic form with impairment of vital functions in the acute period. The most important clinical factors having diagnostic and prognostic value concerning formation of chronic tick-borne encephalitis are defined. Kozhevnikov's epilepsy is the characteristic clinical syndrome of chronic tick-borne encephalitis in children, which develops mainly after acute meningoencephalitis or meningoencephalomielitis. Thus epilepsia partialis continua can be combined with various focal symptoms, cognitive dysfunctions, clinical and electromyography signs of peripheral motoneuron lesion.
Key words: tick-borne encephalitis, Kozhevnikov's epilepsy.
В структуре инфекций вирусной этиологии с преобладанием клинических форм, протекающих с поражением центральной нервной системы различной степени тяжести, клещевой энцефалит (КЭ) продолжает занимать доминирующее положение [5, 6, 8, 13]. Изучение различных аспектов этой актуальной многогранной проблемы имеет длительную историю. За прошедшие более 70 лет с момента откры-
тия вируса КЭ проведены многочисленные экспериментальные, теоретические и прикладные исследования, накоплен существенный клинический опыт. Однако многие вопросы, особенно касающиеся профилактики, интенсивной терапии очаговых форм в остром периоде, дифференциальной диагностики и лечения хронического КЭ, остаются нерешенными [11]. В 1939 г. академиком Е.Н. Павловским была сформу-
© Попонникова ТВ., Галиева ГЮ., Новиков В.Э., ГалагановаЛГ., 2011.
Клещевой энцефалит у детей: особенности клиники и -
дифференциальной диагностики в современных условиях Ц
Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 2, 2011. -
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
лирована теория о природной очаговости инфекционных и паразитарных болезней, ставшая одним из наиболее значительных общебиологических обобщений прошлого века и сыгравшая важную роль в становлении и развитии фундаментальных представлений паразитологии, экологии, эпидемиологии, медицинской географии, а также ряда смежных с ними научных дисциплин [11, 14]. По мере совершенствования методов диагностики представления об этиологическом разнообразии, широте распространения и эпидемической значимости инфекций, передающихся иксодо-выми клещами, существенно изменилось [12, 13]. Исследования последних лет показали, что эти инфекции представляют группу заболеваний различной этиологии, в которую входят КЭ, иксодовые клещевые бор-релиозы (ИКБ), эрлихиозы, анаплазмозы, риккетсиозы и другие [12, 13, 25]. Обширный ареал обитания таежного клеща, являющегося общим переносчиком различных возбудителей, и возможность заражения одной особи одновременно несколькими возбудителями определяют широкое распространение этих заболеваний и высокую вероятность развития микст-инфекций [1, 2, 13]. Объективные трудности диагностики и лечения данной патологии связаны с отсутствием специфичности большинства клинических симптомов и широким спектром проявлений — от бессимптомных (субклинических) до тяжелых форм.
Кемеровская область — один из самых активных в России эндемичных регионов инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Количество обратившихся по поводу укусов клещей в весенне-летний сезон достигает 30-40 тыс. человек, а в периоды подъема активности клещей превышает 65 тыс. человек. Ежегодно в медицинские учреждения области госпитализируется от 1300 до 2300 человек с подозрением на клещевой энцефалит, что составляет 2,6-5,7% от общего числа покусанных клещами. При этом только у 31-43% пациентов подтверждается диагноз «клещевой энцефалит», а большая часть случаев вызвана боррелия-ми, эрлихиями, анаплазмами, различными их сочетаниями или остается этиологически нерасшифрованной. Важно подчеркнуть, что в отличие от КЭ, эрлихиозы и ана-
плазмозы, несмотря на общие с КЭ эпидемиологические характеристики и довольно широкую распространенность в эндемичных регионах, до настоящего времени не полежат официальной регистрации, поэтому о разнообразии их клинических проявлений можно судить только по немногочисленным публикациям.
Ежегодно в различных регионах России дети составляют от 20,0-30,0 до 60,0% общего количества заболевших КЭ [8, 17, 20, 27]. Тенденция к «омоложению» данной патологии отмечается в течение многих лет. В Кемеровской области дети в возрасте до 14 лет составляют до 25% в структуре заболевших КЭ (из них 7-10% — дети в возрасте до 5 лет), причем в отдельных районах показатель заболеваемости детей достигает 89,4.
Кроме меняющегося возрастного состава больных отмечается изменение соотношений отдельных клинических форм КЭ. Так, анализ особенностей клинического профиля клещевого энцефалита в соседней Томской области, как и в других регионах, на современном этапе выявил преобладание в структуре заболеваемости лихорадочных форм (до 89%), с устойчивым снижением частоты регистрации менингеальных и очаговых форм [5, 8, 20]. По мере развития и совершенствования диагностики выявляется большее количество случаев КЭ без воспалительных изменений СМЖ и поражения нервной системы, в связи с чем складывается впечатление о снижении тяжести КЭ в целом. Однако, несмотря на общую стабилизацию показателей заболеваемости и процентного соотношения клинических форм, необходимо отметить, что абсолютное количество тяжелых форм поражения нервной системы в остром периоде КЭ и количество летальных исходов существенно не меняется.
Согласно современным представлениям, клинический облик данной нейроинфек-ции связан с нейротропизмом возбудителя, его способностью длительно сохраняться в активном состоянии даже после адекватного лечения в остром периоде [7, 15, 19, 23, 26, 30]. Отмечается тенденция к увеличению числа случаев длительной персистенции антигена вируса КЭ, выраженность клинических проявлений которой варьирует от бессимптомного носительства до манифестации процесса [8]. Очевидно, что разнообра-
зие форм взаимодействия вируса КЭ и организма человека выходит за рамки общепринятой классификации, которая, несомненно, нуждается в совершенствовании и детализации. Так, Н.Г. Жукова и соавт. выделяет помимо лихорадочной формы, протекающей в виде различной выраженности общеинфекционного синдрома без воспалительных изменений в СМЖ, стертую форму [5]. Различные формы хронического КЭ на протяжении многих лет наблюдаются в различных регионах, составляя 1,7-2% всех клинических случаев КЭ [3, 4, 8, 9, 10, 17, 18, 21, 22, 24, 28]. При этом сама возможность хронического течения КЭ до сих пор подвергается сомнению за пределами России, где его диагностические критерии по-прежнему не ясны [27, 30].
На современном этапе развития серологической диагностики окончательная этиологическая расшифровка диагноза, как правило, происходит ретроспективно, по мере определения динамики титров специфических антител к основным возбудителям клещевых инфекций, включая КЭ. При этом большинство клинических случаев клещевых моно- и микст-нейроинфекций в остром периоде не сопровождаются диагностически значимыми симптомами, характерными для определенного этиологического варианта инфекции, несмотря на значительные различия биологических свойств возбудителей, что существенно затрудняет диагностику и своевременную реализацию дифференцированного подхода к лечению с учетом этиологии. Поэтому при диагностике в остром периоде заболевания первостепенное значение отводится выделению доминирующего клинического синдрома, при дифференциальной диагностике которого имеет существенное значение возрастной аспект, так как для различных возрастных групп характерен определенный спектр фоновой и сопутствующей неврологической патологии, и некорректная оценка ее значимости может привести к диагностическим и лечебным ошибкам.
Роль свойств возбудителя в формировании клинической картины заболевания остается поводом для дискуссий и исследований, результаты которых противоречивы. Широко распространено мнение о том, что различные подтипы вируса, обладая раз-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
личным патогенетическим потенциалом, могут вызывать более или менее тяжелые формы заболевания, и это отражается на статистике и соотношении клинических форм КЭ в различных регионах [6, 7]. Однако результаты некоторых исследований не подтверждают данное положение. Так, группа Погодиной показала, что сибирский подтип, также как и дальневосточный, вызывает любую из известных форм заболевания и разные варианты течения — от субклинической до фокальной с летальным исходом и развитием хронического КЭ [19]. Очаговые формы КЭ, вызванные сибирским подтипом, регистрируются как в зонах доминирования сибирского подтипа, так и в зонах циркуляции двух подтипов — сибирского и дальневосточного. Значительных качественных отличий в тропизме и спектре вызываемых клинических форм между сибирским и дальневосточным подтипами выявлено не было. Данных, свидетельствующих в пользу нозологической самостоятельности КЭ, этиологически связанного с сибирским подтипом, не получено [19].
По мнению Э.И. Кореберга, в природном очаге одновременно могут циркулировать микроорганизмы нескольких внутривидовых таксономических категорий, но их встречаемость в разных частях ареала возбудителя не одинакова [14]. Обычно они не определяют характер инфекционного процесса и патогенез заболевания у людей. Для динамики эпизоотического и эпидемического процессов, а также для патогенеза природноочагового заболевания большое значение имеет внутрипопуляционная гетерогенность возбудителя по вариабельным генетическим маркерам, контролирующим проявления его адгезивности, вирулентности, иммуногенности и других свойств, определяющих течение и исход инфекционного процесса на популяцион-ном и организменном уровнях. Популяция возбудителя в природном очаге может иметь одновременно несколько аллельных вариантов определенного гена, а в сумме она включает множество таких вариантов [19]. Таким образом, изучение свойств возбудителя важно для понимания ключевых закономерностей инфекционного и эпизо-отологического процессов, для планирова-
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
ния профилактических мероприятий, но в каждом конкретном случае целесообразность включения исследований параметров возбудителя в диагностический процесс сомнительна с точки зрения возможностей прогноза и медикаментозного влияния.
Цель данного исследования — изучение клинических особенностей клещевого энцефалита у детей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследован 291 серологически подтвержденный клинический случай КЭ у детей в возрасте от 1 до 15 лет (средний возраст пациентов — 8,1±0,3 года) в остром периоде заболевания, находившихся на лечении в клинике неврологии Кемеровской государственной медицинской академии в период 1999-2009 гг., и 44 случая хронического КЭ. Окончательный диагноз подтверждался комплексной экспертной комиссией с учетом эпидемиологического анамнеза, результатов серологических реакций, клинических особенностей и данных ликворологических исследований.
Для обнаружения иммуноглобулинов М и О к вирусу КЭ методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) использовали тест-системы «Вектор-БЭСТ» (Россия, Новосибирск) и «Еиго1ттип> (Германия). Для оценки концентрации ^М к вирусу КЭ применяли коэффициент (К) позитивности. Забор материала (сыворотка периферической крови, СМЖ) для серологического исследования осуществляли из локтевой вены в период разгара клинических проявлений болезни (в первые 3-6 дней) и через 16-18 дней. Серологические исследования проводились в иммунологической лаборатории ГУЗ Кемеровская областная клиническая больница при содействии руководителя лаборатории арбовирусных инфекций Института Микробиологии г. Мюнхен (Германия) профессора Г. Доблера и профессора Института вирологии Университета Геттин-гена (Германия) Ф. Хуферта.
Проведена компьютерная статистическая обработка клинического материала и полученных в ходе исследования данных с использованием современных пакетов прикладных программ. При математической обработке полученных результатов ис-
пользовали ^критерий и ранговый критерий Манна-Уитни, коэффициент линейной корреляции Пирсона, среднее арифметическое (х), стандартное отклонение (Э2х), коэффициент вариации (СУ), ошибку (8х) средней арифметической. За уровень значимости принимали р<0,05.
На основании ведущего клинического синдрома были диагностированы следующие клинические формы острого КЭ: лихорадочная форма — у 81 ребёнка (27,8%), ме-нингеальная — у 145 (49,8%), менингоэнце-фалитическая (менингоэнцефалополио-миелитическая) — у 58 (19,9%). Двухволно-вое течение менингеальной формы КЭ с развитием серозного менингита на второй волне лихорадки отмечалось у 55,5% заболевших детей.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все рассматриваемые клинические случаи объединял общий эпидемиологический анамнез и преобладающие в клинической картине общеинфекционные проявления.
Во всех случаях лихорадочной формы КЭ в течение 5,7+0,9 дней доминировал выраженный общеинфекционный синдром, остро развившийся после инкубационного периода длительностью 11,1+1,9 дней. Неврологические проявления различной степени тяжести наблюдались у большинства детей при максимальной выраженности общеинфекционного синдрома и носили преходящий характер. Общемозговые симптомы имели место у 44 (50,0%) больных. Признаки раздражения мозговых оболочек при отсутствии воспалительных изменений СМЖ отмечены у 23 (26,1%) больных. Длительность подобных проявлений составляла 1,6+0,1 дня. В 5 (5,7%) случаях наблюдались преходящие симптомы очагового поражения нервной системы в виде появления патологических стопных рефлексов, часто асимметричных, нистагма, легкой преходящей мозжечковой или вестибулярной атаксии. У 4 (4,5%) детей в возрасте до 4 лет на фоне лихорадки выше 39,5 С возникли энцефалитические реакции в виде делирия и генерализованных тонико-клонических судорог с кратковременной утратой сознания. В течение последующих 4-5 дней неврологические симптомы пол-
ностью регрессировали. Статистически достоверного влияния фоновой неврологической патологии на частоту возникновения и выраженность неврологических проявлений при лихорадочной форме КЭ не выявлено.
Возможность неврологических проявлений при лихорадочной форме КЭ определяет целесообразность дифференциальной диагностики с менингитом и расширенных показаний для проведения ликворологичес-кого исследования. Сравнительный анализ случаев менингеальной и лихорадочной форм КЭ показал, что среди клинических критериев статистически достоверно различались продолжительность лихорадочного периода (р<0,05), длительность менингеаль-ных и общемозговых проявлений (р<0,05), оценить которые было возможно только ретроспективно.
Инкубационный период при менинге-альной форме КЭ варьировал от 1 до 30 дней и в среднем составлял 13,4+1,8 дней при одно волновом течении и 8,9+1,8 дней — при двухволновом. В 24 (16,5%) случаях наблюдалось одноволновое течение болезни с параллельным развитием общеинфекционного и менингеального синдромов. Лихорадочный период в среднем составлял 8,0+1,0 дней. У 32 (22,0%) больных отмечены две лихорадочные волны. Длительность 1-ой волны варьировала от 2 до 11 дней и составляла в среднем 5,7+0,9 дней. Период удовлетворительного состояния после перенесенной первой лихорадочной волны в течение 6,9+1,0 дней сменялся второй лихорадочной волной длительностью 6,1+0,7 дней. У всех больных отмечались общемозговые симптомы в течение 2-17 дней (в среднем 4,7+0,5 дней). Длительность общемозговых проявлений была максимальной у детей в возрасте до 5 лет (11,0+2,6 дней) и значительно меньшей у детей более старшего возраста (5,1+0,4 дней). Параллельно с общемозговыми и общеинфекционными проявлениями наблюдалось развитие менинге-ального симптомокомплекса. Его выраженность была незначительной и ограничивалась общей гиперестезией, слабо выраженной ригидностью затылочных мышц или положительным симптомом Кернига. Основными ориентирами для подозрения на менингит и обоснования целесообразнос-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ти ликворологического исследования были наличие в анамнезе первой лихорадочной волны и общеинфекционные симптомы, независимо от выраженности менингеаль-ных симптомов. Менингеальный симпто-мокомплекс выявлялся на протяжении 7,7+0,8 дней. У детей раннего возраста он был более длительным (11,0+2,0 дней), а у подростков — минимальным и составлял 6,4+0,8 дней.
Воспалительные изменения СМЖ характеризовались цитозом преимущественно лимфоцитарного характера в среднем 121,5+20,4 клеток в мм3 при одноволновом течении и 99,8+16,2 клеток в мм3 — при двухволновом. В 17 (11,7%) случаях в первые дни болезни отмечался смешанный характер цитоза с содержанием нейтрофилов до 60%, однако, в дальнейшем воспалительные изменения в СМЖ приобретали серозный характер и регрессировали на 3-й нед. болезни. Изменения клеточного состава периферической крови проявлялись повышенным содержанием палочкоядерных нейтрофилов — в среднем до 6,4+1,2%. Незначительно повышалось и количество лейкоцитов — 9,5+0,9х109. СОЭ составляла 15,6+2,4мм/ч.
Менингоэнцефалитическая форма КЭ наблюдалась у 58 пациентов, что составляет 19,9% в структуре больных КЭ, прошедших лечение в стационаре. Возраст больных составлял в среднем 9,1+0,9 лет. Инкубационный период варьировал от 5 до 28 дней и в среднем составлял 14,0+1,9 дней. В 11 случаях (18,9%) отмечено двухволновое течение болезни. У большинства больных (83,3%) менингеальный и энцефалитичес-кий синдромы выявлялись в начале болезни параллельно с развитием общеинфекционного синдрома. Лихорадочный период при этом был более длительным в сравнении с менингеальной формой КЭ (р<0,01) и составлял в среднем 12,1+2,4 дней. Общемозговые симптомы различной выраженности выявлены у всех больных. У 15 больных отмечено нарушение сознания до сопора. У 23 больных на фоне выраженного общеинфекционного синдрома отмечено развитие клинической картины отека головного мозга с угнетением высших психических и витальных функций. Коматозное состояние сопровождалось нарушени-
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
ем функции внешнего дыхания. Продолжительность общемозговых проявлений варьировала от 7 до 30 дней и в среднем составляла 13,9+1,7 дней, значительно превышая таковую при менингеальной форме КЭ (р<0,001). Менингеальный симптомокомп-лекс в отличие от менингеальной формы КЭ наблюдался у всех больных и был более выраженным и продолжительным (р<0,001).
Воспалительные изменения СМЖ носили преимущественно серозный характер, в 32 (55,2%) случаях наблюдался смешанный цитоз. Содержание клеток достигало 209,3+51,0 в мм3. У 28 (48,3%) больных нормализация состава СМЖ наблюдалась на 3-й нед. болезни, у остальных — воспалительные изменения сохранялись дольше, в среднем — 24,9+2,0 дней. Менингеальные симптомы сохранялись на протяжении 729 дней (в среднем 15,5+1,8 дней) и служили надежным клиническим ориентиром состояния СМЖ. Энцефалитические проявления, наблюдавшиеся у всех больных данной группы, были разнообразны и определяли тяжесть течения болезни. У 38 (65,5%) больных наблюдались вторично-генерализованные судорожные приступы со статусным течением на фоне прогрессирующего угнетения сознания и развития комы. Очаговые симптомы наиболее четко выявлялись по мере регресса интоксикации и отека головного мозга.
Остаточные явления поражения нервной системы после перенесенной менинге-альной формы КЭ у детей проявляются более продолжительной в сравнении с лихорадочной формой церебрастенией, легкими пирамидными нарушениями и другой очаговой микросимптоматикой, не имеющей четкой локализации. При этом в большей степени симптомы поражения ЦНС в резидуальном периоде характерны для детей раннего возраста.
Наиболее тяжелыми являются последствия менингоэнцефалитической формы КЭ. В отличие от лихорадочной и менинге-альной форм, при данной форме не наблюдается полного соответствия между тяжестью неврологических проявлений в остром и резидуальном периодах. Важной особенностью исходов этой формы КЭ является диффузное поражение головного мозга, и,
как следствие — полиморфность клинических синдромов. Стойкие парезы выявлены в 43 (74,1%) случаев. Из них у 32 больных диагностированы спастические парезы, у 11 — поражение носило смешанный характер. При этом на фоне спастического тонуса, гиперрефлексии, патологических стопных и защитных рефлексов формировалась атрофия отдельных мышц или мышечных групп, нередко с фибрилляциями в них. Со-четанное поражение центрального и периферического мотонейронов подтверждалось и данными ЭМГ, по которым супрасег-ментарные нарушения сочетались с «ритмом частокола» на шейном уровне.
У 36 (62,0%) больных на фоне многократных курсов восстановительного лечения отмечался частичный, медленный регресс двигательных нарушений за счет увеличения объема движений и мышечной силы. У 9 (15,5%) больных сформировались контрактуры крупных суставов парализованных конечностей, что значительно снижало эффективность реабилитационных мероприятий. У 10 (17,2%) больных через 46 мес. после перенесенного острого периода достигнуто полное восстановление двигательных функций. У 16 (27,5%) больных с развившимся в результате менингоэнцефа-литической формы хроническим КЭ тяжесть паралича нарастала. Темпы прогрес-сирования двигательных нарушений в значительной мере определялись степенью компенсации эпилептического синдрома. В случаях часто повторяющихся приступов наблюдалось наиболее интенсивное про-грессирование параличей.
В 12 (27,5%) случаях исход менингоэн-цефалитической формы КЭ был неблагоприятным и проявлялся апаллическим состоянием, которое констатировалось на фоне стабилизации жизненно важных функций, при купированном общеинфекционном синдроме, и не имело существенной положительной динамики в период ре-конвалесценции. В остром периоде все 8 больных находились в коме с сопутствующими бульбарными, двигательными, экстрапирамидными расстройствами, судорожным синдромом. Наряду с глубоким асимметричным тетрапарезом у всех больных в клинической картине доминировал синдром нарушения высших корковых
функций. Больные не фиксировали взор, не вступали в речевой контакт, не понимали обращенную речь, не проявляли признаков слухового сосредоточения. При этом достигался полный или частичный регресс бульбарных нарушений, отсутствовали клинические признаки текущего воспалительного процесса, в том числе — признаки соматических осложнений. Отмечались защитные рефлексы, а также псевдо-бульбарный симптомокомплекс, включая насильственный смех и плач. Из черепных нервов с наибольшим постоянством поражались ядра и корково-ядерные волокна глазодвигательного, отводящего, лицевого, подъязычного нервов (у всех больных), что проявлялось экзофтальмом, наружной офтальмоплегией, расходящимся или вертикальным страбизмом, анизокорией, асимметрией носогубных складок, девиацией языка.
При отсутствии эпилептического синдрома и инфекционных осложнений со стороны внутренних органов на протяжении последующих 4-6 мес. на фоне интенсивных реабилитационных мероприятий наблюдалась устойчивая тенденция к положительной динамике: частично восстанавливались элементы праксиса, гнозиса, речи, увеличивался объем движений в парализованных конечностях. Дальнейшая перспектива восстановления утраченных функций определялась степенью поражения головного мозга в остром периоде, отсутствием интеркуррентных заболеваний, качеством ухода и объемом реабилитационных мероприятий. Так, в одном случае спустя 2 года от начала болезни у ребенка 4 лет наступил летальный исход в результате пневмонии, осложнившей течение гриппа, развившегося на фоне стабильного апалли-ческого состояния. В 4 случаях на протяжении 4-5 лет удалось достичь частичного восстановления двигательных функций и адаптации в быту. Клинически выраженный психоорганический синдром существенно ограничивал дальнейшую социальную адаптацию этих детей и определял низкий уровень психоречевого и интеллектуального развития. В 3 случаях существенной положительной динамики не отмечено, что не исключает ее в дальнейшем, ввиду кратковременности катамнестического
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
наблюдения. У 13 (22,4%) больных в последующем наблюдалась существенная асин-хрония в темпах и объеме восстановления нарушенных функций ЦНС. При относительно быстром регрессе двигательных нарушений доминирующими были симптомы органической деменции, проявлявшиеся поведенческими нарушениями, снижением ассоциативных функций, уплощением интеллекта.
Наши наблюдения показывают, что при всех рассматриваемых клинических формах КЭ имеют место остаточные явления различной степени выраженности. При перенесенной в остром периоде лихорадочной форме они не ограничивают адаптационные возможности детей и не прогрессируют. Исход менингоэнцефали-тической формы КЭ во всех случаях неблагоприятный в связи с развитием стойких, нередко прогрессирующих нарушений функции и структуры ЦНС, что приводит к полной или частичной утрате приобретенных ранее навыков, регрессу психоречевого и интеллектуального развития.
Таким образом, среди особенностей КЭ у детей наиболее значимы следующие:
• выраженность общеинфекционного синдрома при всех наблюдавшихся клинических формах;
. тяжелое течение лихорадочной формы с высокой частотой энцефалитических реакций;
• несоответствие тяжести клинических проявлений степени воспалительных изменений в СМЖ;
. отсутствие в клинической структуре изолированной полиомиелитической формы;
• судорожно-коматозное течение ме-нингоэнцефалитической формы с быстро прогрессирующим отеком головного мозга и нарушением витальных функций в остром периоде;
. высокая частота развития апалличе-ского синдрома в исходе менингоэнцефа-литической формы заболевания.
Следует подчеркнуть, что, несмотря на неспецифичность общеинфекционного, менингеального и менингоэнцефалитичес-кого синдромов острого периода и связанную с этим сложность дифференциации принадлежности отдельных симптомов КЭ или ИКБ, клиническая картина хроническо-
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
го КЭ во всех случаях соответствовала классическим описаниям [8]. Несмотря на схожесть клинической картины epilepsia partialis continua при хроническом КЭ и энцефалите Расмуссена, наблюдавшаяся в большинстве случаев отчетливая связь данного синдрома с перенесенным острым серологически подтвержденным КЭ позволяет считать эпилепсию Кожевникова патогномо-ничной для хронического КЭ.
Нами проведен анализ 44 клинических случаев хронического КЭ у детей. У 18 (40,9%) из них первые симптомы, преимущественно в виде миоклоний в паретич-ных конечностях, наблюдались уже в конце острого периода. У 26 (59,1%) больных прогрессирование заболевания отмечено через 4 мес. — 1 год после перенесенной острой инфекции. Течение заболевания у 39 (88,6%) пациентов было ремитирующим, у 2 (4,5%) — неуклонно прогрессирующим. У 26 (59,1%) миоклонии возникали в мышечных группах, полностью или частично парализованных в период разгара клинических проявлений острого КЭ. В одном случае (2,3%), закончившемся летальным исходом, миоклонии охватывали, кроме оромандибулярной мускулатуры и мышц плечевого пояса с двух сторон, также и мышцы передней брюшной стенки и проксимальных отделов нижних конечностей.
У 6 (13,6%) детей миоклонии появились в мускулатуре, не пораженной в остром периоде (мышцы языка, шеи, лица). У всех больных данной группы в течение 5-7 мес. развивался синдром эпилепсии Кожевникова, проявляющийся периодическим усилением гиперкинезов, переходом их на другие мышечные группы с последующей утратой сознания и генерализованными тонико-клоническими судорогами. У 18 (40,9%) больных эпилептический синдром частично контролировался на фоне постоянного приема противосудорожных препаратов. Возобновление эпилептического синдрома требовало коррекции доз антиконвульсантов или их замены (что было достаточно эффективно у этих пациентов). У 26 (59,1%) больных, несмотря на непрерывное лечение, эпилептический синдром не подвергался компенсации, и периодически приступы приобретали статусное
течение. При этом выраженность центральных парезов усиливалась, отмечалось прогрессирование когнитивных нарушений. В случаях медикаментозно резистентного синдрома эпилепсии Кожевникова темпы восстановления высших корковых функций замедлялись, психоречевое развитие в различной степени регрессировало.
Спонтанно-прогредиентная форма хронического КЭ диагностирована у двух больных (4,5%), у которых клинические проявления начинались с миоклоний в руке с последующим прогрессированием до формирования типичной эпилепсии Кожевникова.
Следует отметить, что у 11,4% больных менингоэнцефалитической формой КЭ эпилептическая активность регистрировалась на ЭЭГ уже в остром периоде, что проявлялось в клинической картине судорожным синдромом в виде парциальных или вторично-генерализованных приступов. У 23% больных пароксизмальная активность на ЭЭГ регистрировалась по мере формирования выраженного эпилептического синдрома. У 10% больных обнаруженная на ЭЭГ эпилептиформная активность не сопровождалась клинически пароксизмальными состояниями на всем протяжении катамне-стического наблюдения. У 20% больных в раннем восстановительном периоде и в последующем смешанный характер параличей подтверждался данными ЭМГ: кроме су-прасегментарных нарушений, регистрировались признаки переднерогового поражения на шейном уровне.
Анализ и обобщение особенностей течения хронического КЭ у детей позволяет определить наиболее важные клинические ориентиры, которые имеют диагностическое и прогностическое значение в отношении формирования хронического КЭ:
. перенесенный острый КЭ в менинго-энцефалитической (менингоэнцефалопо-лиомиелитической) форме;
• наличие специфических антител к вирусу КЭ в крови и/или антигенемия; . постоянные миоклонии; . epilepsia partialis continua; . клинические и ЭМГ признаки поражения периферического мотонейрона на шейном уровне и ядер каудальной группы черепных нервов;
. когнитивные расстройства.
Представляем клинический случай типичного течения менингоэнцефалитичес-кой формы КЭ с последующим формированием хронического КЭ в форме эпилепсии Кожевникова.
Ребенок Д.З., 6 лет, наблюдается в клинике неврологии ГУЗ Кемеровская областная клиническая больница с 2009 г. по настоящее время. Родился от нормально протекавшей беременности, роды срочные, физиологические. Патологии нервной системы ранее не отмечалось. 25 мая 2009 г. в возрасте 3 лет был покусан клещом в область ушной раковины. Заболел остро 8.06.09, спустя 11 дней после контакта с клещом. Заболевание началось с повышения температуры тела до 39,9 °С, интенсивной головной боли, не связанной с приемом пищи, рвоты, приступов утраты сознания, сопровождавшихся фокальными левосторонними судорогами с вторичной генерализацией. Ребенок госпитализирован в первые сутки болезни в тяжелом состоянии. При осмотре в стационаре: выраженный синдром интоксикации, сопор, умеренно выраженные менингеальные симптомы — ригидность затылочных мышц на 2 см., положительный симптом Кернига с двух сторон; левосторонний гемипарез. На 3-й день болезни появились клонические судороги в левой руке, отсутствие реакции зрачков на свет, нистагм, усилились менин-геальные симптомы, появились признаки нарушения микроциркуляции, бульбарные нарушения, в связи с чем ребенок был переведен на ИВЛ.
На 8-й день болезни появились клонические подергивания в кистях, в мышцах плечевого пояса, больше слева, в течение последующих двух дней появились клоничес-кие сокращения мышц в проксимальных отделах нижних конечностей. При этом отмечены диффузная мышечная гипотония и сухожильная гиперрефлексия, более выраженные слева; сила мышц левой руки снижена до 3 баллов.
Через две недели от начала болезни общеинфекционный синдром регрессировал, общее состояние улучшилось, отмечалось частичное восстановление когнитивных функций: ребенок пытался произносить слова, начал узнавать окружающих,
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
появились признаки игровой деятельности. Миоклонии исчезли, судороги не повторялись, На фоне сохранения гипотонии и гиперрефлексии с преобладанием слева сила мышц и объем активных движений в левой руке восстановились.
Анализ СМЖ в первые сутки заболевания: цитоз — 117 кл/1 мкл., 66% — сегментоядер-ные нейтрофилы, 34% — лимфоциты. Реакция Панди ++, белок — 0,33 г/л, глюкоза — 2,3 г/л. В общем анализе крови в первый день болезни выявлены признаки железоде-фицитной анемии легкой степени. ИФА с антигеном вируса КЭ: 26.05.09 (на 2-й день болезни) титр выявлены — 1:200, ^М — положительный результат, коэффициент позитивности — 8,8; 9-й день болезни: титр — 1:400, ^М — положительный результат, коэффициент позитивности — 9,4. Патологии со стороны внутренних органов (клинически и по данным дополнительных исследований) не выявлено. ЭЭГ в остром периоде заболевания эпилептической активности не выявило. По данным электронейромио-графии признаков поражения периферического мотонейрона не выявлено.
Через 3 мес. ребенок госпитализирован повторно в связи с ухудшением состояния. 18.10.09 впервые появились подергивания языка, судороги оральной мускулатуры, затруднение речи. Каждые 20 мин. наблюдались серийные миоклонические подергивания в лицевой мускулатуре продолжительностью до двух минут, с гиперсаливацией и дизартрией, на фоне сохраняющегося сознания. Впоследствии к сформировавшейся клинической картине присоединились ми-оклонии в мышцах левой руки, в правой половине лица, затем — в мышцах нижних конечностей. На ЭЭГ выявлена эпилепти-формная активность в виде редких единичных комплексов «острая-медленная волна» в правой теменно-височной области. Еще спустя 2 мес. на фоне постоянных миокло-ний в левой руке (преимущественно в кисти), мимической мускулатуре и языке появились простые и сложные парциальные приступы с утратой сознания: сериями до 57 мин., впервые снизилась сила мышц правой ноги, изменилась походка. Миоклонус носил аритмичный, асинхронный характер, усиливаясь при прикосновении к конечности и попытке выполнить движение.
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
Сухожильные рефлексы повышены, анизо-рефлексия с преобладанием слева. Патологический рефлекс Бабинского слева. В пробе Ромберга неустойчив, пальценосовую пробу выполняет в пределах пареза с мимо-попаданием слева. При выполнении данной пробы резко усиливается миоклонус. Походка неустойчивая из-за частого негативного постурального миоклонуса. Нарушение высших психических функций в виде выраженного дефицита внимания, снижения памяти. Несмотря на проводимую в отделении антиэпилептическую терапию, продолжалось нарастание частоты фокальных моторных и вторично-генерализованных приступов до серийного и статусного течения.
Видео-ЭЭГ мониторинг зарегистрировал эпилептиформную активность в виде комплексов острая-медленная волна в лоб-но-передне-височных областях, с наибольшей амплитудой слева до 571 мкВ и распространением на соседние отделы; отмечены
Рис. 1. Компьютерная томограмма. Пациент: Д.З. (11.12.05 г.р.). Диагноз: Хронический клещевой энцефалит, синдром эпилепсии Кожевникова.
2-й год заболевания.
как единичные комплексы, так и вспышки длительностью до 7-10 с, с частотой 2 с, что соответствует паттернам атипичных абсан-сов. Эпилептиформная активность регулярная, занимает до 50% эпохи записи. ЭЭГ в состоянии активного бодрствования: де-синхронизация основного ритма за счет медленноволновой активности. ЭЭГ сна: индекс эпилептиформной активности достигает 100%. Фазы сна не дифференцированы. При вспышках эпилептической активности до 3х с регистрируются гипомо-торные приступы - с частотой 1-3 приступа за 1 мин. За время записи ЭЭГ зарегистрировано 25 приступов.
В настоящее время в неврологическом статусе наблюдается отрицательная динамика: появление сходящегося косоглазия за счет правого глазного яблока, повышение тонуса в левой руке, снижение мышечной силы в дистальных отделах до 3 баллов, усиление гиперрефлексии; патологические стопные рефлексы выявляются с двух сторон; интеллект снижен, наблюдается значительное снижение памяти, внимания и познавательной деятельности. Компьютерная томография выявила умеренные диффузные атрофические изменения вещества головного мозга с формированием вторичной открытой гидроцефалии (рис. 1).
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует прогрессирующее течение неврологических расстройств после перенесенного острого КЭ. Спустя 4 мес. после клинического регресса сформировался и прогрессирует эпилептический синдром, резистентный к противосу-
дорожной терапии, склонный к статусному течению и полиморфизму приступов. Сформировался гиперкинетический синдром, гиперкинезы представлены постоянными миоклониями в нижней части лицевой мускулатуры, языке, левой руке, впоследствии присоединились миоклонии в левой и правой ноге (в проксимальном отделе), а также негативный миоклонус. Гиперкинезы периодически усиливаются и переходят в фокальные и вторично-генерализованные эпилептические приступы. Вовлеченные в гиперкинез мышечные группы находятся в состоянии медленно прогрессирующего смешанного паралича, что проявляется сочетанием признаков поражения центрального и периферического мотонейронов — умеренной гипотрофией, гипотонией, сухожильной гиперрефлексией, пирамидными симптомами. В остром периоде отмечался парез той же локализации с заметной положительной динамикой в течение 3 мес. С развитием гиперкинетического и эпилептического синдромов двигательные функции стали стремительно ухудшаться. Контрактуры, свойственные клинической картине хронического КЭ, согласно классическим описаниям, в настоящее время не выявлены, т.к. парез не сопровождается существенным ограничением движений и вынужденными установками конечности.
Наблюдается нарушение когнитивных функций, утраченные ранее навыки частично восстановлены, однако нарушения поведения, памяти, внимания, отсутствие познавательной деятельности позволяют констатировать существенное отклонение от возрастной нормы. ЭЭГ и МРТ выявили неспецифические нарушения. Однако необходимо отметить характерное для КЭ отсутствие при нейровизуализации выраженной асимметрии поражения головного мозга, являющегося одним из важных диагностических признаков энцефалита Рас-муссена, клинически также проявляющегося epilepsia partialis continua.
Выявленный симптомокомплекс соответствует сформировавшимся в эндемичных по КЭ регионах представлениям об эпилепсии Кожевникова [4, 8, 10, 17, 22, 24, 29]. При развитии подобных состояний после острого серологически подтвержден-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ного КЭ в эндемичном очаге, хронический КЭ должен рассматриваться в процессе дифференциальной диагностики. Соответственно, отсутствие в анамнезе острого периода КЭ и его серологического подтверждения должно ставить под сомнение эпилепсию Кожевникова, как проявление хронического КЭ и предполагать симптоматический характер наблюдаемых симптомов.
Необходимо отметить, что отсутствие в анамнезе острого КЭ не исключает хронический КЭ. Так называемое первично-про-гредиентное течение КЭ с последующей посмертной изоляцией вируса из отдельных структур головного мозга неоднократно описано в литературе. Доказана возможность формирования серонегативной формы первично-прогредиентного (спонтан-но-прогредиентного) хронического КЭ [3, 10, 16, 18, 21, 23, 24]. Способность к персис-тенции — универсальное свойство всех штаммов вируса КЭ [15, 18]. Экспериментально показано различие между штаммами вируса КЭ по способности вызывать пер-систентную инфекцию у животных и активироваться в процессе персистенции [18, 19]. Хроническое течение болезни могут вызывать штаммы всех 3х подтипов вируса КЭ, но с разной частотой. Особенностью сибирского подтипа является преимущественная способность вызывать хронический КЭ [18,19]. Первоначальное представление о КЭ, как о заболевании, исчерпывающемся острым периодом, после которого отмечаются только остаточные явления, склонные к регрессу, давно опровергнуто многочисленными клиническими фактами [3, 4, 8, 9, 17, 21, 22, 24, 29]. Однако без установления этиологической связи с изолированным и идентифицированным штаммом вируса КЭ данная проблема продолжала обсуждаться [23].
Особенно важно установить хронологию и последовательность развития симптомов, в частности, были ли эпизоды недомогания, немотивированного подъема температуры в период после контакта с клещом до обращения за медицинской помощью. Наличие в анамнезе указаний на так называемую первую волну лихорадки позволяет расценивать повторное повышение температуры как вторую волну, которая, как правило, протекает с менингитом или
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
менингоэнцефалитом [8]. Двухволновое течение — важная особенность КЭ и надежный прогностический ориентир, который целесообразно использовать в клинической практике для обоснования необходимости ликворологического исследования, независимо от наличия и выраженности менингеальных симптомов; это позволяет снизить вероятность гиподиагностики менингита.
Наблюдаемое в ходе исследования частое несоответствие между степенью выраженности воспалительных изменений СМЖ и клинических проявлений соответствует данным литературы. И.А.Беляевой и соавт. [2] высказано предположение, что цитоз в определенной степени может отражать лишь уровень вовлечения в патологический процесс мозговых оболочек и не позволяет оценить состояние гематоэнце-фалического барьера и, тем более, масштаба нейронального поражения.
Одним из важнейших факторов, определяющих исход острого менингоэнцефалита при КЭ, кроме степени поражения головного мозга в остром периоде, является прогрес-сирование заболевания и переход его в хроническую форму. Подавляющее большинство случаев хронического течения связаны с перенесенным в остром периоде инфекции менингоэнцефалитом. Важно подчеркнуть, что под хроническим течением подразумевается прогрессирование очаговых симптомов. Клиническая картина весьма стереотипна и не отличается большим разнообразием — миоклонии, эпилепсия Кожевникова, прогрессирование двигательных и когнитивных нарушений. Важный и надежный в отношении прогноза симптом — появление миоклоний, как правило, в парализованных мышцах. Принципиально важно отличать хронический КЭ от последствий острого КЭ, которые выглядят не менее, а иногда даже более тяжело (апаллический синдром, параличи, судороги), но не носят прогрессирующего характера, а могут лишь декомпенси-роваться и приводить к осложнениям, иногда опасным для жизни, но, как правило, корригируемым. Проблема дифференциальной диагностики в случаях epilepsia partialis continua особенно актуальна для регионов, эндемичных по КЭ. Должным образом организованная система взаимодействия и
преемственности клинической, эпидемиологической, лабораторной служб, предполагающих детальное и своевременное серологическое обследование, диспансерное наблюдение и фиксацию всех клинических особенностей острого периода, позволяет дифференцировать происхождение epilepsia partialis continua.
Согласно современным представлениям, клинические проявления КЭ и ИКБ связаны с особенностями специфического гуморального иммунитета [3, 8, 9, 15, 16]. Особенностью гуморального иммунитета при КЭ является высокий уровень и длительное сохранение IgM в периферической крови, прямо коррелирующие с тяжестью заболевания. А.П. Иерусалимский [8] подчеркивает, что при двухволновом течении и менин-гоэнцефалитической форме КЭ наблюдается замедленное накопление специфических антител в остром периоде. Нами отмечено запаздывание формирования специфического иммунного ответа при менинго-энцефалитической форме в отличие от лихорадочной и менингеальной, что позволяет считать данный показатель прогностически значимым [20].
Для КЭ у детей, как и для ИКБ, характерно формирование специфического гуморального иммунного ответа в остром периоде болезни, что увеличивает диагностическую ценность иммунологических методов исследования. Сроки появления в крови специфических антител к возбудителям различны в рамках острого периода и связаны с клинической формой болезни и с возрастом больных. Раннее появление в крови специфических антител класса М к возбудителю является благоприятным прогностическим признаком, так как соответствует наиболее быстрому регрессу клинических проявлений, несмотря на значительную их выраженность. Формирование менингоэнцефалитической формы КЭ происходит на фоне замедленной продукции IgM к вирусу КЭ [20].
Сочетание КЭ с другими клещевыми инфекциями, как правило, приводит к более тяжелому клиническому течению болезни с поражением нервной системы и прогностически неблагоприятно [20]. Практическая проблема состоит в необходимости серологического подтверждения диагноза,
что требует времени. Поэтому своевременно и аргументировано расценить микст-инфекцию, как неблагоприятный признак, практически невозможно. В регионах, где частота микстов-вариантов высока, или выявлен большой процент спонтанной микст-зараженности клещей, что определяет высокую вероятность развития микст-инфекции после их укуса, целесообразно начинать антибиотикотерапию до серологического подтверждения диагноза. В нашем регионе большая часть случаев менин-гоэнцефалитических форм КЭ была ассоциирована с ИКБ. Не вызывает сомнения необходимость принимать во внимание ухудшение прогноза при микст-инфекции, особенно при ее менингоэнцефалитичес-кой форме.
Одновременное развитие КЭ и ИКБ у детей характеризуется увеличением длительности и выраженности общеинфекционных, менингеальных, общемозговых и очаговых симптомов на фоне более позднего формирования специфического иммунного ответа в сравнении с моно-инфекциями. Результаты проведенных нами ранее исследований свидетельствуют об усилении при микст-инфекции тяжести течения КЭ, симптомы которого доминируют в клинической картине. Сочетание КЭ и ИКБ является неблагоприятным фактором, способствующим развитию хронического КЭ, как правило, в виде синдрома эпилепсии Кожевникова [20].
Данные литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что развитие менингоэнцефалита и менингоэнцефаломиелита с избирательным поражением передних рогов шейного
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
отдела спинного мозга для острого периода ИКБ не характерны. Это обстоятельство, а также идентичность наблюдавшихся в ходе исследования случаев менингоэнцефа-литической формы типичной клинической картине КЭ дают основание полагать, что при данной форме микст-инфекции доминирует инфекция КЭ. В то же время большая частота развития менингоэнцефа-лита и формирования симптомокомплекса хронического КЭ при микст-инфекции, значительно более тяжелые исходы в сравнении с моноинфекцией КЭ свидетельствуют о неблагоприятном влиянии сочетания ИКБ и КЭ на течение болезни и о возможном участии в ее патогенезе факторов неспецифической реактивности макроорганизма.
Моно- и микст-инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в остром периоде у детей редко сопровождаются патогномо-ничными клиническими симптомами (от 2,6 до 14,5%), что увеличивает ценность серологической диагностики для установления этиологического диагноза. Полиморфизм клинических проявлений заболеваний определяет необходимость широкого применения серологической диагностики в отношении КЭ и дифференцируемых с ним заболеваний (иксодового клещевого борре-лиоза, моноцитарного эрлихиоза и грануло-цитарного анаплазмоза человека) во всех случаях возникновения общеинфекционного синдрома, общемозговых, менинге-альных и энцефалитических проявлений, связанных с присасыванием иксодовых клещей или пребыванием в лесу в период эпид-сезона клещевых нейроинфекций в эндемичных по данной патологии регионах.
Библиография
1. Алексеев А.Н., Дубинина Е.В. Эпидемиологические аспекты смешанных (энцефалит и боррелиоз) клещевых инфекций // Журн инфекц патол. (Иркутск). - 1996. - Т. 3, №4. - С. 5-9.
2. Беляева И.А., Антонова О.М., Анин А.Н. Резистентность ГЭБ при клещевой нейроинфекции (болезнь Лайма, клещевой энцефалит) // Журн невропатол психиатр. - 1995. - №6. - С. 25-29.
3. Васильева О.А., Погодина В.В., Федорова И.М., Новицкий Б.В. Клинико-иммунологическое и вирусологическое исследование случая первично-прогредиентной формы клещевого энцефалита / В кн.: «Клещевой энцефалит» - тр. Ин-та им. Пастера. - Л.,1989. - т. 65. - С. 71-77.
4. Гольман С.В. Хронические прогрессирующие формы клещевого энцефалита // Журн невропатол психиатр. - 1941. - т. 10, вып. 4. - С. 36-40.
5. Жукова Н.Г., Комаденко Н.И., Подоплекина Л.Е. Клещевой энцефалит в Томской области (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение). - Томск: SST, 2002. - 256 с.
ТОМ VI ВЫПУСК 2 2011
6. Злобин В.И., Горин О.З. Клещевой энцефалит. Этиология. Эпидемиология и профилактика в Сибири. -Новосибирск: Наука, 1996. - 196 с.
7. Злобин В.И., Демина Т.В., Мамаев Л.В. и др. Анализ генетической вариабельности штаммов вируса клещевого энцефалита по первичной структуре фрагмента гена белка оболочки Е // Вопр. вирусологии. - 2001. - № 1. - С. 12-16.
8. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит: руководство для врачей. - Новосибирск: Наука, 2001. - 359 с.
9. Коваленко В.Н., Сокол Е.А., Селютина И.А. и др. К вопросу о клинико-иммунологических параллелях при прогредиентном течении клещевого энцефалита / В кн.: «Вопросы мед. вирусологии». - М., 1975. -С. 387-388.
10. Команденко Н.И. Прогредиентные формы клещевого энцефалита: автореф. дис... д-ра мед. наук. - Л, 1974.
11. Коренберг Э.И. Природная очаговость болезней: развитие концепции к исходу века // Паразитология.
- 1999. - Т. 33. - № 3. - С. 179-191.
12. Коренберг Э.И. Эрлихиозы - новая для России проблема инфекционной патологии // Мед. паразитология и паразитарные болезни. - 2000. - № 4. - С. 10-16.
13. Коренберг Э.И. Комплексный подход к изучению и профилактике инфекций, передающихся иксодовыми клещами // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2003. - № 2. - С. 32-36.
14. Коренберг Э. И. Природная очаговость инфекций: современные проблемы и перспективы исследований // Зоологический журнал. - 2010. - T. 89, № 1. - С. 5-17.
15. Локтев В.Б. Вирус клещевого энцефалита. Генетические особенности и его изменчивость в современном мире // Бюлл. СО РАМН. - 2007. - № 4. - С. 14-21.
16. Минаева В.М., Гарлина М.Ф., Стародубцева Г.И. и др. Серологическая характеристика хронического клещевого энцефалита / В кн. «Вопросы мед. вирусологии». - М., 1975. - С. 68-69.
17. Надеждина М. В. Клинико-патогенетические особенности хронического клещевого энцефалита // Журн неврол психиатр. - 2001. - № 4. - С. 10-15.
18. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Этиология, иммунология, патогенез. - Новосибирск: Наука, 1986. - 234 с.
19. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Карань Л.С. и др. Сравнительный анализ вирулентности сибирского и дальневосточного подтипов вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусологии. - 2004. - № 6. - С. 2430.
20. Попонникова Т. В. Системные воспалительные реакции при сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза у детей. Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. -Новосибирск, 2003.
21. Реннэ Т.Ф. О некоторых гиперкинетических формах клещевого энцефалита с первично хроническим прогредиентным течением - «обезглавленных» / В кн.: «Клещевой энцефалит и вирусные геморрагические лихорадки». - Омск, 1963. - С. 317-321.
22. Уманский К.Г., Деконенко Е.П. Структура прогредиентных форм клещевого энцефалита // Журн невропатол психиат. - 1984. - Т. 84. - № 8. - С. 1173-1179.
23. Фролова Т.В., Погодина В.В., Фролова М.П., Кармышева В.Я. Характеристика длительно персистирующих штаммов вируса клещевого энцефалита при различных формах хронического процесса у животных // Вопр. вирусол. - 1982. - № 4. - С. 89-95.
24. Шаповал А.Н. Хронические формы клещевого энцефалита. - Л.: Медицина, 1976. - 175 с.
25. Dumler J.S., Walker D.H. Tick-borne ehrlichioses // Lancet Infect Dis. - 2001. - V. 1. - P. 21-28.
26. Dorrbecker B., Dobler G., Spigel M., Hufert F.T. Tick-borne encephalitis virus and the immune response of the mammalian host // Travel Med Infect Dis. - 2010. - V. 8(4). - P. 213-22.
27. Kaiser R. The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany [Text] // Brain. - 1999. - V. 122, № 11. - Р. 2067-2078.
28. Poponnikova T.V. Specific clinical and epidemiological features of tick-born encephalitis in Western Siberia // Intern. J. Med. Microbiol. - 2006. - V. 206, Suppl. 1. - P. 59-62.
29. Poponnikova T.V. The clinical picture of chronic tick-borne encephalitis in children // International Journal of Medical Microbiology. - 2008. - V. 298, Suppl. 1. - P. 351-355.
30. Ruzek D., Dobler G., Mantke O. Tick-borne encephalitis: pathogenesis and clinical implications // Travel Medicine and Infectious Disease. - 2010, 8. - P. 223-232.
