CC BY
70
h
Карведилол в лечении
пациентов с артериальной гипертонией
V-/
и избыточной массой тела/ожирением. Результаты исследования «КАМЕЛИЯ»
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Шилова, А.Д. Деев, С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов от имени рабочей группы по проведению исследования «КАМЕЛИЯ»
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий
Организаторы проекта: Секция Рациональной фармакотерапии ВНОК
Руководитель проекта: Президент ВНОК, академик РАМН Р.Г. Оганов
Главный исследователь: Председатель секции рациональной фармакотерапии, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАЕН С.Ю. Марцевич Научный консультант: Генеральный секретарь ВНОК, д.м.н., профессор С.А.Шальнова Главные исследователи и координаторы исследования в центрах: И.А. Велижанина, Э.Г. Волкова, Ю.Э. Восканян, Л.И. Гапон, П.Я. Довгалевский, В.Я. Ермолина, Е.М. Идрисова, Н.Н. Илов, А.Р. Киселев, С.Ю. Левашов, В.А. Невзорова, Г.И. Нечаева, Т.Н. Панова, И.И. Резник, В.В. Скибицкий, Л.А. Соколова, В.П. Терентьев, Н.В. Хайло, |А.В. Шабалин], Т.В. Шнюкова, В.В. Якусевич.
Рабочая группа: Е.Н. Акулина, В.А. Буданова, Т.С. Бондаренко, В.П. Воронина, И.Н. Гожая, И.И. Гриценко, А.В. Дроган, Н.А. Дмитриева, Л.Ю. Дроздова, Ф.М. Дыше-кова, А.И. Зайцева, А.Н. Иковникова, Г.А. Ильичева, И.С. Ирхина, Л.А. Ковалева, О.Н. Кутькина, Е.А. Кудряшов, А.З. Леонидова, Е.Н. Логинова, М.П. Маргарян, О.В. На-страдин, А.Н. Никитина, И.Н. Никольская, И.Е. Пашинце-ва, А.С. Петроченко, О.М. Посненкова, Е.С. Потапова,
A.А. Серажим, М.Н. Сергеев, В.В. Сиденко, В.А. Симонов, Д.В. Сиротенко, И.Н. Спандерашвили, А.Н. Струнина, Е.С. Тимощенко, С.Н. Толпыгина, М.В. Редькина, Н.Н. Ре-минец, А.В. Фендрикова, О.М. Хромова, М.В. Христюкова,
B.А. Шварц, Ю.Н. Шелудько, Е.В. Шилова, Ю.Н. Щукин.
Ключевые слова: артериальная гипертония, карведилол, ожирение.
Артериальная гипертония (АГ) остаётся самым распространённым сердечно-сосудистым заболеванием, а также известным фактором риска сердеч-
но-сосудистых осложнении, таких как ишемическая болезнь сердца и мозговоИ инсульт. Хорошо известно, что АГ часто сочетается с избыточной массоИ тела/ожирением, фактически они становятся заболеваниями-спутниками. Большинство пациентов с АГ и избыточной массой/ожирением нуждаются в антигипертензивной терапии. К сожалению, современные рекомендации по лечению АГ не предлагают соответствующую информацию по рациональному выбору антигипертензивных препаратов у данной категории пациентов. Решение об использовании того или иного препарата приходится делать на основании имеющихся представлений о механизмах развития гипертонии у пациентов с ожирением, а также наличия поражения органов-мишеней или сердечно-сосудистых заболеваний. Основными требованиями, предъявляемыми к гипотензивному препарату у таких пациентов, являются высокая гипотензивная эффективность, «метаболическая нейтральность», наличие органопротективных свойств.
Назначение бета-адреноблокаторов (БАБ) для лечения пациентов с АГ и избыточной массой тела/ожирением является патогенетически оправданным, так как в генезе АГ определённую роль играет активация симпатической нервной системы. БАБ снижают сердечный выброс и активность ренина плазмы, которые, как было показано, значительно повышаются у пациентов с АГ и ожирением. Неудивительно, что БАБ более эффективны в качестве антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела [1]. В соответствии с Рекомендациями по лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии эта группа препаратов сохраняет свои позиции среди препаратов выбора для лечения АГ. Хотя БАБ и увеличивают массу тела, отрицательно влияют на метаболизм липидов и увеличивают (в сравнении с другими антигипертензивными препаратами) вероятность развития диабета, им не должно оказываться предпочтение у больных с множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его основные компоненты: абдоминальное ожирение, высокую нормальную и повышенную гликемию натощак, нарушенную толерантность к глюкозе.
Однако указанные недостатки могут не распространяться на БАБ с вазодилатирующим действием, такие как карведилол и небиволол, которые имеют менее выраженное отрицательное метаболическое действие [2, 3]. Определённые предпосылки для такого заключения дают результаты исследования GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensive (GEMINI) trial results) [4]. В исследование были включены 1 235 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и АГ I—II степени. В течение 35 недель больные получали карведилол в дозе 25-50 мг/сут или метопролол в дозе 50-200 мг/сут. Результаты исследования показали, что применение карведилола в отличие от метопролола у больных с сахарным диабетом и артериальной гипертонией не привело к ухудшению контроля уровня глюкозы в крови и даже сопровождалось улучшением отдельных показателей метаболического синдрома. Результаты недавно завершившегося Российского исследования АККОРД подтвердили положение о метаболической нейтральности кар-ведилола. Цель данного исследования состояла в оценке эффективности и безопасности карведило-ла у пациентов с мягкой и умеренной АГ, страдающих ожирением и/или компенсированным СД 2 типа. В рандомизированном сравнительном открытом исследовании, проводимом в параллель-
о
о
Ln
I
го
Y
ных группах, приняли участие 592 пациента. Половина пациентов принимала обычную антигипер-тензивную терапию, второй половине пациентов к стандартной терапии был добавлен карведилол в дозе 12-25 мг/сут. Была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность карведилола у больных с сочетанной патологией, высоким метаболическим риском и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, а добавление в течение 24 недель к обычной антигипертензивной терапии карведилола не привело к ухудшению показателей липидного спектра и углеводного обмена у данной категории пациентов [5].
Необходимо отметить, что крупных клинических исследований по сравнительному изучению уже известных БАБ и относительно новых БАБ с вазодилатирующим действием у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, в частности с избыточной массой тела/ожирением, не проводилось. Для уточнения значимости БАБ у данной категории пациентов было спланировано исследование КАМЕЛИЯ: сравнение терапии, основанной на карведилоле или метопрололе, у больных АГ и избыточной массой тела/ожирением.
Цель исследования КАМЕЛИЯ. Оценить антиги-пертензивный и метаболический эффект терапии, основанной на карведилоле, в сравнении с метопро-лолом у пациентов с АГ I и II степени с избыточной массой тела/ожирением.
Дизайн исследования. Многоцентровое открытое, проводимое в двух параллельных группах со ступенчатым подбором дозы антигипертензивных препаратов рандомизированное исследование. До рандомизации пациентам отменялась антигипер-тензивная терапия на 10-14 дней. После рандомизации одна группа пациентов получала терапию карведилолом 25 мг/сут, а другая группа - метопро-лола тартратом 50 мг/сут. Была предусмотрена тит-рация (удвоение) дозы БАБ, а также перевод пациентов в дальнейшем на комбинированную терапию: последовательное назначение амлодипина (5-10 мг) и гидрохлоротиазида (12,5-25 мг) в обеих группах
для достижения целевого уровня АД. Продолжительность исследования составила 24 недели. Контроль эффективности и безопасности терапии проводился во время визитов к врачу сначала каждые 2 недели, в дальнейшем - каждые четыре недели. Оценивались: динамика АД по сравнению с исходными показателями, снижение АД до целевого уровня, число и вид нежелательных побочных явлений, динамика биохимических показателей крови: креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, калия, липидного спектра.
Описание препаратов. Исследуемый препарат -карведилол (Ведикардол, ОАО «Синтез», Россия), суточная доза 25-50 мг. Карведилол является современным БАБ, он оказывает сочетанное неселективное Pi-, р2- и ai-блокирующее действие, не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде в-адренорецепторов сердца, снижает АД, сердечный выброс, урежает ЧСС. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады в-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы. Блокируя а-адреноре-цепторы, препарат может вызывать расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сопротивление. Препаратом сравнения в данном исследовании был метопролола тартрат не-продлённого действия, суточная доза - 50-100 мг. Для комбинированной терапии были выбраны антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин, АМЛОРуС, ОАО «Синтез», Россия) и мочегонный препарат гидрохлоротиазид. Выбор данной группы препаратов полностью отвечал современным представлениям о наиболее желательных комбинациях антигипертензивных препаратов, а также имеющимся представлениям о механизмах развития гипертонии у пациентов с избыточной массой тела/ожирением.
Оценку данных проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации -SAS (Statistical Analysis System). Использовали
ел
о
о
OJ
Ln
I
го
g
Информация о препарате
СОСТАВ ПРЕПАРАТА
Одна таблетка содержит карведилола (активное вещество) 6,25, 12,5 или 25,0 мг. Вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон), микрокристаллическая целлюлоза, кальций стеариновокислый (кальция стеарат), тальк.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками); хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии); ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия.
С осторожностью: стенокардия Принцметала, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, псориаз, почечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада
1 степени, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, сахарный диабет, гипогликемия, депрессия, миастения.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, независимо от приёма пищи.
Хроническая сердечная недостаточность
Дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг
2 раза в сутки, потом - до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У паци-
ВЕДИКАРДОЛ (ОАО «Синтез», Россия) Карведилол Таблетки 6,25 мг; 12,5 мг; 25,0 мг
ентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг в сутки; у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза 75-100 мг в сутки.
Артериальная гипертензия
Начальная доза составляет 6,25-12,5 мг 1 раз в сутки в первые два дня лечения. Затем по 25 мг 1 раз в сутки. При недостаточности антигипер-тензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки (возможно разделённая на 2 приёма).
Ишемическая болезнь сердца
Начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые два дня лечения. Затем по 25 мг 2 раза в сутки. При недостаточности антианги-нального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг в сутки, разделённые на 2 приёма.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Контролируемых исследований применения карведилола у беременных женщин не проводилось, поэтому назначение препарата этой категории больных возможно только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения карведилолом.
Разделы: Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Фармакокинетика, Противопоказания - см. в инструкции по применению препарата.
Ж
У-
мшпия
Выводит
ВЕДИШРДОИ
(X- и (3" адреноблокатор
ПЙМЯР
ВЕДИКАРДОЛ
б.г& н'
ЦБДИК#
Пйлим
К ч пи.и<
^ ВЕДИ КАРДО/1
1 (У) 1й:
авдггй»-
ьтич ■
Показания:
Артериальная гипертензия
• Ишемическая болезнь сердца
• Хроническая сердечная недостаточность
СИНТЕЗ.
Регистрационное удостоверение
АС - 000820 от 07.10.2005 г.
Результаты исследования
из лабиринта заболеваний
Карведилол
т
Рис. 1. Титрование доз препаратов и назначение комбинированной терапии____________________________________________________
Карведилол
АМЛ ГХТ 12,5 мг ПСГ I | Метопролол
Рис. 2. Достижение целевого уровня АД на фоне приёма изучаемых препаратов_________________________________
100
60
40
1 2 3 4 5
Карведилол Метопролол
И Целевые уровни АД не достигнуты Г-Достижение целевых уровней АД |
стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т. д.), дисперсионный анализ, а также известные критерии значимости (х2, ^критерий Стьюдента и т. д.).
Результаты исследования
В исследование были включены 320 пациентов: 160 пациентов в качестве базовой терапии получали карведилол и 160 пациентов - метопролол. Сформированные с помощью рандомизации группы пациентов были полностью сопоставимы по основным клиническим показателям, а так же по результатам лабораторных тестов [6]. При определении риска сердечно-сосудистых осложнений оказалось, что в обеих группах примерно у 2/3 пациентов этот риск определён как высокий, у остальных пациентов риск определён как низкий, средний и очень высокий, различий между группами не было. Не отличались пациенты обеих групп по характеру и объёму проводимой до включения в исследование антигипертензивной терапии.
По завершении исследования в группах карведи-лола и метопролола отмечалось достоверное снижение как САД, так и ДАД по сравнению с исходными данными, в обоих случаях р < 0,0001, различия между группами по САД и ДАД были недостоверными (р = 0,88 и р = 0,61 соответственно). Однако перевод пациентов на комбинированную терапию амлодипином (АМЛ) и гидрохлоротиази-
дом (ГХТ), а также титрование доз этих препаратов у пациентов, принимающих метопролол, проводились несколько чаще, чем в группе карведилола (р > 0,05) (рис. 1).
Очень важным критерием эффективности терапии является достижение целевых цифр АД. В исследовании КАМЕЛИЯ по завершении целевые показатели АД были достигнуты в группе кар-ведилола у 96,2 % пациентов, в группе метопро-лола - у 95,5 % (р = 0,85) (рис. 2).
Назначение БАБ привело к существенному уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС) как на фоне приёма карведилола, так и на фоне приёма метопролола, в обоих случаях р < 0,0001, значимых различий между изучаемыми препаратами не было (р = 0,61).
В группе пациентов, принимающих карведилол, зарегистрировано достоверное снижение показателей глюкозы (р < 0,01) и мочевой кислоты (р < 0,0001), в отличие от аналогичных показателей на фоне приёма метопролола, когда показатели глюкозы существенно не изменились. Кроме того, в группе метоп-ролола отмечалась чёткая тенденция к увеличению уровня мочевой кислоты. Помимо зарегистрированных различий, связанных с метаболическим влиянием изучаемых препаратов, в группе карведилола, в отличие от группы метопролола, прослеживалась отчётливая тенденция к уменьшению уровня общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими ан-тигипертензивными средствами: диуретиками, в-блокаторами, ингибиторами АПФ (ангиотензин-превращающего фермента)); стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (монотерапия или в комбинации с другими антиангинальными средствами).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата один раз в сутки. При необходимости доза максимально может быть увеличена до 10 мг однократно в сутки. При артериальной гипертензии поддерживающая доза может быть 5 мг в сутки. При вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала) - 5-10 мг в сутки, однократно. Не требуется изменения дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, в-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Не требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью, у пожилых пациентов начальная доза при артериальной гипертензии может составить 2,5 мг.
АМЛОРУС (ОАО «Синтез», Россия) Амлодипин Таблетки 2,5 мг; 5 мг; 10 мг
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
В период лечения необходим контроль за массой тела и потреблением натрия, назначение соответствующей диеты.
Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Режим дозирования для пожилых такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами.
Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.
Амлодипин не влияет на плазменные концентрации К+, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатини-на и азота мочевой кислоты.
Разделы: Фармакологические свойства, Противопоказания, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействия с другими лекарственными средствами - см. в инструкции по применению препарата.
Ж
h
Таблица. Динамика биохимических показателей (М ± m)
Показатель Карведилол Метопролол
исходно 6 мес. исходно 6 мес.
Общий ХС 5,80 ± 0,09 5,62 ± 0,08 5,82 ± 0,09 5,73 ± 0,09
ХС ЛПНП 3,82 ± 0,09 3,65 ± 0,08 3,78 ± 0,09 3,74 ± 0,09
ХС ЛПВП 1,22 ± 0,02 1,22 ± 0,02 1,25 ± 0,02 1,24 ± 0,03
ТГ 1,64 ± 0,07 1,64 ± 0,05 1,73 ± 0,07 1,64 ± 0,06
Глюкоза 5,12 ± 0,07 4,95 ± 0,06** 5,21 ± 0,07 5,15 ± 0,07
Мочевая кислота 308,2 ± 6,7 291,4 ± 6,1*** 283,9 ± 6,7 291,5 ± 8,2
Креатинин 83,1 ± 1,3 81,76 ± 1,11 82,7 ± 1,3 83,05 ± 1,83
Калий 4,37 ± 0,03 4,38 ± 0,03 4,41 ± 0,03 4,39 ± 0,03
Примечание. ХС - холестерин, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ТГ - триглицериды, **- р < 0,01; ***- р < 0,001
плотности; показатели триглицеридов в обеих группах значимо не изменились (таблица).
По завершении исследования КАМЕЛИЯ отмечено снижение массы тела в обеих группах пациентов, что было несколько необычным для длительной терапии БАБ. Снижение массы тела не являлось целью данного исследования, тем не менее, пациенты, участвовавшие в нем, получали рекомендации от врачей о соблюдении правильного образа жизни и диеты. Вполне возможно, что на динамику массы тела мог повлиять и сезонный фактор. Тем не менее, в группе пациентов, получавших терапию метопрололом, динамика снижения была менее выраженной, чем в группе карведилола.
За время наблюдения были зарегистрированы 34 несерьёзных нежелательных явления: 24 на фоне приёма карведилола и 10 - в группе метопроло-ла (р < 0,04). Около половины зарегистрированных нежелательных явлений в каждой группе были расценены как не связанные с приёмом изучаемых ББ. Часть нежелательных явлений регистрировалась уже после перевода пациентов на комбинированную терапию и была связана с дополнительным назначением амлодипина и гидрохлоротиазида.
Обсуждение результатов
Выбор БАБ в данном исследовании был далеко не случайным. Метопролол - хорошо изученный и широко применяемый в повседневной клинической практике БАБ. Высокая эффективность и безопасность карведилола позволяют использовать его при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, в большей степени у пациентов с инфарктом миокарда и явлениями сердечной недостаточности. Дженерик карведилола - Ведикардол продемонстрировал в более ранних исследованиях не только фармакокинетическую эквивалентность, но и показал, что является терапевтически эквивалентным оригинальному препарату при сходном профиле безопасности у пациентов с АГ [7, 8].
Результаты проведённого многоцентрового исследования КАМЕЛИЯ ещё раз подтвердили продемонстрированные ранее в ряде клинических исследований высокую эффективность и безопасность карведилола у больных с сочетанной патологией, высоким метаболическим риском и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. Необходимо отметить, что пациенты с высоким риском в исследовании КАМЕЛИЯ составили около 2/3 от всех пациентов. Немаловажным оказался тот факт, что назначение в течение 24 недель кар-ведилола у пациентов с АГ и избыточной массой
тела/ожирением не привело к ухудшению показателей липидного спектра и углеводного обмена. Это соответствует данным более ранних исследований, в которых было показано, что карведилол не только не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен, но и приводит к улучшению липидного профиля при назначении его пациентам с АГ [9], а также положительно влияет на ряд других метаболических параметров [10].
Заключение
Результаты открытого рандомизированного исследования КАМЕЛИЯ подтвердили высокую ан-тигипертензивную эффективность и хорошую переносимость терапии Ведикардолом (карведилол, ОАО «Синтез», Россия) в условиях повседневной клинической практики и продемонстрировали существующие различия между карведилолом и ме-топрололом у пациентов с АГ и метаболическими факторами риска: избыточной массой тела/ожирением. У пациентов, получающих карведилол, реже необходимы переход на комбинированную терапию амлодипином и гидрохлоротиазидом, а также титрование доз этих препаратов. Карведилол лучше, чем метопролол влияет на показатели метаболизма: снижает уровень глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Назначение карведилола предпочтительно в тех случаях, когда в схему терапии пациентов с АГ и метаболическими факторами риска необходимо включить БАБ.
Литература
1. Wofford M.R., Anderson D.C. Jr., Brown C.A. et al. Antihypertensive effect of alfa- and beta-adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects // Am J Hypertens. 2001; 14: 694-698.
2. Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertension. 2007; 25:1105-1187.
3. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S., KunzI. atal. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockades and weight gain: a systematic analysis // Hypertension. 2001; 37: 250-254.
4. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension// JAMA. 2004: 292: 2227-2236.
5. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев Ю.В., Лукина Р.Г., Оганов от имени участников исследования. Первые результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования по применению препарата Акридилол в комбинированной терапии у больных артериальной гипертонией и ожирением или сахарным диабетом 2-го типа (АККОРД) // Кардиология 2008; 8: 28-33.
6. Марцевич С.Ю., Кутишенко, Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. от имени рабочей группы по проведению исследования «Камелия». Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метапрололе, у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования «Камелия». РФК 2009; 1: 23-27.
7. КрасныхЛ.М., Савченко А.Ю., РаменскаяГ.В., КукесВ.Г. Определение относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов карведилола - Ведикардола и Дилатренда // Трудный пациент. 2006; 10: 15-17.
8. Бамбышева Е.И., Толпыгина С.Н., ГурандаД.Ф., Колтунов И.Е. Клиническая и фармакокинетическая эквивалентность оригинального и джене-рического препаратов карведилола у больных артериальной гипертонией 1-2 степени // РФК 2008; 3: 39-44.
9. Hauf-Zachariou U., Widmann L., Zulsdorf B., et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentrations in patients with mild to moderate essential hypertension and dyslipidemia // Eur J Clin Pharmacol, 1993; 45: 95-100.
10. ShuetzG.V., Sabin, I. Janitzki, ScherhagA. Treatment of essential hypertension with Carvedilol: results of the open-lable prospective trial in more then 10 000 patients [in German]. Perfusion (Munich than Nurnberg). 2003; 16; 12: 424-429.
A
о
о
ou
Ln
I
ro
