CC BY
585© В.М.БОНДАРЕНКО, Е.В.РЯБИЧЕНКО, 2013 В.М.Бондаренко, Е.В.Рябиченко
КИШЕЧНО-МОЗГОВАЯ ОСЬ. НЕЙРОННЫЕ И ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬ-НЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОЛОГИИ МОЗГА И КИШЕЧНИКА
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи, Москва
Взаимонаправленные связи между кишечником и мозгом осуществляются посредством эндокринной, нервной, иммунной систем и неспецифического природного иммунитета. Кишечная микрофлора как активный участник кишечно-мозговой оси не только оказывает влияние на кишечные функции, но также стимулирует развитие ЦНС в перинатальном периоде и взаимодействует с высшими нервными центрами, вызывая депрессию и когнитивные расстройства при патологии. Особая роль принадлежит микроглии кишечника. Помимо механической (защитной) и трофической функции для кишечных нейронов, глия осуществляет нейротрансмиттерную, иммунологическую, барьерную и моторную функции в кишечнике. Существует взаимосвязь между барьерной функцией кишечника и регуляцией гематоэнцефалического барьера. Хроническая эндотоксинемия как результат дисфункции кишечного барьера формирует устойчивое воспалительное состояние в околожелудочковых зонах мозга с последующей дестабилизацией гематоэнцефалического барьера и распространением воспаления на другие участки мозга, следствием чего является развитие нейродегенерации.
Журн. микробиол, 2013, № 2, С. 112—120
Ключевые слова: кишечно-мозговая ось, кишечная нейропатия, ЛПС, воспаление, барьерная дисфункция
V.M.Bondarenko, E.V.Ryabichenko
INTESTINAL-BRAIN AXIS. NEURONAL AND IMMUNE-INFLAMMATORY MECHANISMS OF BRAIN AND INTESTINE PATHOLOGY
Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia
Mutually directed connections between intestine and brain are implemented by endocrine, neural and immune systems and nonspecific natural immunity. Intestine microflora as an active participant of intestine-brain axis not only influences intestine functions but also stimulates the development of CNS in perinatal period and interacts with higher nervous centers causing depression and cognitive disorders in pathology. A special role belongs to intestine microglia. Apart from mechanic (protective) and trophic functions for intestine neurons, glia implements neurotransmitter, immunologic, barrier and motoric functions in the intestine. An interconnection between intestine barrier function and hematoencephalic barrier regulation exists. Chronic endotoxinemia as a result of intestine barrier dysfunction forms sustained inflammation state in periventricular zones of the brain with consequent destabilization of hematoencephalic barriers and spread of inflammation to other parts of the brain resulting in neurodegradation development.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2013, No. 2, P. 112—120
Key words: intestine-brain axis, intestine neuropathy, LPS, inflammation, barrier dysfunction
Изучение взаимоотношений между кишечником и мозгом, так называемой кишечно-мозговой оси (gut-brain axis, КМО), по-прежнему интересно и актуально, как и 100 лет назад — с момента их открытия И.П.Павловым. КМО — бина-правленная коммуникативная система, посредством которой мозг модулирует функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и наоборот. В основе КМО лежат нейронные, эндокринные и иммунологические механизмы, связанные друг с другом на организменном, органном, клеточном и молекулярном уровне. В настоящее время для оценки состояния органов и тканей организма человека в норме и патологии используют новые, так называемые ОМИК-технологии, включая геномику и эпигеномику, исследующие геном человека и влияние факторов среды на экспрессию генов соответственно [10, 17], а также транскриптомику, оценивающую количество и профиль транскрибируемой информационной и не-кодирующей РНК [30]; протеомику, изучающую спектр и количественное содержание белков; метаболомику, исследующую клеточные низко-молекулярные метаболиты [16, 34], и другие ОМИК-технологии [5, 13, 30]. Питание человека
— это один из примеров, демонстрирующих взаимоотношения симбионтного пищеварения и центральной нервной системы. Мозгу и, в частности гипоталамусу, принадлежит ключевая роль в регуляции энергетического метаболизма и потребления пищи. ЖКТ тесно связан с гипоталамо-гипофизарным трактом через высвобождение пептидов, контролирующих ответ в мозге, а также через нейро-эндокринные и сенсорные сигналы от кишечника. Основные центры мозга, контролирующие аппетит — это вышеупомянутый гипоталамо-гипофизарный тракт и ствол мозга. Потребление пищи инициирует каскад нейронных и гормональных реакций в ЖКТ, что запускает ответ ЦНС. Сигнал от механорецепторов передается посредством афферентных нервных импульсов к блуждающему нерву и дорзальному ядру солитарного тракта (восходящие), нейроны которого осуществляют, в том числе, и рефлексы блуждающего нерва, координирующие моторику ЖКТ (эффекторные нисходящие). Проекция от ядер солитарного тракта поступает в висцеросенсорную зону таламуса, которая опосредует ЖКТ наполнение и насыщение. Теперь известно, что сигналы из кишечника имеют решающее значение для контроля аппетита и регуляции энергетического баланса, гомеостаза глюкозы и жирового метаболизма. Потребление пищи вызывает синтез гормонов в кишечнике, стимулирующих аппетит (грелин), либо анорексигенных (пептид подобный глюкагону, холецистокинин, пептид тирозин-тирозин, панкреатический полипептид, оксинтомодулин). Связывание гормонов с рецепторами в гипоталамусе приводит к синтезу орексигенных или анорексигенных пептидов [7, 8]. Нейронные и иммунологические основы КМО и их роль в развитии заболеваний ЖКТ отчасти обсуждались в предыдущем обзоре [3]. Настоящее исследование продолжит эту тематику, акцентируясь в большей степени на афферентной (восходящей) дуге КМО и иммуновоспалительных механизмах патологии мозга и кишечника.
Роль кишечной флоры. Взаимоотношения между мозгом и микрофлорой кишечника (микробиотой) являются одним из примеров кооперации нервной и иммунной систем, значение которых для организма в норме и при патологии трудно переоценить. По данным литературы масса микробиоты желудочно-кишечного тракта у взрослого человека достигает 2,5 — 3,0 кг. Численность кишечных микроорганизмов по данным разных исследователей составляет 1012
— 1014 клеток. В начале ХХ века И.И.Мечников сравнивал микробиоту кишечника с функцией печени и предлагал рассматривать микробиоту кишечника в качестве отдельного органа [4]. Сто лет спустя O'Hara A.M., Shanahan F. (2006) также отнесли микробиоту к дискретному органу [28]. В настоящее время для обозначения всего генетического материала, содержащегося в микробиоте, принят термин «микробиом» [31, 34]. Численность генов микробиома на 3 порядка выше,
8. ЖМЭИ 2 № 5183
113
чем собственных генов организма человека, что послужило основанием рассматривать совокупность всех микроорганизмов в качестве «надорганизма» [4, 5], «суперорганизма» [16] или «супраорганизма» [17]. Полагают, что микробиоту кишечника можно отнести к важному элементу эндокринной системы, выполняющей ферментативную трансформацию сложных стероидных соединений и производных азота (последние попадают в организм с пищей или образуются в результате ее гидролиза ферментами желудка и поджелудочной железы), относимых к классу прогормонов. Недавно установлена связь между активностью микро-биоты и функциональными особенностями нервной системы [9, 32]. Молекулярный механизм такой связи может реализоваться через взаимодействие низкомолекулярных метаболитов бактерий, входящих в состав нормального микробиоценоза, с чувствительными (сенсорными) нервными окончаниями в области синапса их с эпителиальными клетками слизистой. Сигнал в результате такого взаимодействия передается в центральную нервную систему для формирования соответствующих реакций всего организма [35].
Кишечная микрофлора запускает формирование иммунологических и физиологических механизмов в перинатальном периоде и оказывает влияние на них в течение всей жизни. Это включает кишечную нервную систему (КНС), эндокринную (гипоталамо-гипофизарный адренергический тракт — ГГА) и другие детерминанты физиологии ЖКТ. КНС также играет роль в презентации кишечных микробов иммунной системе [2, 18, 22, 31]. С использованием ткани свиного кишечника было показано, что поглощение бактерий из просвета кишечника, включая Echerichia coli и Salmonella, напрямую зависит от адренергических нервов и блокируется фентоламином. У грызунов, выращенных в стерильных условиях, выявляются различия в экспрессии генов, кодирующих функции ряда важнейших систем, в т.ч. нервной, и эти изменения нормализуются после бактериальной колонизации. Микрофлора влияет на развитие когнитивных функций и гипоталамо-гипофизарного ответа на стресс. Кишечные бактерии в процессе метаболизма образуют серотонин, мелатонин, гамма-аминомасляную кислоту, катехоламины, гистамин и ацетилхолин — часть из них являются важнейшими нейромедиаторами, способными воздействовать не только на кишечную нервную систему, но в первую очередь — на центральную. Заселение микрофлорой стерильных мышей способствовало повышению уровня серотонина в плазме в 2 — 8 раз, а также триптофана и ряда нейроактивных метаболитов. Газы, синтезируемые кишечной флорой (монооксид углерода, оксид азота, сульфид водорода), задействованы в периферической (кишечной) и центральной нейротрансмиссии. Путресцин, спермидин, спермин и кадаверин, являющиеся продуктами метаболизма кишечных бактерий, также участвуют в осуществлении ответа ЦНС на стресс. У стерильных мышей стресс вызывал повышение продукции АКТГ и кор-тикостерона — этот ответ предотвращался бифидобактериями инфантис. И наоборот, локальное высвобождение биоактивных аминов, таких как норадреналин, организмом может изменять состав кишечной флоры: in vitro этот нейромедиатор стимулировал рост патогенной и непатогенной E.coli. Таким образом, мозг и комменсалы кишечника взаимосвязаны друг с другом, и эта кооперация является частью гомеостаза, который поддерживает не только стабильность микрофлоры, но также модулирует функции мозга и поведение [9, 28].
КМО прослеживается также и при патологии. Инфекция и воспаление приводят к изменениям настроения и когнитивной дисфункции. В частности, мозг способен узнавать о внедрении патогенных микробов в ЖКТ и отвечать чувством тревоги и беспокойства. В эксперименте это наблюдалось при пероральном введении потенциально патогенных бактерий мышам (Campylobacter jejuni или Citrobacter rodentium). Используемые дозы не вызывали классических симптомов инфекции — слабости, снижения аппетита, нарушений в социуме. В крови и
мозге бактерии и провоспалительные цитокины отсутствовали [18]. Какой же механизм, если не гематологический, способен сигнализировать мозгу об опасности? Чувствительные нейроны блуждающего нерва контактируют с иммунными клетками субслизистой и проецируют нервные окончания в слизистую ЖКТ — места непосредственного взаимодействия организма и патогена. Выявление сFos белка, синтезируемого в т.ч. и нейронами и являющегося маркером их функциональной активации, в чувствительных нейронах блуждающего нерва после инокуляции вышеназванных бактерий, свидетельствовало о том, что и эта связь также осуществляется блуждающим нервом [18, 33].
Роль кишечной микрофлоры в развитии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), атеросклерозе и ожирении стала очевидной благодаря исследованиям с использованием ОМИК-технологий [30, 31, 34]. Оказалось, что изменение состава кишечной флоры способно спровоцировать симптомы раздраженного кишечника — в фекальных образцах пациентов было завышено количество Veillonella и Lactobacillus по сравнению со здоровыми волонтерами. Также у них был превышен уровень уксусной и пропионовой кислот, наличие которых коррелировало с тяжестью болезни, нарушением качества жизни и проявлением негативных эмоций, в том числе депрессии [27]. В настоящее время не вызывает сомнений, что депрессия сопровождается активацией системы воспаления и что провоспалительные цитокины и ЛПС могут индуцировать депрессивные симптомы. Уровень IgM и IgA против ЛПС энтеробактерий (Hafnia, Citrobacter, Klebsiella, Morganella, Pseudomonas) был значительно выше у пациентов с депрессией, чем у волонтеров [27]. Нарушение проницаемости слизистой ЖКТ приводило к повышенной транслокации бактерий и ЛПС, определяя важнейшую роль в патофизиологии депрессии. Психические отклонения выявляли у 60% пациентов с заболеваниями ЖКТ [9, 27]. Таким образом, кишечная флора оказывает влияние на сенсорные, моторные и иммунные функции кишечника, а также взаимодействует с высшими нервными центрами.
Регуляция барьерной функции. Желудочно-кишечный тракт иннервируется сложной и обширной периферической нервной системой. Кишечная нервная система организована как комплексная структура, которая контролирует перистальтику, кровоснабжение, потребление пищи, секрецию, иммунологические и воспалительные процессы в кишечнике. КНС представлена двумя популяциями клеток — нейронами и кишечными глиальными клетками (КГК) — последние в 4 раза количественно превосходят нейроны. Кишечная глия (КГ) обеспечивает несколько аспектов функционирования кишечника, включая перистальтику, микрососудистую циркуляцию, секрецию жидкости, ионов и биологически активных пептидов эпителием, а также барьерную функцию. КГ морфологически и функционально подобна астроцитам ЦНС. Она является ключевым регулятором кишечного гомеостаза и активным участником развития патологии кишечника. Новой концепцией в гастроэнтерологии является следующая: широкий спектр заболеваний, связанных с нарушением перистальтики, в том числе ВЗК (воспалительные заболевания кишечника) — можно диагностировать как кишечную нейропатию. До сих пор неясно, является ли нейропатия следствием болезни либо ее причиной. Гистопатологические наблюдения показали, что синдром раздраженной кишки, болезни перистальтики, дивертикул и идиопатическое увеличение толстой кишки соответствуют патологии кишечной глии. При этих заболеваниях, и особенно при констипациях, требующих хирургического лечения, отмечалась значительная потеря КГ и гибель нейронов [7, 25]. Эксперименты на животных моделях подтвердили, что изменение глиальной функции ведет к нарушению кишечной моторики и замедлению опорожнения желудка. Также появляется все больше данных, свидетельствующих об определяющей роли КГ при патологии кишечника, связанной с барьерной дисфункцией. Изменение кишеч-
ной проницаемости наблюдается при воспалении тонкой и толстой кишки, острых кишечных инфекциях, некротизирующем энтероколите, синдроме раздраженной кишки и диабете. Действительно, повышенная кишечная проницаемость при этих заболеваниях может рассматриваться как фактор, способствующий началу патологии [1, 4, 23, 24]. Поэтому регуляция кишечного барьера его микроокружением, и в особенности КНС, может быть ответственна за нарушение кишечного барьера при этих болезнях. КГ формирует обширную сеть клеток в слизистой, где она тесно контактирует с энтероцитами. Трансгенные эксперименты у мышей, нацеленные на кишечную глию, показали, что эта клеточная популяция играет важную роль не только в защите и трофике кишечных нейронов, но также в поддержании целостности кишечной слизистой и регуляции ее проницаемости и регенерации. Принудительное удаление КГ у мышей стойко вело к развитию молниеносного кишечного воспаления с отеком, инфильтрацией воспалительных клеток, разрушению слизистой, сосудов и мышечной гипертрофии с летальным исходом [27]. Гибель кишечных нейронов и поражение глии с изменением экспрессии кислого фибриллярного белка и повышением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости второго класса отмечалось при болезни Крона, язвенном колите, некротизирующем энтероколите и диабете [7, 35].
Учитывая сходство кишечной глии и астроглии мозга, особого внимания заслуживает концепция Savidge Т.С. е! а1. о единых механизмах регуляции кишечного и гематоэнцефалического (ГЭБ) барьеров [32]. Глиальные клетки кишечника морфологически, иммуногистохимически и функционально эквивалентны астроцитам ЦНС [15]. Разрушение ГЭБ является причиной и (или) осложняет течение многих неврологических заболеваний, включая инсульт, рассеянный склероз, боковой амиотрофный склероз и другие нейровоспалительные болезни [3]. Астроглии принадлежит ключевая роль в регуляции ГЭБ. Отростки астроци-тов и КГ находятся в тесном контакте с эндотелием и кишечными эпителиальными клетками, соответственно. Способность индуцировать барьерные функции во многих случаях взаимозаменяема среди глиальных клеток. Так, трансплантация КГ в спинной мозг усиливает естественные процессы регенерации в местах поражения и стимулирует барьерную функцию ГЭБ. Различные факторы, секрети-руемые центральной и периферической глией, способны либо индуцировать барьерные свойства эндотелия (ГЭБ) и эпителия (кишечный барьер), соответственно, либо компрометировать их, приводя к болезням проницаемости ЦНС или, как уже отмечалось, кишечника [35]. При экспериментальном удалении астроцитов, окружающих место травматического повреждения мозга, нарушенный ГЭБ никогда не восстанавливается. Одним из факторов, стабилизирующих барьерную функцию кишечника, является S-нитрозоглутатион, продуцируемый кишечной глией и влияющий на экспрессию белков, ответственных за прочный межклеточный контакт (зонулин-1 и окклюдин). Недостаточное образование S-нитрозотиолов содействует патогенезу воспалительных заболеваний кишечника. В мозгу нитро-зоглутатион обеспечивает целостность ГЭБ при травматическом поражении, редуцируя уровень пероксинитрита и других кислородных метаболитов и стимулируя нейрорегенерацию [22, 35]. К другим секреторным медиаторам, вовлеченных в формирование барьерной функции, относятся провоспалительные и про-тивовоспалитетельные цитокины. Первые (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) стимулируют выработку кислородных радикалов, обеспечивая детоксикацию инфекционного агента, но и повышают барьерную проницаемость; вторые (трансформирующий фактор в) способствуют укреплению барьерной функции [2, 18].
Астроглия мозга и КГ также экспрессируют кислый фибриллярный белок и Са-связывающий белок S100B. Функция первого пока неясна; известно, что его уровень изменяется в зависимости от состояния КГ и при патологии. Что касается S100В протеина, то он заслуживает особого внимания, претендуя на функции
внутриклеточного мессенджера благодаря высокой диффузной способности и небольшому размеру. Он локализуется в цитоплазме, ядре и внеклеточном ма-триксе астроцитов мозга и КГ, действуя позитивно либо негативно в зависимости от его концентрации в окружающей среде. В мозге S100B в наномолярной концентрации обеспечивает жизнеспособность нейронов, рост аксонов, оказывает пропролиферативный и нейрогенный эффект на астроглию и серотонинэргиче-ские нейроны, а также стимулирует пролиферацию астроцитов и увеличение уровня внутриклеточного Са2+. В микромолярных концентрациях этот же белок осуществляет нейродегенеративную и провоспалительную функции, что наблюдается при синдроме Дауна, болезни Альцгеймера и других нейровоспалительных процессах в мозге [12]. Что касается кишечника, то экспрессия и высвобождение S100B коррелирует с воспалительным статусом ЖКТ. Кроме того, S100B в микромолярных концентрациях акумулируется в области рецептора конечных продуктов гликолиза (РКПГ). Эти взаимоотношения приводят к фосфорилированию митоген-активируемой протеин киназы и последующей активации ядерного фактора kappaB (NF-kB), что, в свою очередь, вызывает транскрипцию провоспа-лительных цитокинов и индуцибельной NO синтазы, определяя воспалительный статус и NO-зависимое воспаление при стеаторее, болезни Крона и язвенном колите. Предполагается, что это не единственный рецептор для S100B, так как функционально этот белок осуществляет не только внеклеточные сигналы, способствуя пролиферации и дифференцировке клеток, но также является внутриклеточным регулятором пролиферации, апоптоза, дифференцировки, что важно при патологии головного мозга, соединительной и мышечной тканей, в том числе и кардиомиоцитов [12, 21].
Воспаление и его значение для КМО. Как отмечалось выше, иммуновоспалитель-ные процессы являются одной из главных причин дестабилизации барьерной функции и кишечника, и мозга. Несмотря на известную протективную роль КГ в природном иммунитете, она может быть активирована любым провоспалитель-ным стимулом, действуя как антиген презентирующие клетки и провоцируя синтез разнообразных цитокинов. Более того, КГ экспрессирует iNOS и L-аргинин, необходимые для синтеза оксида азота (NO), обладающего и защитными функциями против чужеродных антигенов (вирусов и бактерий), и известными про-воспалительными свойствами. Защитная роль КНС определяется способностью глии и нейронов экспрессировать Toll рецепторы (TLR), распознающие микробные и вирусные патогены. Связывание с рецептором инициирует активацию NF-kB и транскрипцию генов воспалительного ответа, ответственных за синтез медиаторов, в том числе и цитокинов, которые и обеспечивают элиминацию инфекционного агента, а также регулируют пролиферацию эпителия и его проницаемость [2, 24]. TLR3 и TLR7, узнающие вирусную РНК, и TLR4, распознающий ЛПС, выявлены в кишечных сплетениях, дорзальных спинномозговых ганглиях мышей и в ганглии блуждающего нерва. Таким образом, КНС может быть напрямую активирована бактериальными и вирусными компонентами, осуществляя первую линию защиты кишечной стенки и передачу сигнала в мозг при наличии угрозы. Микроглия мозга экспрессирует все известные в настоящее время TLR. Нейроны ЦНС, в отличие от микроглии, не обладают конститутивной экспрессией вышеназванных рецепторов, только индуцибельной — при патологии [6, 20]. Дерегуляция воспаления приводит к гиперпродукции цитокинов, кислородных метаболитов и нарушению барьерной функции и кишечника, и мозга. Это происходит при системном воспалении, показателем которого является увеличение С-реактивного белка в крови. Системное воспаление, как правило, ведет к повышению ЛПС в мозге, в тех областях, где отсутствует гематоэнцефалический барьер, в желудочковых зонах и близлежащих структурах, богатых сосудистыми сплетениями [35]. Межэндотелиальные контакты частично обращены к желудочковой
поверхности и частично — к границе между околожелудочковыми органами и смежными структурами, что объясняет диффузию крупных молекул в периваску-лярную область. Циркулирующий ЛПС сначала достигает органов, лишенных ГЭБ, и индуцирует транскрипцию собственного рецептора СD14, повышает биосинтез СD14 в паренхиматозных структурах, окружающих желудочки мозга, и затем достигает удаленных структур мозга (при наиболее тяжелом поражении). Хроническая эндотоксинемия формирует устойчивое воспалительное состояние в околожелудочковых зонах мозга с последующей дестабилизацией гематоэнце-фалического барьера и распространением воспаления на другие участки мозга, следствием чего является развитие нейродегенерации [11, 20, 35]. Еще один аспект КМО заслуживает внимания. Так, у ВИЧ-инфицированных пациентов снижение CD4 Т-лимфоцитов вызывает разрушение слизистого барьера кишечника и повышение микробной транслокации, в том числе и ЛПС, в плазму крови. Повышенный уровень эндотоксина у этих пациентов облегчает его прохождение через ГЭБ в мозг и способствует развитию деменции, которая усугубляется повышенной чувствительностью ВИЧ-инфицированной микроглии и астроцитов к провоспалительным эффектам ЛПС [35]. В этом случае причиной когнитивных расстройств является не сам вирус иммунодефицита, а липополисахарид из кишечника. В свете эти данных лечение СПИД и других барьерных заболеваний обретает новое направление, задача которого состоит в стабилизации барьеров в организме.
Как нами отмечено ранее, в настоящее время в клинической медицине интенсивно развиваются новые направления в исследовании молекулярных основ здоровья человека и риска возникновения различных хронических заболеваний. К ним относятся новые, так называемые ОМИК-технологии [5, 10, 13, 16, 17, 30, 34]. В совокупности показано, что существуют генетические различия, проявляющиеся как в морфологических особенностях внешнего облика человека, так и в особенностях многообразных физиологических функций, биохимических и психических реакций. На генетическом уровне особи отличаются числом генов и порядком их расположения. От количества и локализации структурных изменений в ДНК во многом зависит не только текущая жизнь конкретного индивидуума в определенных условиях среды обитания, но и склонность к развитию атеросклероза, сахарного диабета, ожирения, хронической патологии кишечника, психических заболеваний и др. Как правило, индивидуальные различия в метагеноме отражают различия в суммарном количестве генов в геноме и микробиоме, и у человека обнаруживаются в генах, ответственных за иммунитет, инактивацию токсикантов, продукцию ферментов, участвующих в метаболизации пищевых субстратов [10, 13].
Таким образом, коммуникации кишечника и мозга не ограничиваются потреблением пищи и насыщением, синтезом орексигенных и анорексигенных гормонов. Эти взаимоотношения во многом зависят от микрофлоры кишечника, они формируют целостность барьерной функции кишечника и мозга, что реализуется с участием микроглии и астроцитов. Барьерная дисфункция ЖКТ не только способствует развитию патологии кишечника, но также может приводить к мозговым нарушениям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М. Патогенетическая роль нарушенной микробиоты кишечника в полиорганной патологии пищеварительного тракта человека. Донозология. 2007, 1: 2731.
2. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Распознавание комменсальной микрофлоры образра-спознающими рецепторами в физиологии и патологии человека. Журн. микробиол. 2012, 3: 82-89.
3. Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В. Значение нервной системы при воспалительных заболеваниях кишечника. Журн. микробиол. 2011, 6: 101-106.
4. Парфенов А.И., Бондаренко В.М. Что нам дал вековой опыт познания симбионтной кишечной микрофлоры. Архив патологии. 2012, 2: 21-25.
5. Шендеров Б.А. «ОМИК»-технологии и их значение в современной профилактической и восстановительной медицине. Вестн. восстанов. мед. 2012, 3 (49): 70-78.
6. Barajon I., Serrao G., Arnaboldi F. et al. Toll-like receptors 3, 4, and 7 are expressed in the enteric nervous system and dorsal root ganglia. J. Histochem. Cytochem. 2009, 57 (11): 10131023.
7. Bassotti G., Villanacci V., Fisogni S., et al. Enteric glial cells and their role in gastrointestinal motor abnormalities: Introducing the neuro-gliopathies. Gastroenterology. 2007, 13 (30): 4035-4041.
8. Berthoud H.R. Vagal and hormonal gut-brain communication: from satiation to satisfaction. Neurogastroenterol Motil. 2008, 20 (Suppl. 1): 64-72.
9. Bienenstock J., Collins S. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: psycho-neuroimmunology and the intestinal microbiota: clinical observations and basic mechanisms. Clin.Exp.Immunol. 2010, 160 (1): 85-91.
10. Collins C.D., Purohit S., Podolsky R.H. et al. The application of genomic and proteomic technologies in predictive, preventive and personalized medicine. Vascul. Pharmacol. 2006, 45
(5): 258-267.
11. DeLegge M.H., Smoke A. Neurodegeneration and inflammation. Nutr. Clin. Pract. 2008, 23 (1): 35-41.
12. Donato R., Sorci G., Riuzzi F. et al. S100B's double life: intracellular regulator and extracellular signal. Biochim. Biophys. Acta. 2009, 1793: 1008-1022.
13. Gill S.R., Pop M., Deboy R.T. et al. Metagenomic analysis ofthe human distal gut microbiome. Science. 2010, 312 (5778): 1999-2002.
14. Girillo C., Sarnelli G., Esposito G. et al. S100B protein in the gut: The evidence for enteroglial-susteined intestinal inflammation. World J.Gastroenterol. 2011, 17 (10): 1261-1266.
15. Goehler L.E., Lyte M., Gaykema R.P. Infection-induced viscerosensory signals from the gut enhance anxiety: implications for psychoneuroimmunology. Brain Behav. Immun. 2007, 21
(6): 721-726.
16. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J. Nutr. 2007, 137(1 Suppl): 259S-266S.
17. Gordon J., Klaenhammer T.R. A rendezvous of our microbes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011, 108 (Suppl.1): 4513-4515.
18. Hanke M.L., Kielian T. Toll-like receptors in health and disease in the brain: mechanisms and therapeutic potential. Clin. Sci. 2011, 121: 367-387.
19. Hermann A., Donato R.,Weiger T.M. et al. S100 calcium binding proteins and ion channels. Front. Pharmacol. 2012, 3:67-82.
20. Khan M., Sakakima H., Dhammu T.S. et al. S-nitrosoglutathione reduces oxidative injury and promotes mechanisms of neurorepair following traumatic brain injury in rats. J. Neuroinflammation. 2011, 8: 78-94.
21. Kubera M.M., Leunis J.C. The gut-brain barrier in major depression: intestinal mucosal dysfunction with an increase translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression. Neuro Endocrinol. Lett. 2008, 29 (1): 117-124.
22. Laflamme N., Rivest S. Toll-like receptor 4: the missing link of the cerebral innate immune response triggered by circulating gram-negative bacterial cell wall components. FASEB J. 2001, 15: 155-163.
23. Lakhan S. E., Kirchgessner А. Neuroinflammation in inflammatory bowel disease. J. Neuroinflammation. 2010, 7: 37.
24. Lee K.J., Tack J. Altered intestinal microbiota in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2010, 22 (5): 493-498.
25. Nasser Y., Fernandez E., Keenan C.M. et al. Role ofenteric glia in intestinal physiology: effects ofthe gliotoxin fluorocitrate on motor and secretory function. Am.J.Physiol.Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 291 (5): G912-927.
26. Nelson K.E. Metagenomic of human body. Springer Media, 2011.
27. Neufeld K.M., Kang N., Bienestock J. et al. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23: 255-264.
28. O'Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO. 2006, 7 (7): 688-693.
29. Otsubo H., Kondoh T., Shibata M. et al. Induction of Fos expression in the rat forebrain after intragastric administration of monosodium L-glutamate, glucose and NaCl. 2011, 196: 97103.
30. Patino W.D., Main O.Y., Kang J.G. Circulating transcriptome reveals markers of atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005, 102 (9): 3423-3428.
31. Pflughoeft K.J., Versalovic J. Human microbiome in health and disease. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2012, 7: 99-122.
32. Savidge T.C., Sofroniew M.V. Starring roles for astroglia in barrier pathologies ofgut and brain. Labor. Investig. 2007, 87: 731-736.
33. Sun J., Zheng J.H., Zhao M. Increased in vivo activation of microglia and astrocytes in the brains of mice transgenic for an infectious R5 human immunodeficiency virus type 1 provirus and for CD4-specific expression of human cyclin T1 in response to stimulation by lipopolysac-charides. J.Virol. 2008, 82 (11): 5562-5572.
34. Turubaugh P.J., Ley R.E., Mahovald M.A. et al. An obesity gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006, 444 (7122): 1027-1031.
35. Willis C.L. Glia-induced reversible disruption ofblood-brain barrier integrity and neuropatho-logical response of the neurovascular unit. Toxicol. Pathol. 2011, 39 (1): 172-185.
Поступила 23.10.12
Контактная информация: Бондаренко Виктор Михайлович, д.м.н., проф.,
123098, Москва, ул. Гамалеи, 18, р.т. (499)193-61-18
© В.В.МАКАРОВ, 2013 В.В.Макаров
ВИРОСФЕРА И ГИРУСЫ
Российский университет дружбы народов, Москва
Кратко обобщены новые открытия и концепции в области вирусологии, в частности, относительно виросферы и гирусов — группы крупных ядерно-цитоплазматических дезоксирибовирусов. В контексте новых представлений интерпретируются важнейшие таксономические признаки и патогенность вирусов, в том числе африканской чумы свиней.
Журн. микробиол., 2013, № 2, С. 120—126
Ключевые слова: виросфера, гирусы, крупные ядерно-цитоплазматические ДНК-содержащие вирусы, экология, таксономия
V.V.Makarov
VIROSPHERE AND GIRUSES
Russian University of Peoples' Friendship, Moscow, Russia
Novel findings and concepts in the field of virology particularly regarding virosphere and giruses — a group of large nuclear-cytoplasmic deoxyriboviruses are briefly summarized. In the context of novel understanding the major taxonomic features and virus pathogenicity including African swine plague are interpreted.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2013, No. 2, P. 120—126
