CC BY
33УДК 541.128 М.Г. Абдуллаев
Кинетика получения n-ацетаминофенола и п-оксифенилсалициламида восстановительным ацилированием п-нитрофенола на палладиевых
катализаторах
Дагестанский государственный университет;Россия, 367001, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43 а;та^ат-^и@гатЫег.т
В работе изучена кинетика получения парацетамола и оксафенамида в одну стадию восстановительным ацилированием п-нитрофенола на палладиевых катализаторах АВ-17-8-Pd, АН-1-Pd и Pd/C в мягких условиях. При получении обоих препаратов исходят из п-нитрофенола, которыйвначале восстанавливают до п-аминофенола, затем ацилируют: для получения парацетамола - уксусной кислотой или уксусным ангидридом, для получения оксафенамида - салициловой кислотой. В работе экспериментально доказано, что предложенный метод позволяет частично или полностьюустранить многие существенные недостатки характерные для промышленных процессов.Проведенные исследования показали, что реакция восстановительного ацилирования п-нитрофенола протекает в кинетической области и имеет первый порядок по водороду и катализатору, нулевой по субстрату. Зависимость скорости процесса от ацилирующего агента не однозначна. В целом по селективности в реакции восстановительного ацилирования п-нитрофенола катализаторы располагаются в ряд: АВ-17-8-Pd> АН-1-Pd>Pd/C. По-видимому, это связано, с одной стороны,с большей селективностью металлополимеров в гидрировании нитросоединений, с другой - с участием свободных функциональных групп анионитов в качестве катализаторов при ацилированииобразующегося ^йн амина. Однако, если по селективности гетерогенный аналог не превосходит палладийсодержащие аниониты, то превосходит по активности, образуя ряд: Pd/C>АВ-17-8-Pd> АН-1-Pd. В целом выход целевых продуктов составил 41-90 %.Таким образом, проведение процесса в присутствии металлопо-лимерных катализаторов и использование в качестве ацилирующих агентов кислот, а не их ангидридов или хлорангидридовделает привлекательным данный каталитический метод для использования в фармацевтической промышленности.
Ключевые слова:восстановительное ацилирование, парацетамол, оксафенамид, катализ.
Введение.Парацетамол - п-ацетаминофенол (I) - применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, в качестве жаропонижающего и т. д. Входит в состав многих комбинированных препаратов [1].
Оксафенамид - п-оксифенилсалициламид (II) - является желчегонным средством, оказывает спазмолитическое действие [1].
При получении обоих препаратов исходят из п-нитрофенола (III), которыйвначале восстанавливают до п-аминофенола (IV), затем ацилируют: для получения I - уксусной кислотой или уксусным ангидридом, для получения II - салициловой кислотой.
Преимущества одностадийного синтеза лекарственных препаратов восстановительным ацилированием на палладиевых катализаторах описаны в работах [2-5]. Было доказано, что предложенный метод позволяет устранить многие существенные недостатки, характерные для промышленных процессов. Поэтому в настоящей работе представлены дальнейшие кинетические исследования по синтезу важнейших лекарственных препаратов - парацетамола и оксафенамида восстановительным ацилированием на палладиевых катализаторах по схеме:
Кат., Н2, СНзСООН
1
- 3 Н2О
Ш тг тт
Кат., t±2, салиц. кисл. —
п
зн2о
Катализаторами служили: гетерогенный Pd/C и палладийсодержащие аниониты -АН-1 и АВ-17-8.
Экспериментальная часть
Методика получения катализаторов и проведения процессов и анализа реакционных смесей описаны в работе [6].
Парацетамол. После реакции отфильтровывают катализатор, затем выпаривают растворитель. После охлаждения отсасывают выделившийся n-ацетаминофенол и промывают его на фильтре небольшим количеством дистиллированной воды. Перекри-сталлизовывают из воды и сушат на воздухе между листами фильтровальной бумаги. Т пл. = 168 0С.
Оксафенамид.После реакции отфильтровывают фарфоровую чашку. После охлаждения и выпаривания растворителя твердый продукт переносят в стакан емкостью 100 мл и обрабатывают 50 мл 1н раствора HCl для удаления не вступившего в реакцию n-аминофенола. После декантации эту операцию повторяют. Затем подобным же образом продукт промывают 3-4 раза водой, 2 раза - 1н раствором NaOH для удаления остатка салициловой кислоты и опять несколько раз водой. Промытый оксафенамид отсасывают на воронке Бюхнера и сушат сначала на воздухе, а затем в сушильном шкафу при 100 0С. Очищают продукт перекристаллизацией из этанола с добавлением активированного угля.
Полученные результаты и их обсуждение
Предварительные исследования показали, что реакция восстановительного ацили-рования III протекает в кинетической области и имеет первый порядок по водороду инулевой по субстрату.Эффективная скорость реакции прямо пропорциональна количеству катализатора. Зависимость скорости процесса от ацилирующего агента не одно-значна,в то время как увеличение концентрации ацилирующего агента оказывает влияние на выход целевых продуктов (табл. 1,2).
Таблица 1.Выход I в зависимости от концентрации уксусной кислоты при восстановительном ацилировании III на различных палладийсодержащих катализаторах в этаноле
Конц. моль/л Выход, масс. %
Pd/C АН-1- Pd АВ-17-8- Pd
0,1 56,8 81,0 87,6
0,3 60,7 80,5 87,5
0,5 62,8 81,5 88,1
0,7 63,1 83,4 89,8
1,0 63,0 85,1 90,5
Условия: объем раствора 50 мл; давление водорода 1 атм.; температура 450С; катализатор 0,4 г. с сод. 4 масс/ % палладия (d = 0,075 - 0,102 мм); конц. III 0,1 моль/л.
Таблица 2.Выход II в зависимостиот концентрациисалициловой кислоты при восстановительном ацилировании III на различных палладийсодержащих
катализаторах в этаноле
Конц. моль/л Выход, масс. %
Pd/C АН-1-Pd АВ-П-8-d
0,1 41,7 70,0 78,1
0,3 45,1 71,7 78,0
0,5 47,8 73,0 79,5
0,7 49,3 74,5 80,8
1,0 51,5 73,8 82,7
Однако преимущество незначительного увеличения выхода целевых продуктов I и II, по-видимому, не может быть компенсировано за счет большого избытка ацилирую-щих веществ. Причем большее влияние наблюдается в обоих случаях для гетерогенного катализатора Pd/C при меньшей селективности процесса. В целом по селективности в реакции восстановительного ацилирования III катализаторы располагаются в ряд: AB-17-8-Pd> AH-1-Pd>Pd/C (табл. 1,2, рис. 1, 2).
Время, мин
Рис. 1. Зависимость концентрации n-нитрофенола (III) и продуктов его восстановительного ацилирования при получении n-ацетаминофенола (I) на Pd/C (а) и АВ-17-8-Р^б) от времени. IV - n-аминофенол. Условия в табл. 1
Рис. 2. Зависимость концентрации n-нитрофенола (III) и продуктов его восстановительного ацилирования при получении n-оксифенилсалициламида (II) на Pd/C^) и АВ-^-8-Pd (б) от времени. IV - n-аминофенол
Для гетерогенного Pd/C выход I существенно выше (табл. 1), чем выход II (табл. 2),в то время как снижение селективности для металлополимеров не столь существенно (табл. 1, 2).
По-видимому, это связано, с одной стороны,с их большей селективностью в гидрировании нитросоединений [7-9], с другой - с участием свободных функциональных групп анионитов в качестве катализаторов при ацилированииобразующегося insituIV. Кроме того, в органическом синтезе часто наблюдается быстрое отравление Pd/C [10], тогда как металлополимеры практически не теряют своей активности и селективности [11, 12].
Высокую селективность металлополимеров подтверждают и кинетические данные (рис. 1 а, б, 2 а, б). При прочих равных условиях восстановительное ацилирование на металлополимерах протекает без образования каких-либо промежуточных продуктов неполного восстановления (рис. 1 б, 2 б),в то время как на Pd/C восстановительное аци-лирование III салициловой кислотой осложняется образованием не идентифицированных веществ (возможно, это продукты алкилирования растворителем (этанол) IV или ацилированием IV салициловой кислотой по фенольной группе) (рис. 2 а). Однако если по селективности гетерогенный аналог не превосходит палладийсодержащие аниониты (рис. 1 а,б), то по активности превосходит. Хотя во втором случае (рис. 2 а, б) скорости процесса соизмеримы. Следовательно, можно полагать, что активность катализаторов зависит не только от его природы, но и от природы реагирующих веществ. В целом по активности в восстановительном ацилировании III катализаторы располагаются в ряд: Pd/C>АВ-17-8-Pd> АН-1-Pd.
Выводы. Таким образом, одностадийный синтез I и II восстановительным ацили-рованием на палладийсодержащих полимерах позволяет получить требуемые препараты с достаточно высоким выходом (70-90 %), в отличие от их гетерогенного аналога (41-63 %). Кроме того, использование в качестве ацилирующих агентов кислот, а не их ангидридов или хлорангидридов, делает привлекательным данный метод для использования в фармацевтической промышленности.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Новая волна. - 2000. - Т.1. - С. 161.
2. Abdu/-
/aevMG.Ethoxyacetanilidesynthesizedbyreductiveacetylationofethoxnitrobenzeneonpalladiu mcatalysts // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2002. - Vol. 36, Issue 6. - P.324-326.
3. Abdu//aev M.G., K/yev M.V. 4-acetaminophenol and 4-hydroxyphenylsalicylamide synthesized by reductive acylation of 4-nitrophenol on palladium catalysts // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2005. - Vol. 39, Issue 12. - P. 655-657.
4. Abdu//aev M.G., K/yev M.V., Abdu//aeva Z.Sh., Kafarova S.S., Gebekova Z.G. Kinetics of the Production ofp-Acetaminophenol and p-Hydroxyphenylsalicylamide by Reductive Acylation of p-Nitrophenol on Palladium-Containing Anionites //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Vol. 47, Issue 11. - Р. 610-611.
5. Abdu//aev M.G., K/yev M.V., Abdu//aeva Z.Sh., Kafarova S.S., Gebekova Z.G. Kinetic Factors in the Synthesis of Lidocaine by Reductive Acylation on Palladium-Containing Anion Exchangers //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Vol. 48, Issue 2. - Р. 127-130.
6. Abdu//aevM.G., K/yevM.V., Abdu//aeva Z.Sh. Palladium catalysts in the synthesis of local anesthetics (review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2010. - Vol. 44, Issue 8. -Р. 446-451.
7. Abdu//aev M.G., K/yev M.V., Abdu//aeva Z.Sh., Gebekova Z.G.Kinetics and Mechanism of Synthesis of Novocaine in the Presence of Palladium-Containing Polymers //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Vol. 48, Issue 5. - Р. 343-346.
8. Абдуллаев М.Г.,Насибулин А.А., Клюев М.В.Гидрирование орто-замещенных нитробензолов на палладийсодержащем ионите АВ-17-8// Ж-л орг. химии. - 1997. -Т. 33, № 11. - С. 1759-1760.
9. Клюев М.В., Волкова Т.Г., Абдуллаев МГХидрирование орто-замещенных нитробензолов на палладиевых катализаторах// Нефтехимия. - 2002. - Т. 42, №1. - С. 32-35.
10. Белослюдова Г.М., Балякина М.В., Гунар В.И. Синтез аминов на гетерогенных катализаторах // Хим.-фарм. журн. - 1978. - Т. 12, № 12. - С. 109-111.
11. Клюев М.В., Абдуллаев М.Г., Насибулин А.А. Особенности использования метал-лосодержащих полимеров в гидрировании// Нефтехимия. - 1994. - Т. 34, № 2. - С. 185187.
12. Абдуллаев М.Г. Получение анестезина гидрированием этилового эфира п-нитробензойной кислоты на палладиевых катализаторах // Хим.-фарм. журн. - 2001. -Т.35, №1. - С. 42-45.
Поступила в редакцию10 февраля 2015 г.
UDC 541.128
Kinetics of obtaining n-acetaminophenol and n-oksifenilsalitsilamida reductive acylation
n-nitrophenol on palladium catalysts
M. G. Abdullayev
Dagestan State University; Russia, 367001, Makhachkala, M. Gadzhiev st., 43 a; mahram-ivgu@rambler. ru
The kinetics of the preparation of paracetamol and oksafenamida in one step reductive acylation n-nitrophenol on palladium catalysts AB-17-8-Pd, AN-1-Pd and Pd/C under mild conditions. When receiving both drugswe proceeded fromn-nitrophenol which is first reduced to the n-aminophenol and then acylated: for paracetamol - by acetic acid or acetic anhydride and for oxaphe-namid - by salicylic acid. The experiment proved that the proposed method can eliminate, partially or completely, many significant drawbacks that are typical of industrial processes. Studies have shown that the reductive acylation of n-nitrophenol takes place in the region and the kinetic is first order in hydrogen and a catalyst, the zero on the substrate. The dependence of the rate on the acylating agent is not clear. In general, the selectivity in the reductive acylation of n-nitrophenol catalysts arranged in series: AB-17-8-Pd> AN-1-Pd> Pd/C. Apparently, this is due, on the one hand - to greater selectivity in the hydrogenation of nitro compounds metallopolymers the other - to involving free functional groups in anion exchange resins as catalysts in the acylation of the resulting amine in situ. However, if the selectivity does not exceed the analog heterogeneous palladium anion exchangers, it is superior in the activity to form a series of: Pd / C> AB-17-8-Pd > AN-1-Pd. Overall yield of the desired product is: 41-90%. Thus, carrying out the process in the presence of a metal-catalysts and the use of acids as acylating agents, rather than their anhydrides or acid chlorides, active catalyst makes an attractive method for use in the pharmaceutical industry.
Keywords: reductive acylation, paracetamol, oksafenamid, catalysis.
Received10 February, 2015
