CC BY
179
J
Клинический опыт
001: 10.24411/2071-5315-2018-12032
Кластерная головная боль и гипническая головная боль: роль мелатонинергической системы
Ю.Э. Азимова
Мелатонин - нейрогормон шишковидного тела, регулирующий циркадные ритмы и модулирующий различные нейро-медиаторные системы. Его анальгетическое действие может использоваться в комплексной терапии первичных це-фалгий - мигрени, кластерной головной боли, гипнической головной боли, головной боли напряжения, а также других клинических форм головной боли. В статье освещены механизмы анальгетического эффекта мелатонина, приведены диагностические критерии кластерной и гипнической головной боли. Представлено собственное клиническое наблюдение успешного лечения кластерной головной боли с применением мелатонина в качестве средства дополнительной терапии.
Ключевые слова: головная боль, мелатонин, аналгезия, кластерная головная боль, гипническая головная боль, Мелаксен.
Мелатонинергическая система и аналгезия
Открытие того факта, что у пациентов имеет место меньшая выраженность боли в темное время суток, а у здоровых лиц ночью выше болевой порог, положило начало проведению интенсивных научных исследований [1]. Было высказано предположение, что данный феномен связан с секрецией мелатонина, а сам мелатонин может обладать анальгетическими свойствами. Мелатонин -нейрогормон, синтезирующийся в шишковидном теле в циркадном режиме [2]. Синтез мелатонина регулируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса и зависит от времени суток. Так, свет попадает на клетки сетчатки глаза, содержащие меланопсин. От этих клеток информация передается в супрахиазматическое ядро по ретиногипота-ламическому тракту [3]. Помимо этого мелатонин синтезируется в коже, желудочно-кишечном тракте, лимфоцитах и тимусе. Доказано, что мелатонин, синтезированный вне шишковидной железы, также играет важную роль в модуляции воспаления, уменьшает гипералгезию, участвует в контроле боли [4]. Мелатонин реализует свое действие через мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2. Эти рецепторы, находящиеся в 1-У и Х пластинках заднего рога спинного мозга, участвуют в проведении болевого импульса. Кроме того, МТ1- и МТ2-рецепторы локализованы в таламусе, гипоталамусе, тригеминальном ядре [5-7]. Мелатонин через МТ1- и МТ2-рецепторы регулирует различные нейро-медиаторные системы: опиатергическую, ГАМКергическую (ГАМК - у-аминомасляная кислота), серотонинергическую,
Юлия Эдвардовна Азимова - канд. мед. наук, врач-невролог, цефалголог Университетской клиники головной боли, Москва.
Контактная информация: [email protected]
норадренергическую, дофаминергическую, глутаматерги-ческую. По-видимому, анальгетический эффект мелатонина реализуется через ГАМКергическую и опиатергическую системы. Так, блокатор бензодиазепиновых рецепторов флумазенил и антагонист опиатных рецепторов налоксон подавляют анальгетическое действие мелатонина [8]. Еще одним механизмом анальгетического действия мелатонина является подавление NO-опосредованного сигнального пути, запускающего активацию NMDA-рецепторов. Последние участвуют в развитии невропатической боли, в частности феномена взвинчивания ("wind up"). В эксперименте было выявлено, что мелатонин дозозависимо снижает феномен взвинчивания [9]. Кроме того, мелатонин, как и индометацин, имеет индольную структуру и может быть эффективен при индометацинчувствительных болевых синдромах [10].
Мелатонин используется в лечении первичных головных болей - мигрени, кластерной головной боли (КГБ), головной боли напряжения, гипнической головной боли (ГГБ), гемикрании континуа, синдрома SUNCT (short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing - кратковременные односторонние невралгические головные боли с инъецированием конъюнктивы и слезотечением), первичной колющей головной боли [11]. Диагностические критерии КГБ представлены в табл. 1 [12].
У пациентов с КГБ уровень мелатонина может влиять на снижение ночного пика и даже отсутствие циркадных ритмов [13, 14]. При КГБ низкий уровень мелатонина отмечается и в межприступном периоде [15]. Поскольку нарушение активности гипоталамуса в настоящее время рассматривается как основная причина развития КГБ, то препараты мелатонина могут быль эффективны при этой форме цефал-гии. В рандомизированном контролируемом исследовании
Л
Клинический опыт
_ V
пациенты с КГБ принимали мелатонин 10 мг перорально в начале пучка (со 2-й по 10-й день) или плацебо. Мелатонин превосходил плацебо по такому показателю, как снижение частоты атак КГБ [16]. Так, на 1-й неделе терапии частота атак КГБ составляла 1,9 ± 1,5 в группе мелатонина и 2,7 ± 0,9 в группе плацебо (р < 0,03), на 2-й неделе терапии - 1,5 ± 1,7 и 2,5 ± 0,9 соответственно (р = 0,01). Количество респондеров на мелатонин составляло 50%. Каких-либо предикторов эффективности мелатонина обнаружено не было, значимых нежелательных явлений не отмечалось. Также в серии случаев продемонстрирован положительный эффект приема 5 мг мелатонина в отношении приступов КГБ [17].
Возрастные изменения функции супрахиазматическо-го ядра гипоталамуса вызывают еще один вид первичной цефалгии - ГГБ, диагностические критерии которой представлены в табл. 2 [12].
Имеются описания случаев успешной терапии ГГБ ме-латонином в дозе 5-6 мг/сут [18, 19].
В России оригинальным лекарственным препаратом мелатонина является Мелаксен (ООО "Юнифарм"). Препарат успешно регулирует цикл сон-бодрствование, способствует нормализации ночного сна (ускоряет засыпание, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, что очень важно для работающих пациентов). В клиническом исследовании также был продемонстрирован противоболевой эффект Мелаксена при лечении боли в спине. С учетом воздействия на нормализацию циркадного ритма и продолжительности сна Мелаксен может применяться у пациентов с различными вариантами головной боли - мигренью, КГБ и ГГБ как дополнительное средство медикаментозной терапии.
Клиническое наблюдение пациента с КГБ
Пациент К., 36 лет, продавец. Женат, воспитывает ребенка, обратился в Университетскую клинику головной боли с жалобами на крайне интенсивную головную боль, возникающую в ночное время.
Анамнез. Приступы цефалгии беспокоят каждую ночь в течение 2 нед. За ночь возникает от 1 до 3 приступов длительностью от 0,5 до 1 ч, в среднем продолжительность приступа составляет 40 мин. Боль локализована за левым глазом, исключительно мучительная и интенсивная. Во время приступа отмечается покраснение конъюнктивы левого глаза, слезотечение из него, пациент не находит себе места, ему необходимо двигаться, иногда даже выйти на улицу. Простые и комбинированные пероральные анальгетики неэффективны, инъекционные анальгетики дают временное облегчение. Подобные головные боли возникали у пациента 1 год назад, в весенний период, обострение длилось 5 нед. Во время первого обострения пациенту проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головы
Таблица 1. Диагностические критерии КГБ [12]
A. По меньшей мере 5 приступов, отвечающих критериям B-D
B. Интенсивная или очень интенсивная односторонняя орбитальная, супраорбитальная или височная головная боль продолжительностью 15-180 мин (без лечения)
C. Один или оба критерия из следующих:
1) по меньшей мере один из следующих симптомов ипсилатеральной головной боли:
a) покраснение конъюнктивы и/или слезотечение;
b) заложенность носа и/или ринорея;
c) отечность века;
d) потливость лба или лица;
e) миоз и/или птоз;
2) чувство беспокойства или ажитации
D. Возникает с частотой от 1 до 8 раз в день
E. Не может быть объяснена другими причинами
Таблица 2. Диагностические критерии ГГБ [12]
A. Повторяющиеся головные боли, отвечающие критериям B-E
B. Возникает только во время сна и приводит к пробуждению
C. Возникает с частотой 10 дней и более в месяц на протяжении 3 мес и более
D. Нет краниальных вегетативных симптомов или беспокойства
E. Не может быть объяснена другими причинами
и МР-ангиография, МРТ шеи, по результатам обследования патологических изменений не было выявлено. Головной боли другого типа пациент не отмечает. Соматически здоров.
Осмотр в клинике. Соматический статус без особенностей. Неврологический статус: пациент в сознании, полностью ориентирован. Черепная иннервация без патологии. Парезов нет. Сухожильные рефлексы живые, симметричные. Нарушений чувствительности не выявлено. Координа-торных нарушений нет. Тазовые функции контролирует.
Пациенту был выставлен диагноз КГБ (шифр по Международной классификации болезней 10-го пересмотра -"G44 Другие синдромы головной боли") на основании следующих характеристик:
1) больше 5 стереотипных приступов;
2) интенсивная или очень интенсивная односторонняя орбитальная, супраорбитальная или височная головная боль продолжительностью 15-180 мин;
3) покраснение конъюнктивы и/или слезотечение на стороне боли;
4) чувство беспокойства или ажитации;
5) боль возникает с частотой от 1 до 3 раз в день;
6) нет признаков вторичной головной боли (нормальные результаты неврологического обследования, МРТ, МР-ангиографии).
Пациенту был назначен суматриптан 100 мг для купирования приступа головной боли. Для снятия пучка (профилактическая терапия) был назначен верапамил, однако в связи со снижением артериального давления у пациента не удалось достичь целевой дозы 360 мг, он принимал 180 мг К лечению был добавлен мелатонин (Мелаксен) 9 мг (3 таб-
J
Клинический опыт
летки) на ночь. В течение 5 дней приступы КГБ регрессировали. Пациенту было рекомендовано продолжить прием Мелаксена в течение 2 мес.
Представленное наблюдение иллюстрирует типичную клиническую картину КГБ у мужчины среднего возраста. Обострение цефалгии удалось купировать путем применения противомигренозной терапии (суматриптан) в комбинации с антагонистом кальция верапамилом и мелато-нином (Мелаксен). Назначение мелатонина обосновано его нормализующим действием на циркадные ритмы и анальгетическим эффектом. Таким образом, можно рекомендовать включение Мелаксена в качестве эффективного дополнительного средства в комплексную медикаментозную терапию головных болей, в первую очередь КГБ, ГГБ и мигрени.
Список литературы
1. Lakin ML, Miller CH, Stott ML, Winters WD. Involvement of the pineal gland and melatonin in murine analgesia. Life Sciences 1981 Dec;29(24):2543-51.
2. Srinivasan V, Lauterbach EC, Ho KY Acuna-Castroviejo D, Za-karia R, Brzezinski A. Melatonin in antinociception: its therapeutic applications. Current Neuropharmacology 2012 Jun;10(2):167-78.
3. Moore RY. Neural control of the pineal gland. Behavioural Brain Research 1996;73(1-2):125-30.
4. Esposito E, Paterniti I, Mazzon E, Bramanti P, Cuzzocrea S. Melatonin reduces hyperalgesia associated with inflammation. Journal of Pineal Research 2010 Nov;49(4):321-31.
5. Zahn PK, Lansmann T, Berger E, Speckmann EJ, Musshoff U. Gene expression and functional characterization of melatonin receptors in the spinal cord of the rat: implications for pain modulation. Journal of Pineal Research 2003 Aug;35(1):24-31.
6. Weaver DR, Rivkees SA, Reppert SM. Localization and characterization of melatonin receptors in rodent brain by in vitro autoradiography. The Journal of Neuroscience 1989 Jul;9(7):2581-90.
7. Williams LM, Hannah LT, Hastings MH, Maywood ES. Melatonin receptors in the rat brain and pituitary. Journal of Pineal Research 1995 Nov;19(4):173-7.
8. Golombek DA, Escolar E, Burin LJ, De Brito Sánchez MG, Cardinali DP. Time-dependent melatonin analgesia in mice: inhibition by opiate or benzodiazepine antagonism. European Journal of Pharmacology 1991 Feb;194(1):25-30.
9. Laurido C, Pelissie T, Soto-Moyano R, Valladares L, Flores F, Hernández A. Effect of melatonin on rat spinal cord nociceptive transmission. Neuroreport 2002 Jan;13(1):89-91.
10. Gitto E, Aversa S, Salpietro CD, Barberi I, Arrigo T, Trimarchi G, Reiter RJ, Pellegrino S. Pain in neonatal intensive care: role of melatonin as an analgesic antioxidant. Journal of Pineal Research 2012 Apr;52(3):291-5.
11. Gelfand AA, Goadsby PJ. The role of melatonin in the treatment of primary headache disorders. Headache 2016 Sep;56(8):1257-66.
12. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The international classification of headache disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013 Jul;33(9):629-808.
13. Leone M, Lucini V, D'Amico D, Moschiano F, Maltempo C, Fraschi-ni F, Bussone G. Twenty-four-hour melatonin and cortisol plasma levels in relation to timing of cluster headache. Cephalalgia 1995 Jun;15(3):224-9.
14. Chazot G, Claustrat B, Brun J, Jordan D, Sassolas G, Schott B. A chronobiological study of melatonin, cortisol growth hormone and prolactin secretion in cluster headache. Cephalalgia 1984 Dec;4(4):213-20.
15. Waldenlind E, Ekbom K, Wetterberg L, Fanciullacci M, Marabi-ni S, Sicuteri F, Polleri A, Murialdo G, Filippi U. Lowered circannual urinary melatonin concentrations in episodic cluster headache. Cephalalgia 1994 Jun;14(3):199-204.
16. Leone M, D'Amico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin versus placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996 Nov;16(7):494-6.
17. Nagtegaal JE, Smits MG, Swart AC, Kerkhof GA, van der Meer YG. Melatonin-responsive headache in delayed sleep phase syndrome: preliminary observations. Headache 1998 Apr;38(4):303-7.
18. Dodick DW. Polysomnography in hypnic headache syndrome. Headache 2000 0ct;40(9):748-52.
19. Holle D, Naegel S, Krebs S, Katsarava Z, Diener HC, Gaul C, Obermann M. Clinical characteristics and therapeutic options in hypnic headache. Cephalalgia 2010 Dec;30( 12): 1435-42. 4
Cluster Headache and Hypnic Headache: Role of Melatoninergic System
Yu.E. Azimova
Melatonin is a neurohormone synthesized in the epiphysis that regulates circadian rhythms and modulates various neurotransmitter systems. Its analgesic effect can be utilized as a part of treatment of primary headaches. Here we focus on the mechanisms of analgesic action of melatonin. Cluster headache and hypnic headache diagnostic criteria are reviewed. We present our own clinical case report illustrating successful treatment of cluster headache using melatonin as an additional therapy. Key words: headache, melatonin, analgesia, cluster headache, hypnic headache, Melaxen.
Л
