CC BY
27
Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2017; 20 (3)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157_
В помощь практическому работнику
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ РАБОТНИКУ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 615.277.3.03:616.24-006.04].015.4
Серкова М.Ю., Авалуева Е.Б., Бакулин И.П, Ситкин С.И.
КИШЕЧНЫЙ БИОТОП И ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОВ С ДИАГНОЗОМ РАК ЛЁГКОГО, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОТЕРАПИЮ
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 195067, г. Санкт-Петербург, Россия
Химиотерапия, применяемая для лечения онкологических заболеваний, оказывает токсическое влияние на гастроин-тестинальный тракт пациентов и непосредственно на микрофлору кишечника. В статье представлены данные о характере изменений кишечного микробиоценоза и цитокинового статуса у пациентов с диагнозом рак лёгкого, получающих химиотерапию, и влиянии метабиотических препаратов, назначаемых дополнительно к основным схемам лечения, на выявленные нарушения интестинального биотопа.
Материал и методы. В исследование включены пациенты (n = 41), получающие первый цикл первой линии химиотерапии по поводу рака лёгкого. Возраст пациентов варьировал от 49 до 73 лет, средняя продолжительность заболевания составляла 1 год. Включённые в исследование были разделены на две группы: пациенты 1-й группы (n = 21) получали на фоне курса химиотерапии сорбционно-метабиотический комплекс по две капсулы 2 раза в день во время приёма пищи в течение 28 дней, пациенты 2-й группы (n = 20) получали только химиотерапевтические препараты. Каждому пациенту до и после лечения проведены микробиологическое исследование фекалий, исследование метаболитов микроорганизмов в крови с помощью метода газожидкостной хроматографии - масс-спектрометрии по методу Осипова, определение уровня цитокинов в крови.
Результаты. У пациентов с диагнозом рак лёгкого отмечается значительное снижение количества бифидобактерий и бактероидов и в меньшей степени - лактобактерий. На фоне выраженного снижения уровня облигатных и факультативных представителей микробиоты повышается активность патогенной микрофлоры кишечника. Заключение. Дополнительное метабиотическое лечение позволяет сохранить исходное количество облигатных микроорганизмов кишечника пациентов с раком лёгкого, получающих химиотерапию.
Ключевые слова: кишечнаямикробиота;интерлейкиныкрови; раклёгкого;химиотерапия;масс-спектрометрия микробных маркёров; метабиотический препарат.
Для цитирования: Серкова М.Ю., Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Ситкин С.И. Кишечный биотоп и цито-киновый статус у пациентов с диагнозом рак легкого, получающих химиотерапию. Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2017; 20 (3): 152-157. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157
Для корреспонденции: Серкова Маргарита Юрьевна. ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии; 195067, г. Санкт-Петербург, Пискарёвский пр., д. 47, пав. 24. E-mail: [email protected].
SerkovaM.Yu., Avalueva E.B., Bakulin I.G., Sitkin S.I.
INTESTINAL MICROBIOCENOSIS AND CYTOKINE STATUS IN LUNG CANCER PATIENTS RECEIVING CHEMOTHERAPY
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint-Petersburg, 195067, Russian Federation, Russia
In patients with oncological diseases chemotherapy leads to the damage of a mucous membrane of gastrointestinal tract, as well as to a deterioration of the intestinal microbiocenosis. The article presents the changes in intestinal microbiocenosis in lung cancer patients, chemotherapy, the nature of the influence appointed in the schemes of the treatment of lung cancer, impact of anticancer drugs on the state of the intestinal microflora, and the improvement of technologies of treatment of lung cancer patients receiving chemotherapy on the basis of supplementation of the complex therapy by the probiotics Material and methods. 41 lung cancer patient receiving the first line of the first cycle of chemotherapy was included. The age ofpatients varied from 49 to 73 years, the average duration of the disease was 1 year. Patients from the main group (n = 21) received probiotics treatment together with the chemotherapy course. Patients from the control group (n = 20) received only chemotherapeutic preparations. All patients were observed before and after treatment, the study ofmetabolites of intestinal microorganisms in blood was performed by the method of the gas-liquid chromatography - mass-spectrometry by G.A. Osipov's method, determination of cytokine status multiplex method. The efficiency ofprobiotic therapy was evaluated by results of the dynamics of studied indices.
Results. The deterioration in intestinal microflora was manifested as the decreased quantity of Lactobacillus, Bifidobacterium, and increased quantity of different pathogenic microorganisms. It was noted decreased rate in the improvement of composition intestinal microflora after the treatment course with the metabiotic.
Conclusion. Using ofmetabiotic medicines with the chemotherapy in lung cancer patients is promising to prevent deterioration of the gut microflora.
Keywords: lung cancer; chemotherapy; intestinal dysbiosis; intestinal microbiota; gas-liquid chromatography - mass spectrometry of microbe markers; determination of cytokine status multiplex method; metabiotic.
For citation: Serkova M.Yu., Avalueva E.B., Bakulin I.G., Sitkin S.I. Intestinal microbiocenosis and cytokine
Medical and Social Expert Evaluation and Rehabilitation. Russian journal. 2017; 20 (3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157
Practical worker assistance
status in lung cancer patiens receiving chemotherapy. Mediko-sotsial'naya ekspertiza i reabilitatsiya (Medical and Social Expert Evaluation and Rehabilitation, Russian Journal). 2017; 20 (3): 152-157. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157
For correspondence: Margarita Yu. Serkova, MD, Assistant of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietology, Saint-Petersburg, 195067, Russian Federation. E-mail: serkova. [email protected].
Conflict of interest.The authors declare no conflict of interest. Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 26 April 2017 Accepted 23 May 2017
Сравнительно недавно показано, что микробиота кишечника принимает участие в осуществлении ряда функций, необходимых для человека [1]. Миллионы лет совместной эволюции организма человека и микроорганизмов привели к симбиотическим отношениям, в которых микробиота способствует многим физиологическим процессам макроорганизма, а макроорганизм в свою очередь обеспечивает ниши для выживания микробов [2]. Существуют чёткие доказательства, подтверждающие важную роль микробиоты в развитии и функциональной регуляции иммунной системы кишечника. Показано, что микробиота пищеварительного тракта стимулирует развитие и функционирование иммунной системы слизистых оболочек, в то же время иммунная система слизистых оболочек пищеварительного тракта осуществляет постоянное взаимодействие между макроорганизмом и его микробиотой [3, 4], а иммунные клетки кишечника могут регулировать, в свою очередь состав и функцию микробиоты. Подобное гибкое взаимодействие между хозяином и микробиотой позволяет, в частности, сохранять баланс между мирным мутуализмом и болезнью. Данные, полученные в исследованиях в последние годы, свидетельствуют о том, что различные комменсалы играют уникальную роль в развитии и/или поддержании иммунных популяций кишечника. Кроме того, представители микробиоты способствуют благоприятным иммунным реакциям, таким как развитие устойчивых состояний клеток ТЫ7, индукция или активация и регуляция лимфоидных клеток. С другой стороны, различные бактерии-комменсалы могут по-разному участвовать в регуляции мукозного и системного иммунитета [5-7] - некоторые комменсальные популяции могут стимулировать пагубные иммунные ответы, например, такие, как превращение устойчивых клеток ТЫ7 в патогенные ТЫ7-клетки, способствуя кишечному или системному воспалению [8, 9].
Цитостатические препараты, назначаемые как средство терапии неопластических заболеваний, являются факторами, способными вызывать нарушения состояния микрофлоры организма, а также изменения свойств её отдельных представителей. Отмечено, что биологические характеристики бактерий, выделенных из пищеварительного тракта на фоне введения рассматриваемых лекарственных средств, отличаются от аналогичных свойств бактерий, встречающихся у людей или лабораторных животных, не подвергавшихся воздействию препаратов с цитотоксическими свойствами [10]. Прогнозирование эффектов цитостатических препаратов в отношении микроорганизмов в клинических ситуациях может быть затруднено множественностью факторов, воздействующих на организм пациента. Это указывает на необходимость максимально широко-
го использования мер микробиологического мониторинга состояния кишечной микрофлоры у пациентов, получающих рассматриваемые препараты, с целью выявления и коррекции микроэкологических нарушений. По-видимому, наиболее целесообразны оценка состояния микробиоты толстой кишки и превентивная коррекция выявленных нарушений ещё до начала цитостатической терапии и возможного повреждения микробиоты желудочно-кишечного тракта, особенно у лиц, имеющих изменения в гастроинтестинальном биотопе в период установления диагноза онкологического заболевания [11, 12].
Согласно данным научных исследований, разные виды/штаммы бактерий, вводимых дополнительно в качестве средства адъювантной терапии, могут оказывать различное влияние на функционирование дендритных клеток и таким образом осуществлять регуляцию первоначальных этапов иммунного ответа. В исследовании Е.А. Корниенко и соавт. [13] показано иммуномодулирующее действие L. rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis, которое заключалось в усилении фагоцитарной активности и выработки sIgA, подавлении продукции провоспалительных цитокинов (интер-лейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухолей - ФНО) и снижении уровня IgE. В исследованиях F. Yan и соавт.
[14] уточнена способность L. rhamnosus GG предотвращать цитокинпродуцированный апоптоз в моделях кишечных клеток через ингибирование ФНО, индуцирующего активность проапоптотического митоген-актив-ного белка. Согласно исследованиям J. Kinross и соавт.
[15], штаммы Lactobacillus salivarius АН102, АН103, АН105, АН109 и АН110 оказывают иммуномодулиру-ющее воздействие посредством модулирования уровня цитокинов или посредством антагонистического влияния и удаления провоспалительных или иммуномоду-лирующих микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта. Bifidobacterium longum и Lactobacillus bulgaris способны подавлять продукцию ИЛ-8 эпителиальными клетками кишечника линии НТ29 и, таким образом, снижать воспалительные реакции в кишечнике. Такие данные позволяют предположить, что введение препаратов, влияющих на микроэкологию кишечника, может способствовать гармонизации кишечной флоры у пациентов, получающих цитостатическую терапию, и оказывать влияние на некоторые параметры иммунитета [11].
Нами проведено исследование, цель которого -изучить клинические и лабораторные особенности микробиоценоза пищеварительного тракта и определить характер изменений цитокинового статуса пациентов с диагнозом рак лёгкого, получающих ци-тостатическую терапию, и оценить характер влияния адъювантной терапии на динамику изучаемых пара-
Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2017; 20 (3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157
В помощь практическому работнику
метров. В качестве адъювантной терапии использовали сорбционно-метабиотический комплекс (композиция биологически активных метаболитов природного микропродуцента Bacillus subtilis (лизоцим, бакте-риоцины, каталазы и др.), цеолит, гидролизат соевой муки) по схеме: по две капсулы 2 раза в день, утром и вечером, во время приёма пищи, дополнительно к схемам лечения основного заболевания, в течение 28 дней от начала курса химиотерапии.
Материал и методы
В исследование включены пациенты (n = 41), получающие первый цикл первой линии химиотерапии по поводу рака лёгкого.
В общей группе пациентов мужчин было 24 (58,5%), женщин 17 (41,5%). Средний возраст больных составлял 61,7±6,4 года. Средняя продолжительность заболевания составляла 12,3±8,5 мес. Распределение по гистологическому типу рака определялось следующим образом: преобладал плоскоклеточный рак - 16 (39,0%) пациентов, аденокарцинома - 12 (29,4%) пациентов, мелкоклеточный рак - 9 (21,9%) пациентов, недифференцированный рак - 4 (9,7%) пациента. Согласно распределению по типу роста опухоли, центральный рак выявлен у 29 (70,7%) пациентов, периферический рак - у 12 (29,3%) пациентов. Курс химиотерапии включал препараты платины (карбоплатин в дозе 400 мг/м2, цисплатин в дозе 50-100 мг/м2), антиметаболиты - антагонисты фолиевой кислоты (алимпта (пеметрексед) в дозе 500 мг/м2), таксаны растительного происхождения (паклитаксел в дозе 175 мг/м2, доце-таксел в дозе 75-100 мг/м2), ингибиторы топоизомера-зы (алкалоиды) (этопозид в дозе 50-100 мг/м2/сут, на-вельбин в дозе 25-30 мг/м2) и преднизолон в стандартных дозах. Продолжительность курса составила 3 дня.
Каждому пациенту до и после лечения были проведены следующие исследования: определение ци-токинового статуса мультиплексным методом, исследование метаболитов микроорганизмов в крови с помощью метода газожидкостной хроматографии - масс-спектрометрии по методу Г.А. Осипова (была определена концентрация метаболитов широкого спектра микроорганизмов, общая микробная нагрузка и уровень эндотоксинов (липополисахаридов) в плазме крови) [16], микробиологическое исследование фекалий (выделение бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов, кишечных палочек, условно-патогенных и патогенных энтеробактерий, неферментирующих грамотрицательных бактерий, стафилококков, гемолитических форм микроорганизмов, энтерококков и дрожжеподобных грибов рода Candida1.
Статистическую обработку данных проводили, используя программу «SPSS Statistics 17.0» (компания «SPSS Inc.», США), критерий Манна-Уитни, Вилкок-сона, критерий %2, t-критерий Стьюдента, метод Фишера [17].
Результаты и обсуждение
При оценке иммунологических показателей учитывали провоспалительную (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО)
Таблица 1
Уровень про- и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов с диагнозом рак лёгкого на фоне химиотерапии
Цитокин Референтный интервал, Средние значения, n = 41, пг/мл
пг/мл M±s Me (Q1; Q3)
Провоспалительные цитокины
ИЛ-2 0 0,64 ± 1,02
ИЛ-6 0-0,12 1,44 ± 1,25
ИЛ-8 0-2,37 2,80 ± 1,96
ИФН-у 0-9,86 0,71 ± 0,25
ФНОа 0-1,71 0,71 ± 0,42
Противовоспалительные цитокины
ИЛ-4 0-1,64 0,07 ± 0,02
ИЛ-10 0-0,97 0,29 ± 0,34
ГМ-КСФ 0-3,70 1,76 ± 0,59
0,29 (0,26; 0,47)
1,25 (0,52; 2,05)
2,57 (1,19; 3,90)
0,60 (0,52; 0,89)
0,59 (0,52; 0,80)
0,07 (0,05; 0,08)
0,20 (0,11; 0,27)
1,55 (1,36; 2,13)
1 ОСТ 91500.11.004-2003 (приложение) . Протокол ведения больных. Дисбактериоз
кишечника . Утверждён приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. № 231.
и противовоспалительную (ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-у) направленность ответа.
Результаты анализа на определение про- и противовоспалительных цитокинов и ИФН-у в крови больных раком лёгкого представлены в табл. 1.
Анализ цитокинового статуса показал, что у пациентов с диагнозом рак лёгкого отмечалось повышение уровня ИЛ-2 (у 100% пациентов), ИЛ-6 (у 92%), ИЛ-8 (у 54%), а повышение уровня ФНОа было отмечено только у 8% пациентов, повышение уровня ИЛ-10 -у 8% пациентов, в то время как уровень остальных цитокинов оставался в пределах референтных интервалов. Таким образом, в результате анализа цитоки-нового статуса пациентов с диагнозом рак лёгкого отмечено увеличение уровня провоспалительных ци-токинов в крови. При этом уровень противовоспалительных цитокинов в крови пациентов не превышал референтные значения.
При исследовании состояния кишечного микробиоценоза бактериологическим методом у пациентов с диагнозом рак лёгкого выявлены снижение видового разнообразия микроорганизмов, скудный рост облигатных микроорганизмов в фекалиях и дисбио-тические изменения. Выявлено также уменьшение количества бифидобактерий на фоне патологического увеличения количества лактобактерий, практически полное отсутствие бактероидов, уменьшение количества энтерококков, уменьшение количества кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью и увеличение количества кишечной палочки со сниженной ферментативной активностью, присутствие условно-патогенных и гемолитических микроорганизмов, S. aureus, увеличение количества грибов рода Candida. Частота регистрации изменённых и соот-
Medical and Social Expert Evaluation and Rehabilitation. Russian journal. 2017; 20 (3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157
Practical worker assistance
100806040200-
39
Ш
79
119
24
35Й
57
Ш
90
m
93
Ш
67
* $ MMJ / * <*
<5
# /
£ /
/ > # f
¿f _<f
/
# *
Ц Повышенное количество ЩЦ Нормальное количество И Сниженное количество
Рис. 1. Частота регистрации (в %) изменённого и неизменённого количества представителей микробиоценоза кишечника у пациентов с раком лёгкого, получающих химиотерапию по результатам микробиологического метода.
По оси абсцисс - представители кишечного микробиоценоза.
ветствующих референтным значениям показателей кишечной микрофлоры у пациентов с диагнозом рака лёгкого показана на рис. 1.
В результате определения концентрации микробных маркёров клинически значимое снижение уровня метаболитов бифидобактерий обнаружено у 65,5% из числа включённых в исследование пациентов с диагнозом рак лёгкого, а клинически значимое снижение уровня метаболитов лактобактерий - у 79,3%. Общая микробная нагрузка была снижена у 148,3% пациентов. Обращал на себя внимание низкий уровень метаболитов - маркёров микрофлоры кишечника: снижение уровня метаболитов Streptococcus spp. наблюдалось у 69% пациентов, Cl. hystolyticum - у 82,8%, Lactococcus - у 31,0%, Cl. propionicum - у 93,2%, Actinomyces - у 73%, Pseudonocardia - у 87%, Cl. ramosum - у 43%, Alcaligenes - у 20,7%, Staphylococcus intermedius - у 44,8%, Staphylococcus - у 44,8%, Eubacterium - у 41,4%, Enterococcus - у 82,8% пациентов. При этом отмечалось появление в крови метаболитов патогенных микроорганизмов, уровень которых не должен превышать нулевое значение, в том числе Peptostreptococcus anaerobius - у 89,7% пациентов, Pseudomonas aeruginosa - у 24,1%, Fusobacterium/ Haemophylus - у 65,5%, Cl. perfringens - у 65,2% , Moraxella/Acinetobacter - у 24,1%, Bacteroides fragilis - у 44,8% пациентов. Распределение включённых в исследование пациентов в зависимости от уровня микробных метаболитов показано на рис. 2.
По результатам оценки динамики уровня провос-палительных цитокинов не обнаружено статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами,
%
100-, 7550250-
шт
йЩ
ÜI
шт
Метаболиты Метаболиты Общая Lactobacillus Bifidobacterium микробная
нагрузка
77
Эндотоксин
Ц Повышение уровня [Ш] Нормальные значения И Снижение уровня
Рис. 2. Распределение включённых в исследование пациентов в зависимости от уровня микробных метаболитов.
По оси абсцисс - определяемые показатели; по оси ординат -- частота выявления (в %).
но значимость различий в динамике уровня цитокина ИЛ-6 между группами была близка к критическому уровню (р = 0,076): уровень ИЛ-6 снизился у пациентов 1-й группы и повысился у пациентов 2-й группы. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении динамики уровня ИФН-у в группах: снижение у пациентов 1-й группы и повышение у пациентов 2-й группы. Характер изменения уровня противовоспалительных цитокинов у пациентов обеих групп практически не различался (табл. 2).
Таблица 2
Динамика уровня цитокинов в крови пациентов 1-й и 2-й групп
День наблюдения Средние значения, пг/мл Значимость
Цито-кин основная группа (n = 20) контрольная группа (n = 21) различии между группами, p
M±s Me M±s Me
Провоспалительные цитокины
ИЛ-2 1-й 0,68±1,23 0,28 0,54±0,29 0,47
29-й 0,64±1,15 0,26 0,45±0,28 0,37
ИЛ-6 1-й 1,74±1,40 1,67 0,76±0,35 0,67
29-й 0,78±0,62 0,53 2,22±2,83 0,95
ИЛ-8 1-й 3,37±2,08 2,59 1,51±0,80 1,23
29-й 1,15±0,83 0,94 0,50±0,26 0,54
ИФН-у 1-й 0,79±0,27 0,83 0,54±0,11 0,56
29-й 0,68±0,20 0,60 0,86±0,49 0,76
ФНОа 1-й 0,79±0,48 0,59 0,55±0,20 0,59
29-й 0,89±0,18 0,59 1,10±0,49 0,92
Противовоспалительные цитокины ИЛ-4
ИЛ-10
ГМ-КСФ
1-й 0,07±0,02 0,07 0,07±0,02 0,07
29-й 0,08±0,02 0,07 0,11±0,06 0,09
1-й 0,34±0,41 0,22 0,17±0,06 0,19
29-й 0,27±0,34 0,15 0,19±0,04 0,19
1-й 1,94±0,63 1,81 1,37±0,22 1,42
29-й 1,96±0,53 1,94 2,34±0,98 2,32
0,148 0,076 0,503 0,148 0,260
0,940 0,260 0,199
Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2017; 20 (3) DOI: http://dx.doi.orQ/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157 В помощь практическому работнику
Таблица 3
Основные тенденции динамики уровня цитокинов у пациентов 1-й и 2-й групп
Oснoвнaя группа (n = 21) Контрольная группа (n = 20)
Цитокин основная наблюдаемая тенденция значимость различий внутри группы, p основная наблюдаемая тенденция значимость различий внутри группы, p
Провоспалительные цитокины
ИЛ-2
ИЛ-6
ИЛ-8
ИФН-у
ФHOa
Снижение
0,260
0,028*
0,008**
0,314
0,109
Без динамики Противовоспалительные цитокины ИЛ-4 Без динамики 0,395 ИЛ-10 Снижение 0,260
ГМ-КСФ Повышение 0,953
Снижение
Повышение
Снижение
Повышение
«
Повышение Без динамики Повышение
0,068 0,465 0,068 0,273 0,109
0,465 0,465 0,144
Примечание. * -p < 0,05; ** -p < 0,01.
Помимо статистического сравнения групп между собой, также было проведено сравнение уровней цитокинов на 1-й и 29-й день наблюдения в каждой из групп по отдельности. Результаты парных сравнений количественных значений в обеих группах наблюдения и основные наблюдаемые тенденции динамики уровня цитокинов представлены в табл. 3.
Следует отметить, что у пациентов 1-й группы на фоне метабиотической терапии статистически значимо снизился уровень провоспалительных цитоки-нов ИЛ-6 и ИЛ-8, в то время как у пациентов 2-й группы статистически значимых изменений уровня цитокинов не наблюдалось, но прослеживалась тенденция к повышению количества ФНОа, уровня ИФН-у и ИЛ-6.
На 29-й день исследования у пациентов, получавших дополнительно к основной терапии метабиоти-ческую поддержку, показатели представителей обли-гатной микробиоты (лактобактерий и бактероидов) преимущественно оставались на прежнем уровне, но доля пациентов со сниженным количеством бифидо-бактерий уменьшилась с 57,1 до 42,9%, а доля пациентов с повышенным количеством кишечной палочки со сниженной ферментативной активностью снизилась с 81,0 до 66,7%. При повторном исследовании фекалий пациентов 2-й группы было выявлено прогрессирующее снижение количества бифидобактерий - с 50 до 65%. Доля пациентов со сниженным количеством кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью практически не изменилась, как и доля пациентов с повышенным количеством кишечной палочки со сниженной ферментативной активностью. По результатам определения уровня микробных метаболитов в крови на 29-й день от начала приёма метабиотического препарата дополнительно к основным схемам лечения выявлена тенденция к большему снижению общей микробной нагрузки в контрольной группе, в то время как в основной группе она имела
тенденцию к повышению. Oтмеченo, что у пациентов как основной, так и контрольной группы уровень метаболитов бифидобактерий практически не изменился, в то время как в группе контроля наблюдалась тенденция к снижению уровня метаболитов лактобактерий. При парном сравнении значений в 1-й и 29-й день наблюдения отмечалось статистически значимое увеличение количества энтерококков у пациентов 1-й группы (z = -3,211, p = 0,001), в то время как у пациентов 2-й группы статистически значимого увеличения количества энтерококков не наблюдалось.
Заключение
В результате анализа цитокинового статуса пациентов с диагнозом рак лёгкого отмечено, что на фоне метабиотической терапии снизился уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, в то время как у пациентов без метабиотической поддержки прослеживалась тенденция к повышению количества ФHOa, ИФН-у и ИЛ-6 на фоне цито-статической терапии. Oднакo следует отметить, что полученные данные требуют дальнейшего изучения в связи с недостаточным количеством материала исследования.
Результаты микробиологического исследования фекалий и данные, полученные с помощью метода хроматографии - масс-спектрометрии микробных маркёров свидетельствуют о значительном снижении количества облигатных и факультативных представителей микрофлоры кишечника у пациентов с диагнозом рак лёгкого, получающих химиотерапию. При этом имеет место выраженный микроэкологический дисбаланс интестинального биотопа: на фоне выраженного снижения количества облигатных и факультативных представителей микробиоты повышается активность патогенной микрофлоры кишечника. Наиболее часто у пациентов с диагнозом рак лёгкого, получающих химиотерапию, встречалось снижение количества бактероидов и бифидобактерий, снижение количества кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью, увеличение количества кишечной палочки со сниженной ферментативной активностью, увеличение количества грибов рода Candida. На фоне цитостатической терапии данные изменения усугублялись. Дополнительное назначение метабиотических препаратов позволяло сохранить количество облигатных микроорганизмов кишечника, снижающееся на фоне терапии цитоста-тиками, и предупредить прогрессирование неблагоприятных изменений качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки у пациентов с диагнозом рак лёгкого.
ЛИТЕРАТУРА
1. Carding S., Verbeke K., Vipond D.T., Corfe B.M., Owen L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Health Dis. 2015 - online Feb 2. doi: 10.3402/mehd.v26.26191.
2. Hooper L.V., Macpherson A.J. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 159-69.
3. Stokes C.R. The development and role of microbial-host interactions in gut mucosal immunedevelopment. J. Anim. Sci. Bio-
«
«
«
Medical and Social Expert Evaluation and Rehabilitation. Russian journal. 2017; 20 (3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9537-2017-20-3-152-157
Practical worker assistance
technol. 2017. - online published Jan 26; 8: 12, doi: 10.1186/ s40104-016-0138-0. eCollection 2017.
4. Серкова М.Ю., Уртенова М.А., Ткаченко Е.И., Авалуева Е.Б., Орлов С.В., Иванов С.В. и др. К вопросу о возможностях коррекции изменений микробиоты гастроинтестинального тракта у пациентов с раком лёгкого, получающих химиотерапию. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; (11): 15-20.
5. Серкова М.Ю., Ткаченко Е.И., Авалуева Е.Б., Орлов С.В., Иванов С.В., Шевяков М.А. Кишечный биотоп у пациентов с раком лёгкого, получающих химиотерапию. Проблемы медицинской микологии. 2014; 16 (4): 8-12.
6. Abrea M.T., Fukata M, Arditi M. TLR signaling in the gut in health and disease. J. Immunol. 2005; 174 (8): 4453-60.
7. Бакулин И.Г., Шкурко Т.В., Парфенов А.И., Князев О.В., Фадеева Н.А., Жулина Е.Ю. и др. К вопросу о распространённости и заболеваемости воспалительных заболеваний кишечника в Москве. Фарматека. Гастроэнтерология/Ге-патология. 2016; (2): 69-73.
8. Kamada N., Nunez G. Role of the Gut Microbiota in the Development and Function of Lymphoid Cells. J. Immunol. 2013; 190 (4): 1389-95. doi: 10.4049/jimmunol.1203100.
9. Шитов Л. Н., Романов В.А. Влияние иммунодепрессантов на популяционный уровень и адгезивные свойства условно-патогенных бактерий толстой кишки белых мышей. Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009; (6): 12-6.
10. Ефремова Н.В., Солдатова Г.С., Виноградов С.П., Бурунду-кова М.В. Клиническая и микробиологическая характеристики поражения толстой кишки у больных лимфомами в ранний и отдалённый периоды клинико-гематологической ремиссии. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31 (2): 41-7.
11. Bosscher D. et al. Microbiota and colonic cancer effects. J. of Physiology and Pharmacology. 2009; 60 (Suppl. 6): 9-13.
12. van Vliet M.J., Harmsen H.J., de Bont E.S., Tissing W. J. The Role of Intestinal Microbiota in the Development and Severity of Chemotherapy-Induced Mucositis. J. PLoS Pathog. 2010; 6: 1045-60.
13. Корниенко Е.А., Дроздова С.Н., Серебряная Н.Б. Проби-отики как способ повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у детей. Фарматека. 2005; 7: 68-70.
14. Yan F., Polk D.B. Probiotic bacterium prevenrs cytokine-induced apoptosis in intestinal epithelial cells. J. Biol. Chem. 2002; 277: 50 959-65.
15. Kinross J., von Roon A.C., Penney N., Holmes E., Silk D., Nicholson J.K., Darzi A. The gut microbiota as a target for improved surgical outcome and improved patient care. Curr Pharm Des. 2009; 15 (13): 1537-45.
16. Осипов Г.А. Хромато-масс-спектрометрический анализ микроорганизмов и их сообществ в клинических пробах при инфекциях и дисбиозах. В кн.: Химический анализ в медицинской диагностике. М.: Наука; 2010: 293-368.
17. Гржибовский А.М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика. Экология человека. 2008; (1): 52-8.
REFERENCES
1. Carding S., Verbeke K., Vipond D.T., Corfe B.M., Owen L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Health Dis. 2015 - online Feb 2. doi: 10.3402/mehd.v26.26191.
2. Hooper L.V., Macpherson A.J. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 159-69.
3. Stokes C.R. The development and role of microbial-host interactions in gut mucosal immunedevelopment. J. Anim. Sci. Bio-technol. 2017. - online published Jan 26; 8: 12, doi: 10.1186/ s40104-016-0138-0. eCollection 2017.
4. Serkova M.Yu., Urtenova M.A., Tkachenko E.I., Avaluyeva E.B., Orlov S.V., Ivanov S.V. et al. To a question of opportunities of correction of changes of a microbiota of a gastrointestinalny path at the patients with cancer of a lung receiving chemotherapy. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2013; (11): 15-20. (in Russian)
5. Serkova M.Yu., Tkachenko E.I., Avalueva E.B., Orlov S.V., Ivanov S.V., Shevyakov M.A. An intestinal biotope at the patients with cancer of a lung receiving chemotherapy. Problemy medit-sinskoy mikologii. 2014; 16 (4): 8-12. (in Russian)
6. Abrea M.T., Fukata M, Arditi M. TLR signaling in the gut in health and disease. J. Immunol. 2005; 174 (8): 4453-60.
7. Bakulin I.G., Shkurko T.V., Parfenov A.I., Knyazev O.V., Fadeeva N.A., Zhulina E.Yu. et al. To a question of prevalence and incidence of inflammatory diseases of intestines in Moscow. Farmateka. Gastroenterologiya/Gepatologiya. 2016; (2): 69-73. (in Russian)
8. Kamada N., Nunez G. Role of the Gut Microbiota in the Development and Function of Lymphoid Cells. J. Immunol. 2013; 190 (4): 1389-95. doi: 10.4049/jimmunol.1203100.
9. Shitov L.N., Romanov V.A. The impact of immunosuppressants at the population level and adhesion properties of opportunistic bacteria of the large intestine of white mice. Zhurn. mikrobiolo-gii, epidemiologii i immunobiologii. 2009; (6): 12-6. (in Russian)
10. Efremova N.V., Soldatov G.S., Vinogradov S.P., Burundukova M.V. Clinical and microbiological characteristics of defeat of a thick gut at patients with lymphoma during the early and remote periods of kliniko-hematologic remission. Byulleten'SO RAMN. 2011; 31 (2): 41-7. (in Russian)
11. Bosscher D. et al. Microbiota and colonic cancer effects. J. of Physiology and Pharmacology. 2009; 60 (Suppl. 6): 9-13.
12. van Vliet M.J., Harmsen H.J., de Bont E.S., Tissing W.J. The Role of Intestinal Microbiota in the Development and Severity of Chemotherapy-Induced Mucositis. J. PLoS Pathog. 2010; 6: 1045-60.
13. Kornienko E.A., Drozdova S.N., Serebryanaya N.B. A probi-otics as a way of increase in efficiency of an eradikation Helicobacter pylori at children. Farmateka. 2005; 7: 68-70. (in Russian)
14. Yan F., Polk D.B. Probiotic bacterium prevenrs cytokine-induced apoptosis in intestinal epithelial cells. J. Biol. Chem. 2002; 277: 50 959-65.
15. Kinross J., von Roon A.C., Penney N., Holmes E., Silk D., Nicholson J.K., Darzi A. The gut microbiota as a target for improved surgical outcome and improved patient care. Curr Pharm Des. 2009; 15 (13): 1537-45.
16. Osipov G.A. Chromanti-terrorist operation - the mass and spectrometer analysis of microorganisms and their communities in clinical tests at infections and the disbiozakh. In: Chemical analysis in medical diagnostics. Moscow: Nauka; 2010: 293-368. (in Russian)
17. Grzhibovskiy A.M. Types of data, check of distribution and descriptive statistics. Ekologiya cheloveka. 2008; (1): 52-8. (in Russian)
Поступила 26.04.17 Принята к печати 23.05.17
