CC BY
83
© О.А. Малихова, И.А. Карасев, Т.С. Давыдкина, В.В. Верещак, А.Г. Малихов, А.О. Туманян, 2019
УДК 616.34-008.87:616.348/.35-006.6
КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ И КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
О.А. Малихова, И.А. Карасев, Т.С. Давыдкина, В.В. Верещак, А.Г. Малихов, А.О. Туманян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
INTESTINAL MICROBIOME AND COLORECTAL CANCER. LITERATURE REVIEW
O.A. Malikhova, I.A. Karasev, T.S. Davydkina, V.V. Vereshchak, A.G. Malikhov, A.O. Tumanyan
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the MH of RF, Moscow
Карасев Иван Александрович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения эндоскопического ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-925-333-19-33, e-mail: ronc-karasev@yandex.ru
Karasev I.A. — PhD (Medicine), Senior Researcher of Endoscopic Department of the N.N. Blokhin National Medical Research Center for Oncology
23 Kashirskoe highway, Moscow, Russian Federation, 115478, tel. +7-925-333-19-33, e-mail: ronc-karasev@yandex.ru
Реферат. Все больше данных свидетельствуют о том, что кишечная микробиота является одним из ключевых факторов, связанных с канцерогенезом колоректального рака. Механизмы, с помощью которых бактерии влияют на слизистую оболочку толстой кишки, сложны и не до конца изучены. Очевидно, что трансформация слизистой оболочки это поэтапный и многофакторный процесс, ассоциированный с генетическим механизмом, генетическими воспалительными процессами, дисрегуляцией иммунной системы и дисбиозом микробиома.
Цель данного обзора — показать возможные связи между кишечной микробиотой и колоректальным канцерогенезом, уделяя особое внимание дисбиозу и проканцерогенным свойствам бактерий, таким как генотоксичность и другие факторы вирулентности, модуляция защиты хозяина, окислительный стресс и антиоксидантная защита, и как модификация бактериальной микробиоты могут представлять новые маркеры прогноза и/или цели для инновационных терапевтических стратегий лечения.
Ключевые слова: кишечная микробиота, колоректальный рак, дисбиоз, канцерогенез.
Abstract. More and more evidence suggests that intestinal microbiota is one of the key factors associated with carcinogenesis of colorectal cancer. The mechanisms by which bacteria affect the mucous membrane of the colon are complex and not fully understood. Obviously, the transformation of the mucous membrane is a phased and multifactorial process associated with the genetic mechanism, genetic inflammatory processes, dysregulation of the immune system and microbiome dysbiosis. The purpose of this review is to show possible relationships between intestinal microbiota and colorectal carcinogenesis, with particular attention to the dysbiosis and pro-carcinogenic properties of bacteria, such as genotoxicity and other virulence factors, host defense modulation, oxidative stress and antioxidant defense, and how new bacterial microbiota modifications may present new markers prognosis and / or goals for innovative therapeutic treatment strategies. Key words: intestinal microbiota, colorectal cancer, dysbiosis, carcinogenesis.
Введение болезней в мире [1]. Примерно 1,8 млн новых
Колоректальный рак (КРР) является одной из случаев КРР были диагностированы в 2018 году, а ведущих причин смертности от онкологических также на них приходится 8% всех случаев смерт-
ности от злокачественных опухолей [2]. Считается, что генетические условия, дисфункция иммунной системы, хроническое воспаление, а также дисбиоз кишечной микробиоты (КМ) считаются составляющей патогенеза колоректаль-ного рака [3, 4].
Обсуждение
Комменсальная микробиота кишечного тракта играет немаловажную роль в разных системных функциях, которые включают модуляцию иммунной системы, нейрогормональную активность, кишечный барьер, а также целостность эпителия. Иммунная дисрегуляция, дисбиоз и разрушение эпителия содействуют канцерогенезу КРР. Данные факторы, по мнению зарубежных авторов, являются ведущими в патогенезе эпителиальных опухолей колоректальной локализации [5-7].
Приблизительно 100 триллионов микроорганизмов (включая бактерии, вирусы и грибки) находятся в кишечнике взрослого человека и составляют микробиоту, бактериальное разнообразие включает более тысячи видов. При ме-тагеномном анализе выявлено, что число генов микроорганизмов, пребывающих в кишечном тракте, в 150 раз превосходит количество генов клеток человеческого организма. 99% генов относятся к бактериальным генам [8]. Микробиоту человека, как правило, именуют скрытым физиологическим «органом», что обуславливается ее существенным воздействием на состояние здоровья человека, обмен веществ, физиологические процессы, пищеварение и иммунитет. Доказывается, что микробиом ЖКТ, сосуществуя с человеческим организмом, способен иметь как позитивное, так и негативное влияние на состояние слизистой оболочки [9].
Состав микробиоты довольно стабилен по всей длине кишки, но абсолютное количество микроорганизмов значительно различается между ротовой полостью и прямой кишкой. Микробиом кишечника приобретается на первых этапах жизни через комменсальную флору из кожи матери, влагалища и кала и созревает преимущественно в течение первых двух лет. Развитие микробиоты является результатом взаимодействия между физиологическим процессом в хозяине и микроорганизмами, которые попадают
из окружающей среды. После начальных стадий микробиота стабилизируется и сохраняет постоянный состав, несмотря на некоторые колебания в течение всей взрослой жизни в ответ на экологические и патологические воздействия. В пожилом возрасте состав микробиоты изменяется постепенно, но может поддерживать сходные физиологические функции. В микробиоте кишечника человека преобладают четыре основных типа: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria. Общее количество микробных видов в кишечнике человека оценивается в 10001150, при этом каждый особь имеет по меньшей мере 160 подособей Ют, Li et al., 2010) [10]. Изменения в микробиоме вызванные окружающей среды (например, инфекция, диета и/или образ жизни) могут нарушать симбиотические отношения и способствовать развитию воспалительных заболеваний, которые, в свою очередь, при хроническом течении могут стимулировать дисре-генераторные процессы в слизистой оболочке ободочной и прямой кишки.
Многочисленные эффекты кишечной микробиоты, отличающейся удивительным многообразием состава входящих в нее микроорганизмов, не могли не привлечь интерес ученых к исследованию ее значимости в патогенезе КРР. Так как незаменимым атрибутом колоректаль-ного рака считаются мутационные перестройки генома клеток эпителия толстой кишки. Микробиота, вероятно, сопряжена как с формированием генотоксического стресса, содействующего генетическим и эпигенетическим трансформациям кишечного эпителия, так и с поддержанием хронического воспаления, которые совместно с окислительным и нитрозативным стрессами приводят к колоректальному раку [11].
Классические культуральные методы анализа микробиома дают возможность идентифицировать не более 10-25% разновидностей микроорганизмов, другая часть, представленная анаэробами, почти не была доступна для идентификации из-за неосуществимости их культивирования. Только введение методов секвенирова-ния нуклеиновых кислот последнего поколения позволило оценить разнообразие видового состава микробиоты.
Для анализа состава микробиоты используются сведения о первичной структуре генов ^
рибосомальной РНК, идентифицируемых в ДНК микроорганизмов фекалий. Выбор генов ^ рибосомальной РНК был предопределен их небольшим размером, а также консервативностью структуры, сочетающихся с присутствием вариабельных областей, которых оказалось в достаточной мере для дифференциации разновидностей [12]. Итоги оценки видового и численного состава микробиоты человека значительно варьируют в зависимости от способов рассмотрения, выбора контингента исследуемых субъектов, критериев идентификации и иных условий [12, 13].
В случае если изменения микробиома находятся вне границ ее эластичности, они ведут к непрерывному изменению ее состава. Данные перемены, рушащие симбиотические отношения между хозяином и микробиотой, как правило, рассматриваются как дисбиоз. Дисбиоз приводит к потере контроля над патогенными микроорганизмами и нерегулируемому воспалению. Подобное состояние микробиома приводит к острому либо хроническому тканевому поражению, наблюдаемому, к примеру, при воспалительных заболеваниях кишечного тракта, таких как заболевание Крона и неспецифический язвенный колит.
Роль микробиоты в развитии КРР может прямо либо косвенно реализовываться, прежде всего, путем развития и укрепления воспаления при дисбиозе. Последнее входит в количество ключевых маркеров канцерогенеза, прежде всего вследствие того, что повышает генетическую нестабильность клеток кишечного эпителия.
Изучение ряда зарубежных исследований показало, что КМ содействует канцерогенезу КРР посредством перемены бактерио-кишеч-ных биопленок, гомеостаза микроокружения и иммунной реакции. Бактериальные биопленки состоят из высокоорганизованных многоорганических структур в микробных сообществах слизистой оболочки кишечного тракта человека и выступают в качестве первой линии защиты от инвазивных индуцированных микробами воспалительных реакций и продуцирования геноток-сических соединений, приобретенных из бактерий [14-16].
Dejea C.M. и соавторы выполнили доклинические испытания для исследования механизмов,
отвечающих за патогенез семейного аденома-тозного полипоза (САП) — наследственного заболевания, которое во основной массе случаев перерождается в колоректальный рак. Биопленка субъектов с САП в основном содержала Proteobacteria (от 60 вплоть до 70%) и Bacteroides (от 10 вплоть до 30%). В отличие от пациентов со спорадической формой КРР, у которых биопленка на поверхности толстой кишки была однородной, у субъектов с САП биопленка имела неравномерную и разнородную структуру. В данной неоднородной биопленке были идентифицированы две доминирующие бактерии: Escherichia coli и Bacteroides fragilis. Данные бактерии есть и у здоровых людей, но итоги анализа демонстрируют важное преимущество генов, кодирующих онкотоксины, коли-бактин (clbB) и токсин Bacteroides fragilis (bft), в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с САП [17].
Доклинический анализ элементов воздействия онкотоксинов выявил, что одновременная колонизация кишечного тракта энтеротоксиген-ными штаммами (ETBF) E. coli pks+* и B. fragilis играет немаловажную роль в патогенезе КРР. У мышей, колонизированных несколькими типами бактерий, прослеживались более высокие показатели смертности и опухолевого роста по сопоставлению с мышами, колонизированными одним видом бактерий. По мнению авторов, разрушение слизистой оболочки толстой кишки штаммами ETBF содействует адгезии E. coli pks+ [18, 19]. Кроме того, есть данные, что у особей, которые имели признаки дезорганизации КМ, вызванной приемом антибиотиков, отмечалось снижение выработки фактора некроза опухоли и, как следствие, снижение эффективности противоопухолевой терапии [20].
Мутации в гене APC могут поменять характер взаимодействия между клетками человека и бактерий и послужить причиной высокой адгезии бактерий к слизистой оболочке. В данном случае колонизация толстой кишки будет содействовать секреции колибактинов при участии E. coli pks+, приводя к разрушению ДНК-клеток эпителия слизистой оболочки кишечного тракта и ускоряя ETBF-опосредованный опухолевый рост. Эти две бактерии кроме того могут запускать продукцию ИЛ-17, отвечающего за
местное воспаление. Постоянная колонизация толстой кишки может приводить к повреждению слизистой оболочки в раннем возрасте и воздействовать на патогенез САП и, возможно, даже спорадические формы КРР. Последующие изучения коэкспрессии clbB при участии E. coli pks+ и bft при участии ETBF дадут возможность улучшать меры профилактики КРР.
Исследования McCoy A., Araujo-Perez F., Azcarate-Peril A. говорят о прямой взаимосвязи Fusobacterium с ^P [21]. При КРР возрастает число разновидностей Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum и Fusobacterium necrophorum [22-24].
F. nucleatum содействует переходу предракового состояния в онкологический процесс, но кроме того прогрессированию рака толстой кишки [25, 26]. Последующие изучения показали, что F. nucleatum способствует пролиферации клеток посредством индуцирования воспалительной реакции и повышения числа миелоидных иммунных клеток, подавляющих пролиферацию Т-клеток, тем самым индуцируя Т-клеточный апоптоз [27, 28].
При КРР определяется существенное сокращение бактерий типов Firmicutes и Bacteroidetes, что может указывать на то, что данные бактерии содействуют канцерогенезу посредством индукции воспаления через иммунный ответ хозяина. Кроме того доказывается взаимосвязь КРР с размножением E. coli (pks+) [29].
Грамположительные комменсальные бактерии Fusobacterium nucleatum, создают провос-палительное окружение, способны индуцировать развитие КРР путем экспрессии фактора вирулентности FadA, являющегося молекулой поверхностной адгезии и облегчающего прикрепление микроорганизмов к эпителиальным клеткам кишечного тракта. FadA взаимодействует с мембранным Е-кадгерином, поддерживающим целостность межклеточных взаимосвязей эпителиальных клеток, что приводит к утрате контактов между клетками, возрастанию клеточной проницаемости и проникновению в эпителий иных бактерий, вызывающих реакцию иммунной системы. Помимо того, FadA способен активизировать бета-катениновый сигналинг и экспрессию ряда генов, в том числе факторов транскрипции, маркеров стволовых
клеток и факторы, стимулирующих пролиферацию эпителия [30, 31].
Так как Fusobacterium nucleatum способны прикрепляться к слизистой оболочке кишечного тракта, а также аденоматозным полипам, предполагается, что они содействуют как формированию КРР в нормальной слизистой оболочке, так и ускорению канцерогенеза в ранее существующих аденомах [32]. Токсин — фрагилизин, продуцируемый представителями рода Bacteroides, индуцирует пролиферацию эпителия толстого кишечного тракта путем активации онкогена c-MYC и запуска воспалительных реакций с помощью интерлейкина-8 [32, 33].
Потенциально развитие спорадического КРР может происходить с участием генотоксических субстанций, выделяемых разными микроорганизмами. Так, бактерии могут способствовать формированию клетками самого хозяина оксида азота N0 и второстепенных реактивных сочетаний азота (через активацию макрофагов), которые могут повреждать ДНК. К тому же сами бактерии готовы генерировать N0 как промежуточный субстрат азотистого цикла, в котором нитрат N03 возобновляется вплоть до азота N2 анаэробными денитрофицирующими бактериями [34].
Иной мощный источник мутаций генома — реактивные соединения кислорода О2, которые выделяются как иммунными клетками при воспалении, так и представителями микробиоты (к примеру, Enterococcus faecalis) [35]. Эффекты реактивных соединений О2 многогранны и содержат точечные мутации, разрывы ДНК, сшивки белков с ДНК. Продуцируемые бактериями токсины обладают возможностью повреждать ДНК. Показано, что цитолетальный раздувающий токсин — CDT (Cytolethal Distending Toxin) и коли-бактин, продуцируемые Escherichia coli и иными грамотрицательными бактериями, повреждают ДНК, инициируя нестабильность генома, и ведут к формированию КРР [29].
Помимо влияния на ДНК, другие продукты нормального метаболизма комменсальных бактерий могут влиять на развитие КРР. Так, например, сульфат-редуцирующие бактерии Desulfovibrio, Desulfomonas, Desulfobacter и Desulfococcus при восстановлении сульфатов SO4-2 за счет энергии лактата, пирувата или ацетата выделяют серово-
дород H2S, который хотя и не повреждает ДНК, но модулирует процессы пролиферации, апоп-тоза и дифференциации эпителиальных клеток толстого кишечника через RAS-MEK-ERK-путь и выступает как потенциально способствующий канцерогенезу агент [36, 37].
Группа ученых из Гонконга изучила специфику микробиома у пациентов с колоректаль-ным раком. Проанализировав образцы кала 73 пациентов и 92 здоровых добровольцев, ученые обнаружили определенную грибковую зависимость у пациентов с КРР — соотношение Basidiomycota:Ascomycota (двух наиболее распространенных представителей человеческого микобиома) увеличено, при этом численность и разнообразие грибов не изменены.
В приведенном исследовании в стуле пациентов с КРР преобладали шесть родов грибов, в том числе ряд оппортунистических патогенов, таких как Acremonium (Ascomycota) и Rhodotorula (Basidiomycota). Ученые также обнаружили дрожжи Malassezia (Basidiomycota), которые обычно встречаются на коже и связаны с развитием атопического дерматита и других заболеваний. Следовательно, они могут колонизировать кишечник тем же способом, что и Candida albicans (Ascomycota). У пациентов с КРР было также повышено содержание некоторых видов Aspergillus, особенно A. flavus, который продуцирует афлатоксин и может обладать канцерогенными свойствами [38].
И наоборот, содержание дрожжей Saccha-romyces cerevisiae, которые колонизируют кишечную микробиоту и обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, у пациентов с КРР было снижено. По мнению авторов исследования, эти результаты могут лечь в основу нового терапевтического подхода. Ученые выявили аналогичные нарушения грибкового равновесия еще в двух когортах, а это значит, что полученные данные можно использовать в качестве диагностических биомаркеров [39].
На основании недавних доклинических исследований на опухолевых моделях, иммунотерапия или химио-иммунотерапия могут иметь переменную зависимость от КМ для активации и функционирования Т-клеток, тем самым, опреде-
ляя потенциал КМ для развития новых вариантов лечения [40].
Заключение
Таким образом, резюмируя вышесказанное можно сделать вывод, что требуются углубленный исследования кишечного микробиома в различных популяциях. Это позволит выявить группы риска по КРР, а следовательно определить дополнительные скрининговые популяции пациентов и установить роль и состав сообщества, Fusobacteria, Proteobacteria, как потенциально патогенных в контексте развития колорек-тальных необластных процессов.
Литература
1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., et al. Global cancer statistics, 2012 // CA Cancer J. Clin. — 2015. — 65 (2). — P. 87-108.
2. Ghouri Y.A., Richard D.M., Rahimi E.F., et al. Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics and synbiotics in inflammatory bowel disease // Clin. Exp. Gastroenterol. — 2014. — 7. — P. 473-487.
3. Fearon E.R. Molecular genetics of colorectal cancer // Ann Rev. Pathol. — 2011. — 6 (1). — P. 479-507.
4. Jafri S.H., Mills G. Lifestyle modification in colorectal cancer patients: an integrative oncology approach // Future oncol. — 2013. — 9 (2). — P. 207-218/7.
5. Coleman O.I., Nunes T. Role of the Microbiota in Colorectal Cancer: Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications // Biores Open Access. — 2016. — 5. — P. 279-288.
6. Hibberd A.A., Lyra A., Ouwehand A.C. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention // BMJ Open Gastroenterol. — 2017. — 4. — e000145.
7. Zackular J.P., Baxter N.T., Iverson K.D., et al. The gut microbiome modulates colon tumorigenesis // mBio. — 2013. — 4. — e00692-13.
8. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature. — 2010. — 464. — P. 59-65.
9. Осадчук А.М., Давыдкин И.Л., Гриценко Т.А., и др. Роль микробиоты желудочно-кишечного тракта в развитии заболеваний внутренних органов // Экс-
периментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2018. — 153 (5). — С. 133-139.
10. Bruner S.D., Jobin C. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease and carcinogenesis: implication for therapeutic // Clin. Pharmacol. Ther. — 2016. — 99 (6). — P. 585-587
11. Irrazabal T., Belcheva A., Girardin S.E. et al. The multifaceted role of the intestinal microbiota in colon cancer // Molecular Cell. — 2014. — 54 (2).
12. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C. et al. Role of the normal gut microbiota // World J. Gastroenterol. — 2015. — 21 (29). — P. 8787-803.
13. Dzutsev A., Goldszmid R.S., Viaud S. et al. The role of the microbiota in inflammation, carcinogenesis, and cancer therapy // Eur. J. Immunol. — 2015. — 45 (1). — P. 17.
14. Dejea C.M., Wick E.C., Hechenbleikner E.M., et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers // Proc Natl. Acad. Sci. —
2014. — 111 (51). — P. 18321-18326.
15. Li S., Konstantinov S.R., Smits R., Peppelenbosch M.P. Bacterial biofilms in colorectal cancer initiation and progression // Trends Mol Med. — 2017. — 23 (1). — P. 18-30.
16. Sicard J-F., Le Bihan G., Vogeleer P., et al. Interactions of intestinal bacteria with components of the intestinal mucus // Front Cell Infect. Microbiol. — 2017. — 7. — P. 387.
17. Dejea C.M. et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria // Science. — 2018. — 359. — P. 592-597.
18. LiY., Kundu P., Seow S.W., et al. Gut microbiota accelerate tumor growth via c-jun and STAT3 phosphorylation in APC Min/+mice // Carcinogenesis. — 2012. — 33 (6). — P. 1231-1238.
19. Uronis J.M., Muhlbauer M., Herfarth H.H., et al. Modulation of the intestinal microbiota alters colitis-associated colorectal susceptibility // PloS One. — 2009. — 4 (6). — e6026.
20. Васильев А.Н., Трансплантация фекальной микробиоты: возможные терапевтические подходы и вопросы правового регулирования / А.Н. Васильев, Д.В Горячев, Е.В. Гавришина и др. // Биопрепараты. Рецензируемый научно-практический журнал. —
2015. — №2 (54). — С. 15-23.
21. McCoy A., Araujo-Perez F., Azcarate-Peril A. et al. Fuso-bacterium is associated with colorectal adenomas // PLoS One. — 2013. — 8 (1). — P. e53653.
22. Yu J., Feng Q., Wong S.H., et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards tsrgeted noninvasive biomarkers for colorectal cancer // Gut. — 2017. — 66 (1). — P. 70-78
23. Huipeng W., Lifeng G., Chuang G., et al. The differences in colonic mucosal microbiota between normal individual and colon cancer patients by polymerase reaction- denaturing gradient gel electrophoresis // J. Clin. Gastroenterol. — 2014. — 48 (2). — P. 138-144.
24. Nakatsu G., Li X., Zhou H., et al. Gut mucosal microbiome across stages of colorectal careinogeesis // Nat. Commun. — 2015. — 6 (1). — P. 8727.
25. Ito M., Kanno S., Nosho K., et al. Association of Fusobacterium nucleatum with clinical and molecular features in colorectal serrated pathway // Int. J. Cancer. — 2015. — 137 (6). — P. 1258-1268.
26. Park C.H., Han D.S., Oh Y-H., et al. Role of Fusobacteria in the serrated pathway of colorectal carcinogenesis // Sci Rep. — 2016. — 6 (1). — P. 25271.
27. Nosho K., Sukawa Y., Adachi Y., et al. Association of Fusobacterium nucleatum with immunity and molecular alterations in colorectal cancer // World J. Gastroenterol. — 2016. — 22 (2). — P. 557-566.
28. Ye X., Wang R., Bhattacharya R., et al. Fusobacterium nucleatum subspecies Animalis influences proinflammatory cytokine expression and monocyte activation in human colorectal tumors // Cancer Prev. Res. — 2017. — 10 (7). — P. 398-409.
29. Arthur J.C., Perez-Chanona E., Muhlbauer M. et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota // Science. — 2012. — 338 (6103). — P. 120-3.
30. Fardini Y., Wang X., Temoin S. et al. Fuso-bacterium nucleatum adhesin FadA binds vascular endothelial cadherin and alters endothelial integrity // Mol. Microbiol. — 2011. — 82 (6). — P. 1468-80.
31. Kahouli I., Tomaro-Duchesneau C., Prakash S. Probiotics in colorectal cancer (CRC) with emphasis on mechanisms of action and current perspectives // J. Med. Microbiol.—2013.—62 (Pt_8). — P. 1107-1123.
32. Rubinstein M.R., Wang X., Liu W. et al. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/b-catenin signaling via its FadA adhesion // Cell Host Microbe. — 2013. — 14 (2). — P. 195-206.
33. Wu S., Morin P.J., Maouyo D. et al. Bacteroides fragilis enterotoxin induces c-Myc expression and cellular proliferation // Gastroenterology. — 2003. — 124 (2). — P. 392-400.
34. Lundberg J.O., Weitzberg E., Cole J.A. et al. Nitrate, bacteria and human health // Nat. Rev. Microbiol. — 2004. — 2 (7). — P. 593-602.
35. Huycke M.M., Moore D.R. In vivo production of hydroxyl radical by Entero-coccus faecalis colonizing the intestinal tract using aromatic hydroxylation // Free Radic. Biol. Med. — 2002. — 33 (6). — P. 818-26.
36. Christl S.U., Scheppach W., Kasper H. Hydrogen metabolism in the large intestine — physiology and clinical implications // Z Gastroenterol. — 1995. — 33 (7). — P. 408-13.
37. Deplancke B., Finster K., Graham W.V. et al. Gastrointestinal and microbial responses to sulfate
supplemented drinking water in mice // Exp. Biol. Med (Maywood). — 2003. — 228 (4). — P. 424-33.
38. Coker O.O. et al. Enteric fungal microbiota dysbiosis and ecological alterations in colorectal cancer // Gut. — 2018 Nov 24. — pii: gutjnl-2018-317178
39. Hannigan G.D. et al. Diagnostic Potential and Interactive Dynamics of the Colorectal Cancer Virome // MBio. — 2018 Nov 20. — 9 (6). — pii: e02248-18
40. Хакимова Г.Г., Трякин А.А., Заботина Т.Н., и др. Роль кишечной микробиоты при иммунотерапии рака толстой кишки // Злокачественные опухоли. — 2019. — 9 (2). — С. 5-11.
