CC BY
114
Кишечная микробиота — новый игрок в патогенезе атеросклероза
Егшатян Л. В., Ткачева О. Н., Бойцов С. А.
ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Москва, Россия
В статье представлен обзор современной литературы, обобщающий экспериментальные и клинические данные о роли кишечной микробиоты в развитии атеросклероза. Микрофлора кишечника является своеобразным маркером состояния макроорганизма, реагируя на возрастные, физиологические, диетические, климато-географические факторы изменением качественного и количественного составов. Показано, что L-карнитин и холин, получаемые с пищей, используются микрофлорой кишечника для синтеза три-метиламина, который быстро окисляется флавинмонооксигеназой в печени до триметиламин-^оксида, вызывающего развитие ате-
росклероза и повышающего риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: кишечная микробиота, атеросклероз, холин, L-карнитин, триметиламин^-оксид.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2014; 13(6): 56-61 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-56-61
Поступила 04/09-2014 Принята к публикации 28/10-2014
Gut enterobiota — a new player in atherosclerosis pathogenesis
Egshatyan L. V., Tkacheva O. N., Boytsov S. A.
FSBI State Scientific-Research Centre for Preventive Medicine of the Ministry of Health of Russian Federation. Moscow, Russia
The article provides a review of contemporary literature, which generalizes experimental and clinical data on the role of gut microbiota in atherosclerosis development. Gut microflora can be named a marker of the macroorganism condition, reacting on age-related, physiological, dietic, climatogeoraphic factors with its changes of qualitative and quantitative compounds. It was shown that L-carnitine and choline being received with food, are utilized by microflora to synthetize trimethylamine, which then rapidly oxydized by flavinmonooxygenase of liver to
trimethylamin-N-oxide, that causes atherosclerosis development and increases risk of cardiovscular diseases.
Key words: gut microbiota, atherosclerosis, choline, L-carnitine, trimethylamine-N-oxide.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2014; 13(6): 56-61 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-56-61
КМ — кишечная микробиота, ССС — сердечно-сосудистые события, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ТМА — триметиламин, ТМАО — триметиламин^-оксида.
Введение
Известно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом, являются основными причинами заболеваемости, инвалидности и смертности в развитых странах. Согласно оценкам Всемирной Организации Здравоохранения, в ближайшее десятилетие они угрожают стать основной причиной смертности в развивающихся странах. При этом эпидемия ССЗ разворачивается на фоне больших успехов в их диагностике и лечении [1]. Предложено много гипотез, объясняющих происхождение и прогрессирование атеросклеро-тического процесса, однако до настоящего времени ни одна из них не является окончательно доказанной.
Предположение о возможной роли воспалительного процесса в патогенезе атеросклеротического поражения было высказано еще в середине XIX века Virchow R. В начале прошлого века Osler W сформулировал инфекционную гипотезу атеросклероза. Большинство исследователей склоняется к тому, что развитие атеросклероза представляет собой воспалительный процесс в сосудистой стенке, ключевую роль в котором играют макрофаги [2] и атерогенные классы липопротеинов, которые являются потенциально провоспалительными факторами.
В различных исследованиях показано, что в развитых странах риск развития ССЗ обусловлен высоким потреблением мяса, что связывали с большим содержанием насыщенных жиров и холесте-
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел./факс: +7 (926) 860-79-55 e-mail: lilit.egshatyan@yandex.ru
[Егшатян Л. В.* — к.м.н., м.н.с. отдела изучения старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, Ткачева О. Н.— д.м.н., профессор, первый заместитель директора по научной и лечебной работе, Бойцов С. А.—д.м.н., профессор, директор].
рина [3,4]. Однако недавно был проведен мета-анализ, который не выявил ассоциации между приемом насыщенных жиров и риском развития ССЗ, указывая на существование иных факторов, приводящих к патологии сердечно-сосудистой системы [5].
Задуматься о возможной связи L-карнитина с развитием атеросклероза заставило открытие 2011г, показавшее связь метаболизма холина/фос-фатидилхолин, лецитина — структурных аналогов L-карнитина с патогенезом атеросклероза и ССЗ [6]. Главным источником холина и L-карнитина является пища животного происхождения, особенно яйца, молоко, красное мясо.
Как известно, кишечная микробиота (КМ) является своеобразным индикатором состояния макроорганизма, реагируя на возрастные, физиологические, диетические, климатогеографические факторы изменением качественного и количественного состава [7]. Ранее была описана роль КМ в нарушениях обмена веществ, в развитии инсули-норезистентности, сахарного диабета 2 типа, гипер-холестеринемии, ожирении и т.д. [8, 9]. Однако об участии КМ в процессах атеросклероза у людей заговорили недавно [6].
Роль КМ в атерогенезе
Исследования последних лет показали, что холиновая половина фосфатидилхолина насыщенных жиров пищи используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза интермедиата триме-тиламина (ТМА), который быстро абсорбируется и окисляется в печени ферментами из семейства флавинмонооксигеназы ^МО) до триметиламин-^оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза [10].
Использование кишечными бактериями три-метиламинной группы холина для синтеза ТМА ставит вопрос о существовании подобных метаболических путей для аналогичных соединений, включающих эту группу. Одна из таких молекул — L-карнитин. Учитывая сходство в структуре между L-карнитином и холином (рисунок 1) была выдвинута гипотеза о том, что диетический L-карнитин у людей, как холин и фосфатидилхолин, может стать источником ТМА и ТМАО и быть связанным с риском развития атеросклероза [10].
Возникшая гипотеза о связи продукции ТМАО из L-карнитина подтвердилась исследованиями 2013г [10], хотя предшествующие эксперименты на крысах не выявляли такой связи [11]. То, как именно ТМАО связан с ускоренным развитием атеросклероза пока остается неизвестным [10].
Впервые L-карнитин был выделен из экстракта мышечной ткани двумя русскими учеными — В. С. Гулевичем и Р. З. Кримбергом в 1905г, а в 1960г был синтезирован Дж. Бремером. Несмотря на то, что эукариоты могут эндогенно синтезировать
х / ОНО
Карнигин ^^ \ / РМО \ /
Кишечная +КЩ-" N1^ -► Атеросклероз
\ / флора/» 1 1 он
ТЧ^ ОН // ТМА ТМАО
Холин
Рис. 1 Схема синтеза ТМАО, приводящего к развитию атеросклероза [10].
L-карнитин, только прокариотические организмы могут его катаболизировать [12].
Исследование влияния Ь-карнитина на атероге-нез на моделях животных
Для оценки влияния L-карнитина на степень атеросклероза в присутствии и отсутствии синтеза ТМАО проведено исследование на моделях животных [10].
В этом исследовании, с 4-недельного возраста 4 группы мышей получали питание определенного типа:
♦ обычное,
♦ с повышенным содержанием L-карнитина,
♦ с добавлением антибиотиков
♦ с повышенным содержанием L-карнитина и добавлением антибиотиков.
Сравнение ткани корня аорты у мышей по достижении 19-недельного возраста выявило двойное увеличение области атеросклеротического повреждения при добавлении в корм L-карнитина (рисунок 2). У мышей, получающих L-карнитин в комплексе с антибиотиками, нарушений не возникало. Сделан вывод, что причиной развития сердечно-сосудистых нарушений являются определенные бактерии, которые участвуют в образовании ТМАО, уровень которого значительно возрастает при потреблении L-карнитина и коррелирует с развитием атеросклероза. Примечательно также, что развитие атеросклеротических поражений у мышей происходило в отсутствии изменений в составе и содержании липидов, липопротеинов, уровня глюкозы и инсулина. Более того, у таких мышей не удалось выявить даже признаков ожирения.
Таким образом, исследования на мышах подтверждают связь повышенных уровней L-карни-тина и ТМАО с развитием ССЗ [10].
Интересен еще один факт — отмечено значительное увеличение плазменного уровня L-карни-тина у мышей при добавлении L-карнитина и антибиотиков (по-видимому, в результате уменьшенной способности КМ катаболизировать карнитин), однако эти повышенные уровни не показали усиления процесса атеросклероза [10].
Изучение влияния Ь-карнитина на атерогенез в клинических исследованиях
Два независимых клинических исследования также показали, что постоянный избыток L-карни-
НП+АБ
Карнитин+АБ
Рис. 2 Срезы корня аорты 19-недельных мышей. Окраска гематоксилином.
Примечание: НП — нормальное питание, АБ — антибиотик.
тина и холина в пище приводит к изменениям состава кишечной микрофлоры, способствуя размножению бактерий, участвующих в синтезе ТМАО [10, 13]. Также в этих исследованиях показано, что антибиотики широкого спектра действия временно подавляют выработку ТМАО микробиотой, что доказывает причастность КМ к синтезу этих метаболитов.
В одном из исследований [13] здоровые взрослые без хронических заболеваний (сердца, почек, легких, крови) и активной инфекции, не принимающие антибиотики и пробиотики в течение месяца до включения в исследование, подверглись изучению диетического фосфатидилхолина (в плазме и суточной моче) до и после приема двух больших яиц сваренных вкрутую (~250 мг холина в 1 яйце) вместе с 250 мг фосфатидилхолина маркированного дейтерием ^9-фосфатидилхолин). В другом исследовании [10] у людей изучали диетический L-карнитин до и после приема 8 кусков мясного стейка (~180 мг L-карнитина) и 250 мг L-карнитина меченного изотопом ^З-(метил)^-карнитин). Как в первом, так и во втором исследовании по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось постпрандиальное повышение уровня ТМАО и меченных d9- и d3-TMAO, соответственно, как в плазме, так и в суточной моче.
Для исследования потенциального вклада КМ в синтез ТМАО из диетического фосфатидилхолина и L-карнитина, пациентам этих исследований далее назначали антибиотики широкого спектра действия (метронидазол 500 мг 2 раза в сут. и ципрофлокса-цин 500 мг/сут. [10]) в течение 1 нед. для подавления активности КМ. Выявлено, что подавление КМ приемом антибиотиков привело к почти полному снижению уровней как эндогенного, так и меченных d9- и d3-TMAO. Однако после отмены антибиотиков и восстановления кишечной флоры через
>1 мес., выявлено повышение уровней эндогенного и меченных d9- и d3-TMAO в плазме и моче, что связано с реколонизацией кишечника и указывает на важную роль КМ [10, 13].
Степень восстановления уровня ТМАО в плазме до предантибиотического уровня, была переменной, что сопоставимо с данными, описывающими разную степень восстановления КМ после прекращения курса антибиотикотерапии [14].
Существование корреляции между уровнями ТМАО в крови и суточной моче, свидетельствует в пользу его эффективного клиренса. Таким образом, эффективный механизм выделения метаболитов L-карнитина может обеспечить защиту организма от чрезмерного накопления ТМАО [10]. Несмотря на важность ограничения диетического фосфатидилхолина и L-карнитина, нужно отметить, что холин и карнитин не должны быть полностью исключены из рациона питания, т.к. это приведет к заболеваниям, ассоциированным с их дефицитом.
Синтез TMAO и риск развития ССЗ у веганов/ вегетарианцев и людей, следующих обычной диете
В исследовании [10] показано, что возможность синтезировать ТМАО (эндогенный и d3-мечанный) после приема пищи L-карнитина разная среди разных когорт людей. Выявлено, что синтез ТМАО (или его d3-меченного аналога) после потребления мясного стейка и L-карнитина (или d3-метил кар-нитина) незначителен у веганов (>5 лет отказывающихся от продуктов животного происхождения), в отличие от людей, регулярно потребляющих красное мясо.
Сниженное потребление L-карнитина и холина у веганов и вегетарианцев не дает развиваться бактериям, синтезирующих ТМАО, и даже при включении L-карнитина в их рацион, уровень ТМАО в плазме крови и моче остается низким [10].
До проведения этих исследований, сокращение риска развития атеросклероза у веганов/вегетари-анцев, по сравнению с людьми, следующих обычной диете связывали со снижением уровня диетического холестерина и насыщенных жиров [15]. Однако данные этих исследований показывают, что низкий уровень ТМАО и есть основная причина хорошего состояния сердечно-сосудистой системы у веганов и вегетарианцев.
Статистика показывает более низкую частоту ССЗ [16] и сокращение риска смерти на 29% от ишемии сердца у веганов/вегетарианцев [17]. Эксперименты также свидетельствуют о том, что соблюдение сбалансированной растительной диеты приводит к снижению артериального давления, уровня холестерина в крови и риска возникновения атеросклероза [17-19].
В одном из исследований группе пациентов с атеросклерозом был предложен полный переход
Pepiostraptococcaceae Ь Incertae Sedis
^ 40
ш
о 20
с О
о 0L. & 1.8
Р < 0,05 Vegân/ Vegeiarian
М>н
+
Omnivore [л-301
Clostritiiaceae
Р< Û.Û5
Peptostreptococcaœae
Clostridium
40
1 20 J 0 ,
Р < 0.05
30 15
j 0\
Р< 0.05
НЭ-<
2.7 3.6 18 2.7 36 1.6 2 7 36 1.8 2.7 3.6
ТМАО ÙlM) ТМАО (цМ) ТМАО(иМ) ТМАО (||М)
Г
о
(Л
5 г
с
0
1 0 % 1Т
Cfos/rärtates /ncerfae Secf/s XII
P= 0.13
+ "
FüSfbacfer F = 0.13
i-ac/rnos/wra
+ '
. " L.
50
25
0
-f
P < 0.05
24 12 0
Sporvbacter P = 0.10
+
2.7 3.S 1.8 2.7 3.6 1.8 2.7 3.6 1.3 2.7 3.6
TMAOfoM) ТМАО(цМ) ТМАО (цМ) TMAO{jiM)
Рис. 3 Плазменный уровень ТМАО и таксономический анализ у веганов/вегетарианецев и людей, регулярно потребляющих красное мясо [10].
на растительную пищу. Через год у 82% участников группы наблюдалось улучшение состояния сосудов [20]. Повторение эксперимента приводило к сходным результатам [21].
Показано, что L-карнитин и холин, содержащие липиды, составляют ~2% "западной" диеты [22, 23]. Рандомизированное, диетическое исследование в течение 4,8 лет показало 30% снижение сердечно-сосудистых событий (ССС) у людей, потребляющих средиземноморскую диету, по сравнению с людьми, следующих обычной диете [24].
Синтез TMAO, ассоциированный с таксономическими группами КМ
Так как пищевые привычки связаны со значительными изменениями КМ, были проанализированы образцы кала для идентификации микроорганизмов с использованием метагеномного подхода (ген 16S рРНК) у веганов/вегетарианцев (n=23) и у людей, следующих обычной диете (n=30). Параллельно, были определены уровни сывороточных TMAO, L-карнитина и холина. Глобальный таксо-номичекий анализ показал значительные ассоциации с уровнями TMAO (р=0,03), но не L-карнити-ном (р=0,77) или холином (р=0,74) (рисунок 3) [10].
Существуют всего три энтеротипа, каждый из которых определяется характерным набором и соотношением доминирующих и минорных видов микроорганизмов. Маркерным признаком первого энтеротипа является высокая концентрация бактерий рода Bacteroides, второго — бактерий рода Prevotella, характерным же признаком третьего энтеротипа является присутствие в составе МК повышенного числа бактерий рода Ruminococcus.
После классификации пациентов в известные энте-ротипы [25] выявлено, что при доминировании бактерий рода Prevotella наблюдались более повышенные (p<0,05) уровни TMAO, чем у пациентов с энтеротипом, где доминировали бактерии рода Bacteroides (рисунок 4).
С целью выявления существующей связи кишечного метагенома с атеросклерозом сосудов, исследовали фекальный метагеном у 12 пациентов с симптоматическим атеросклерозом и у 13 пациентов из группы контроля без выраженных изменений сонных артерий [26]. Выявлено, что различия в мета-геноме не были связаны с курением, сахарным диабетом или индексом массы тела. Пациенты с атеросклерозом относились к энтеротипу Ruminococcus. Было показано, что метагеном пациентов с атеросклерозом был обогащен генами, связанными с биосинтезом пептидогликанов, которые могут внести вклад в развитие симптоматического атеросклероза через врожденную иммунную систему. Однако увеличенное количество этих генов не может быть объяснено исключительно увеличением количества грамположительных бактерий, потому что и грампо-ложительные, и грамотрицательные бактерии имеют пептидогликан. Большие грамположительные группы бактерий, такие как Eubacterium и Roseburia были выявлены в группе контроля. При атеросклерозе чаще существовал третий энтеротип, для которого характерно присутствие большого количества бактерий рода Ruminococcus и Collinsella, ответственных за синтез компонента бактериальной стенки пептидогликана — индуктора воспаления. А у здоровых людей преобладали бактерии рода Eubacterium,
ю
|
Р<0,05
Энтеротип 1 Вааего1йе$ (п=49)
Энтеротип 2 Ргеуо/ейо (п=4)
Рис. 4 Плазменный уровень ТМАО и энтеротипы микробиоты [25].
Roseburia, обеспечивающие продукцию таких противовоспалительных веществ, как ликопен и р-каротин. Таким образом, в пределах метагенома, гены, включенные в метаболизм пептидогликанов, выявлены у пациентов с атеросклерозом, тогда как гены, включенные в синтез противовоспалительных молекул (например, бутират), и антиокислители выявлены в группе контроля, предполагая, что метагеном может способствовать развитию симптоматического атеросклероза, действуя как регулятор воспаления у хозяина [26].
Несмотря на то, что проведенные исследования не могут предоставить точные данные прямых причинно-следственных связей, их результаты, однако, уже указывают на влияние кишечного метагенома на развитие симптоматического атеросклероза.
TMAO и риск развития ССЗ
В исследованиях последних лет изучена также связь концентрации сывороточного Ь-карнитина и ТМАО с развитием поражения коронарных и периферических артерий, а также с риском развития ССС в целом у 2595 пациентов в одном [10] и у 4007 пациентов в другом [13] исследовании.
Проведенный анализ показал значительную ассоциацию между уровнем Ь-карнитина и риском распространенного поражения коронарных, периферических сосудов и с ССС в целом (р<0,05). Кроме того, эти ассоциации остались сильными после поправки на традиционные факторы риска ССЗ (р<0,05). Выявлено, что плазменные уровни Ь-карнитина были выше при стенозе коронарных артерий >50%, по данным коронароангиографии, независимо от количества пораженных сосудов (р<0,001) [10].
Исследовано влияние Ь-карнитина на ССС: смерть, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и реваскуляризацию за 3 года исследования. Выявлено, что повышенный уровень карнитина (4-й квартиль) был независимым предиктором ССС, даже после поправки на традиционные факторы риска ССЗ. Однако после дальнейшей поправки на уровень
ТМАО, показатели сопутствующих заболеваний (например, степень поражения коронарных сосудов, показатель фракции выброса, скорость клубочковой фильтрации), и принимаемые препараты, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, статины, р-адреноблокаторы и аспирин, корреляционная связь между уровнем карнитина и риском ССС уменьшилась [10].
Значительная ассоциация между уровнем плазменного карнитина и риском развития ССС выявлена с помощью регрессионной модели Кокса, однако такая связь существовала только при высоком уровне ТМАО (р<0,001) [10].
Следовательно, в то время как казалось, что с риском и развитием ССЗ связаны плазменные уровни карнитина, настоящие результаты показали, что связь существует только при наличии повышенного уровня ТМАО, а не с наличием диетического содержания карнитина.
В исследовании [13] продолжительностью 3 года (п=4007) установлено, что повышенный уровень ТМАО в плазме крови ассоциирован с увеличением риска серьезных ССС в 2,54 раза. ССЗ в данном исследовании были зарегистрированы также при заболеваниях коронарных или периферических артерий, коронарной или периферической реваску-ляризации, стенозе на >50% одной и более артерий при коронароангиографии или при наличии ише-мической болезни сердца и инфаркта миокарда. После проведенного анализа, выявлено, что у участников с ССС уровень ТМАО был достоверно выше и составил 5,0 мкМ [3,0;8,8] vs 3,5 мкМ [2,4;5,9]; (р<0,001) по сравнению с пациентами без этих проявлений. Даже после поправки на традиционные факторы риска повышенные уровни ТМАО оставались сильным предиктором риска неблагоприятных ССС. Когда неблагоприятные события были проанализированы отдельно, выявлено, что увеличенные уровни ТМАО оставались значительно связанными с повышенным риском смерти: относительный риск (ОР) 3,37; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,39; 4,75 (р<0,001) и инфарктом миокарда: ОР 2,13; 95% ДИ 1,48; 3,05 (р<0,001).
Прогностическое значение повышенных уровней ТМАО для сердечно-сосудистого риска оставалось значительным даже в подгруппах молодых пациентов (<65 лет), женщин и участников без ССС в анамнезе, с низким уровнем липидов и а-липо-протеина, нормальным уровнем артериального давления, не курящих и с низким уровнем других известных маркеров риска, таких как С-реактивный белок, миелопероксидаза и количество лейкоцитов крови [13].
Заключение
Таким образом, данные последних исследований выявили, что Ь-карнитин и холин, получае-
мые с пищей, используются микрофлорой кишечника для синтеза триметиламина, который быстро окисляется флавинмонооксигеназой в печени до ТМАО, вызывающего развитие атеросклероза и повышающего риск развития ССЗ. В связи с чем TMAO может стать предиктором риска возникновения неблагоприятных ССС независимо от наличия или отсутствия традиционных факторов риска, и присутствия или степени поражения коронарных артерий.
Литература
1. Strazhesko I, Akasheva D, Dudinskaya E, Tkacheva O. Vascular ageing: main symptoms and mechanisms. Cardiovascular Therapy and Prevention 2012; 11(4): 93-100. Russian (Стражеско И. Д., Акашева Д. У., Дудинская Е. Н., Ткачева О. Н. Старение сосудов: основные признаки и механизмы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 11(4): 93-100).
2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993;362:801-9.
3. Bernstein AM, Sun Q, Hu FB, et al. Major dietary protein sources and risk of coronary heart disease in women. Circulation 2010; 122: 876-83.
4. Micha R, Wallace S, Mozaffarian D. Red and processed meat consumption and risk of incident coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2010; 121: 2271-83.
5. Siri-Tarino P, Sun Q, Hu F, et al. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010; 91: 535-46.
6. Wang Z, Klipfell E, Bennett B, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011; 472: 57-63.
7. Claesson MJ, Cusack S, O'Sullivan O, et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 4586-91.
8. Glass CK and Olefsky JM. Inflammation and lipid signaling in the etiology of insulin resistance. Cell Metabolism 2012; 15(5): 635-45.
9. Snel M, Jonker J, Schoones J, et al. Ectopic Fat and Insulin Resistance: Pathophysiology and Effect of Diet and Lifestyle Interventions. Internat J Endocrinol 2012; (2): 1-18.
10. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 2013; 19: 576-85.
11. Rebouche C, Mack D, Edmonson P, et al. L-Carnitine dissimilation in the gastrointestinal tract of the rat. Biochemistry 1984; 23: 6422-6.
12. Rebouche C, Seim H. Carnitine metabolism and its regulation in microorganisms and mammals. Ann Rev Nutr 1998; 18: 39-61.
13. Tang W, Wang Z, Levison B, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013; 368(17): 1575-84.
Связанные с состоянием и составом КМ патологические процессы, приводящие к атеросклерозу, могут служить потенциальной мишенью для терапевтического воздействия, т.к. выявлено, что антибиотики широкого спектра действия ингибируют синтез ТМА.
Открытие синтеза ТМАО из L-карнитина ставит под сомнение убежденность в абсолютной безвредности L-карнитина для здоровья человека, и показывает необходимость его дальнейшего исследования.
14. Jernberg C, Lofmark S, Edlund C, et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010; 156 (11): 3216-23.
15. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, et al. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr 1999; 70: 516S-24.
16. Huang T, Yang B, Zheng J, et al. Cardiovascular disease mortality and cancer incidence in vegetarians: a meta-analysis and systematic review. Ann Nutr Metab 2012; 60: 233-40.
17. US Department of Agriculture and US Department of Health and Human Services. Report of the Dietary Guidelines Advisory Committee on the dietary guidelines for Americans, 2010. Available at: http://www.cnpp.usda.gov/DGAs2010-DGACReport. htm. Accessed on August 31, 2010
18. Tuso P, Ismail M, Ha B, et al. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J 2013; 17: 61-6.
19. Takahashi Y Sasaki S, Okubo S, et al. Blood pressure change in a free-living population-based dietary modification study in Japan. J Hypertens 2006; 24: 451-8.
20. Ornish D, Brown S, Scherwitz L, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 1990; 336: 129-33.
21. de Lorgeril M, Salen P, Martin J. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99: 779-85.
22. Zeisel S, Mar M, Howe J, et al. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. J Nutr 2003; 133: 1302-7.
23. Demarquoy J, Georges B, Rigault C, et al. Radioisotopic determination of L-carnitine content in foods commonly eaten in western countries. Food Chem 2004; 86: 137-42.
24. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013; 368 (14): 1279-90.
25. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science (New York) 2011; 334: 105-8.
26. Karlsson F, Fak F, Nookaew I, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat Commun 2012; 3: 1245.
