CC BY
24
Mi Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2020-7-3-112-118
Карцинома тимуса у ребенка 2 лет: описание случая и обзор литературы
3
Е.И. Коноплева1, Д.В. Шевцов2, Г.Р. Казарян3, А.М. Сулейманова2, Д.С. Абрамов1, Д.Г. Ахаладзе1, А.П. Щербаков1, А.Е. Друй1, Э.В. Казарян3, Т.В. Шаманская1, Д.Ю. Качанов1, С.Р. Варфоломеева2
ФГБУ«НМИЦДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1; 2ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23; 3БУ ХМАО — Югры «Нижневартовская окружная клиническая детская больница»; Россия, 628609, Ханты-Мансийский автономный округ — Югра, Тюменская область, Нижневартовск, ул. Северная, 30
Контактные данные: Елена Ивановна Коноплева konoplevadoc@gmail.com
Карцинома тимуса (КТ) относится к группе редких злокачественных эпителиальных опухолей тимуса.Одним из установленных прогностических факторов является достижение хирургической ремиссии. В связи с инфильтративным типом роста КТ, часто уже на момент постановки диагноза резекция опухоли в полном объеме невозможна, что увеличивает значимость системной терапии. В связи с исключительной редкостью КТ у детей и подростков тактика лечения и выбор схем полихимиотерапии основываются на опыте лечения пациентов старшего возраста.
В статье представлен случай КТ у ребенка 2 лет. Обзор литературы описывает современную гистологическую классификацию опухолей тимуса, подходы к системной терапии и локальному контролю у пациентов с КТ.
Ключевые слова: дети, карцинома тимуса, эпителиальные опухоли тимуса
Для цитирования: Коноплева Е.И., Шевцов Д.В., Казарян Г.Р., Сулейманова А.М., Абрамов Д.С., Ахаладзе Д.Г., Щербаков А.П., Друй А.Е., Казарян Э.В., Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Варфоломеева С.Р. Карцинома тимуса у ребенка 2 лет: описание случая и обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(3):112—8.
Thymic carcinoma in a 2-year-old child: case description and literature review
E.I. Konopleva1, D.V. Shevtsov2, G.R. Kazaryan3, A.M. Suleymanova2, D.S. Abramov1, D.G. Akhaladze1, A.P. Shcherbakov1, A.E. Druy1, E.V. Kazaryan3, Т.V. Shamanskaya1, D.Yu. Kachanov1, S.R. Varfolomeeva2
'Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, '17997, Russia; 2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; 3Nizhnevartovsk Regional Children's Clinical Hospital; 30Severnaya St., Nizhnevartovsk, 628609, Russia
ьо
09
Thymic carcinoma (TC) belongs to a group of rare thymic epithelial tumours (TETs) arising from the anterior mediastinum. One of the most relevant established prognostic factors is complete surgical resection. Given the high invasive potential of TC a lot of patents at the diagnosis —m present with a locally advanced or metastatic disease, therefore complete resection could not be achieved, and a role of systemic therapy is increasing. Due to the rarity of this tumor type in children and adolescents, treatment approaches based on the guidelines for management of TETs in adults. In this article we report a case of TC in a 2-year-old boy. The literature review describes the current histological classification of the TET, approaches for systemic chemotherapy and local control in patients with TC.
сэ
Key words: children, thymic carcinoma, thymic epithelial tumors
For citation: Konopleva E.I., Shevtsov D.V., Kazaryan G.R., Suleymanova A.M., Abramov D.S., Akhaladze D.G., Shcherbakov A.P., Druy A.E., Kazaryan E.V., Shamanskaya T.V., Kachanov D.Yu., Varfolomeeva S.R. Thymic carcinoma in a 2-year-old child: case description and literature review. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(3):112—8.
a
2 -
Информация об авторах
Е.И. Коноплева: ординатор по специальности «детская онкология» НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: konoplevadoc@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6848-8714
Д.В. Шевцов: врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: denis.shevtsov86@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7439-4431 Г.Р. Казарян: врач-детский гематолог, онколог, заведующая отделением онкологии и гематологии Нижневартовской окружной клинической детской больницы, главный внештатный детский специалист онколог-гематолог Минздрава ХМАО — Югры, e-mail: kazaryan.okdb@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1881-7444
А.М. Сулейманова: врач-детский онколог НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, е-mail: a.sulejmanova@ronc.ru; https://orcid.org/0000-0002-5489-1879
Д.С. Абрамов: врач патологоанатомического отделения НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: pathmorf@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-3664-2876
Д.Г. Ахаладзе: к.м.н., руководитель группы торакоабдоминальной хирургии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: d.g.akhaladze@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1387-209X
и
09
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ ^
Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
3
2020 |
А.П. Щербаков: врач рентгенологического отделения НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: drlexa@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-8129-0545
А.Е. Друй: к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: Dr-Drui@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-1308-8622
Э.В. Казарян: врач-анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации Нижневартовской окружной клинической детской больницы, e-mail: edvard555777@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0435-6958
Т.В. Шаманская: к.м.н., руководитель отдела изучения эмбриональных опухолей Института онкологии, радиологии и ядерной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: Tatyana.Shamanskaya@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0002-3767-4477 Д.Ю. Качанов: д.м.н., заведующий отделением клинической онкологии, заместитель директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: Denis.Kachanov@fccho-moscow.ru; http://orcid.org/0000-0002-3704-8783, SPIN-код: 9878-5540
C.Р. Варфоломеева: д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе — директор НИИ детской онкологии и гематологии аппарата управления НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: s.varfolomeeva@ronc.ru; https://orcid.org/0000-0001-6131-1783
Information about the authors
E.I. Konopleva: Pediatric Oncology Resident of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: konoplevadoc@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6848-8714
D.V. Shevtsov: Pediatric Oncologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: denis.shevtsov86@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7439-4431
G.R. Kazaryan: Pediatric Hematologist, Oncologist, Head of the Oncology and Hematology Department of the Nizhnevartovsk Regional Clinical Children's Hospital, Chief Freelance Pediatric Specialist Oncologist and Hematologist of the Ministry of Health of the Khanty-Mansiysk Autonomous State — UGRA, e-mail: kazaryan.okdb@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1881-7444
A.M. Suleymanova: Pediatric Oncologist Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: a.sulejmanova@ronc.ru; http://orcid.org/0000-0002-5489-1879
D.S. Abramov: Pathologist of the Pathology Department Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail:pathmorf@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-3664-2876
D.G. Akhaladze: Cand. of Sci. (Med.), Head of Thoracoabdominal Surgery Group Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: d.g.akhaladze@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1387-209X
A.P. Shcherbakov: Physician of Radiology Department Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: drlexa@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-8129-0545
A.E. Druy: Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Cytogenetics and Molecular Genetics Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: Dr-Drui@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-1308-8622
E.V. Kazaryan: Anesthesiologist-Resuscitator Department of Anesthesiology and Resuscitation of the Nizhnevartovsk Regional Clinical Children's Hospital, e-mail: edvard555777@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0435-6958
T.V. Shamanskaya: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Embryonic Tumors Research of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: Tatyana.Shamanskaya@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0002-3767-4477
D.Yu. Kachanov: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Clinical Oncology, Deputy Director of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: Denis.Kachanov@fccho-moscow.ru; http://orcid.org/0000-0002-3704-8783, SPIN-code: 9878-5540
S.R. Varfolomeeva: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Deputy Director for Research and Clinical Work — Director of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: s.varfolomeeva@ronc.ru; https://orcid.org/0000-0001-6131-1783
<л №
Вклад авторов
E.И. Коноплева: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи, описание клинического случая, подготовка списка литературы, составление резюме
Д.В. Шевцов, А.М. Сулейманова, С.Р. Варфоломеева: анализ научного материала, научное редактирование статьи
Г.Р. Казарян, Д.Г. Ахаладзе, Э.В. Казарян, Т.В. Шаманская: научное редактирование статьи ц
Д.С. Абрамов: предоставление данных патоморфологического исследования и их описание А.П.Щербаков: предоставление данных визуализации и их описание
А.Е. Друй: предоставление результатов цитогенетического исследования СЭ
Д.Ю. Качанов: выбор тематики публикации и разработка дизайна статьи, анализ научного материала, научное редактирование статьи
Authors' contributions
E.I. Konopleva: review ofpublications on the topic of the article, writing the text of the article, description of the clinical case, preparation of a list of references, composing a resume
D.V. Shevtsov, A.M. Suleymanova, S.R. Varfolomeeva: analysis of scientific material, scientific edition of the article G.R. Kazaryan, D.G. Akhaladze, E.V. Kazaryan, T.V. Shamanskaya: scientific edition of the article D.S. Abramov: submitting results of pathology analysis and the description A.P. Shcherbakov: submitting imaging data and the description A.E. Druy: submitting results of cytogenetic analysis
D.Yu. Kachanov: selection of topics for publication and design of the article, analysis of scientific material, scientific edition of the article
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской под держки. / Funding. The study was performed without external funding.
09
U 09
<л 03 (Л
с«
U
ее
U
09
а 2
и 09
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
Введение
Карцинома тимуса (КТ) относится к группе редких эпителиальных опухолей тимуса (ЭОТ). У пациентов старшего возраста ЭОТ представляют самую частую группу злокачественных новообразований (ЗНО) переднего средостения. Ежегодно на территории США регистрируется 500 новых случаев ЭОТ, при этом на долю КТ приходится не более 10 % [1, 2]. В отличие от взрослой популяции среди пациентов младше 18 лет данная нозологическая группа рассматривается как исключительно редкая. Так, Европейской группой по изучению редких опухолей (ЕХРеЯТ) за период с 2000 по 2012 г. были описаны только 20 пациентов в возрасте от 4 до 19 лет с КТ [3]. В структуре ЗНО у детей на долю КТ приходится менее 1 % случаев [4]. В данной статье представлен клинический случай развития КТ у ребенка 2 лет.
Клинический случай
В возрасте 2 лет у мальчика возникли жалобы на покашливание. На фоне симптоматической терапии наблюдалось ухудшение состояния в виде усиления кашля, возникновения одышки. Через 3 нед от момента появления первых симптомов при выполнении обзорной рентгенограммы органов грудной клетки (ОГК) заподозрено объемное образование переднего средостения. После проведения мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) ОГК подтверждено наличие объемного образования переднего средостения с интракар-диальным компонентом общим размером 380 см3, с множественными участками уплотнения легочной ткани по всем легочным полям вторичного характера (рис. 1).
Ввиду быстрого нарастания симптомов дыхательной недостаточности пациент переведен на искусственную вентиляцию легких. Проведены торакотомия, биопсия образования тимуса. Учитывая соматический статус ребенка, а также подозрение на развитие лимфопроли-феративного заболевания до получения гистологического заключения инициирована терапия по схеме цикло-фосфамид/дексаметазон, благодаря которой в течение 2 нед удалось достичь эффективного самостоятельного дыхания у пациента, в связи с чем он был экстубирован.
Рис. 1. МСКТ ОГК. Аксиальная и корональная проекции, венозная фаза сканирования. Объемное образование переднего средостения с вовлечением левых отделов сердца (указано стрелкой)
Fig. 1. Multispiral computed tomography (MSCT) of the chest organs. Axial and coronal projection, venous phase. Pathological mass in the anterior mediastinum with myocardium involvement (indicated by arrow)
Однако по результатам гистологического и иммуноги-стохимического (ИГХ) исследований в ткани опухоли выявлены признаки, характерные для лимфоэпители-омоподобной карциномы (рис. 2). Таким образом, на основании данных патоморфологического исследования, учитывая распространенность опухолевого процесса, пациенту установлен диагноз: лимфоэпителиомопо-добная КТ с распространением на перикард, миокард левого желудочка. Стадия IVb по классификации Маса-ока—Кога, стадия IVb по классификации Американского объединенного комитета по ЗНО (American Joint Committee on Cancer — AJCC) с метастатическим поражением легких, плевры, лимфатических узлов средостения. Ввиду массивного интракардиального компонента проведение хирургического вмешательства на данном этапе было невозможно, пациенту инициирована терапия препаратами, активными в отношении КТ по схеме PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид).
ШЩй
т Ч
МШРЯШ
д -
Рис. 2. Диагностическое гистологическое исследование опухолевой ткани: а, б — среди резидуальной ткани тимуса определяются эпителиальные скопления или тяжи крупных опухолевых клеток с обильной цитоплазмой и крупным полигональным ядром, окраска гематоксилином и эозином, х 200; проведено ИГХ-исследование; в — клетки опухолевых тяжей экспрессируют Pancytoceratin, х 200; г — имеют высокий по сравнению с окружающими клетками уровень экспрессии Ki-67, х 200; д — опухолевые элементы слабо экспрессируют EBV (LMP1), х 200; е — в ядрах неопластических клеток четкий сигнал зонда EBER, х 200. Полностью отсутствовала экспрессия к анти- PD-1 и PDL-1, фото не представлено
Fig. 2. Hystological examination of tumor: а, б — within the rest tissue of thymus features of clusters, or so called "worm-like " shits of tumor cells with abundant cytoplasm and large polygonal nucleus, stained with hematoxylin and eosin х 200; performed immunohistochemistry; в — tumor cells expresspanepithelial markers Pancytoceratin, х 200; г — shows strong Ki-67 expression, compared to the background tissues, х 200; д — they are also weakly express EBV (LMP1), х 200; е — in neoplastic cell nuclei a clear EBER probe signal, х 200. Expression of anti-PD-1 and PDL-1 was completely absent, photo not shown
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Контрольное обследование после 2 курсов PEI выявило частичный ответ на проводимую терапию в виде уменьшения объема опухолевого образования средостения на 93 % (V = 29,4 см3), однако интракардиальный компонент по-прежнему препятствовал проведению хирургического этапа лечения, в связи с чем пациенту была продолжена терапия по выбранной схеме с оценкой ответа после 4-го курса PEI.
В целях проведения локального контроля пациент госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, где проведено комплексное обследование в объеме МСКТ ОГК, сцинтиграфии костей скелета, однако после 4-го курса PEI была выявлена прогрессия заболевания в виде увеличения объемного образования переднего средостения на 127 % (V = 66,2 см3), увеличения размеров метастатических очагов в легких. Учитывая возможный терапевтический потенциал глюкокортикостероидов, отмеченный на начальном этапе лечения, принято решение о проведении в рамках 2-й линии полихимиотерапии (ПХТ) курса по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), однако, несмотря на проведенное лечение, вновь констатирована прогрессия заболевания. Согласно данным МСКТ ОГК, у пациента отмечалось увеличение размеров объемного образования на 100 %, увеличение внутригрудных лимфатических узлов, субплеврального очага вторичного характера в левом легком.
Ввиду неэффективности проводимой системной ПХТ инициирован поиск потенциальных мишеней в ткани опухоли для применения таргетной или иммунотерапии. Согласно результатам ИГХ-исследования, в ткани опухоли отсутствовала экспрессия PD-1/PD-L1. Секвениро-вание нового поколения (Nextgeneration sequencing, NGS) позволило выявить в клетках опухоли наличие активирующей мутации в гене FGFR3, приводящей к активации каскадов RAS-RAF-MEK и PI3K-AKT, в связи с чем применение сорафениба представлялось целесообразным. Инициирована терапия 3-й линии, которая, основываясь на международном опыте, включала препараты пакли-таксел и карбоплатин. Параллельно начат ежедневный прием сорафениба, разовая доза препарата составила 200 мг/сут. После 2 курсов ПХТ по схеме паклитаксел/ карбоплатин при контрольном обследовании отмечено бурное прогрессирование основного заболевания в виде увеличения объема опухоли на 156 % (V= 336 см3), сопровождающееся значительным вовлечением миокарда и прорастанием в левый бронх.
В связи с продолжающимся прогрессированием основного заболевания за счет увеличения размеров как первичной опухоли, так и очагов метастатического поражения в легких, отмечалось ухудшение соматического состояния — нарастание симптомов дыхательной недостаточности, появление гидроторакса слева (рис. 3). Пациент погиб на фоне прогрес-сирования заболевания через 6мес от момента постановки диагноза.
2020
Рис. 3. МСКТ ОГК. Аксиальная и сагиттальная проекции, венозная фаза сканирования. Состояние после 2 курсов ПХТ 3-й линии терапии. Объемное образование переднего средостения с вовлечением левых отделов сердца (указано стрелками). Коллабированное легкое Fig. 3. MSCT of the chest organs. Axial and coronal projection, venous phase. Condition after 2 courses of 3rd line chemotherapy. The picture shows a large mediastinal mass with greater involvement of myocardium (indicated by arrows). Collapsed lung
Обсуждение
ЭОТ представляют собой гетерогенную по своему строению, биологическому поведению и прогнозу группу ЗНО переднего средостения [5]. Современная гистологическая классификация ЭОТ основывается на степени атипии эпителиальных клеток, выраженности лимфоцитарного компонента и сходства с нормальной архитектоникой тимуса. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выделяют тимомы типа A, AB, В. Тимомы типа В подразделяются в зависимости от степени инфильтрации лимфоцитами и атипии клеток эпителия на типы В1, В2, В3, где степень атипии увеличивается, а количество лимфоцитов уменьшается соответственно [6].
КТ является высокозлокачественной опухолью, в отличие от тимом обладает высокой степенью клеточной атипии, малым сродством с нормальной архитектоникой тимуса. Следует отметить, что если по классификации ВОЗ 1999 г. КТ расценивалась как тип С тимомы, то, согласно новой классификации ВОЗ 2015 г., КТ представляет самостоятельную нозологическую группу и насчитывает 15 гистологических типов (табл. 1). Плоскоклеточный тип КТ встречается наиболее часто (до 70 %), реже наблюдаются базало-идный, лимфоэпителиомоподобный варианты [6, 7].
Этиология ЭОТ остается до конца неизученной, однако наличие синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN1) может быть ассоциировано с повышенным риском развития опухолей тимуса [8]. Имеются данные о роли вируса Эпштейна— Барр в развитии лимфоэпителиомоподобных КТ [4, 9].
ЭОТ обладают широким спектром клинических проявлений, которые зависят от характера роста и размеров, а также от биологической активности опухоли. Медленно растущие тимомы в трети случаев могут протекать бессимптомно, в некоторых случаях ЭОТ могут манифестировать симптомами, связанными с локальным распространением опухоли (кашель, боль
<Л 03 <Л СО U
ее
U
09
а S
и
09
щ»щц Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
<л 03 <Л
u ее
U
оз
a 2
u
03
Таблица 1. Классификация ВОЗ для КТ, 2015 г. [6] Table 1. 2015 WHO classification for thymic carcinoma [6]
Плоскоклеточная карцинома Squamous cell carcinoma Базалоидная карцинома Basaloid carcinoma Мукоэпидермоидная карцинома Mucoepidermoid carcinoma Лимфоэпителиомоподобная карцинома Lymphoepithelium-like carcinoma Светлоклеточная карцинома Clear cell carcinoma Саркоматоидная карцинома Sarcomatoid carcinoma Аденокарцинома Adenocarcinoma
папиллярная аденокарцинома papillary adenocarcinoma
тимическая карцинома с признаками аденокистозного рака thymic carcinoma with signs of adenocystic cancer муцинозная аденокарцинома mucinous adenocarcinoma
аденокарцинома без дополнительного уточнения adenocarcinoma without further elaboration NUT-карцинома NUT carcinoma
Недифференцированная карцинома Undifferentiated carcinoma Другие виды КТ
Other types of carcinoma of the thymus аденосквамозная карцинома adenosquamous carcinoma гепатоидная карцинома hepatoid carcinoma КТ без дополнительного уточнения thymic carcinoma without further elaboration
■
в груди, одышка). При большой массе опухоли, как и в описанном нами случае, возможно развитие жиз-неугрожающих состояний (компрессия дыхательных путей, остановка сердца). ЭОТ также часто сопровождаются развитием паранеопластических синдромов, что обусловлено ролью тимуса в иммунной системе. Каждый третий пациент на момент постановки диагноза имеет аутоиммунное заболевание, чаще представленное миастенией, развитие которой связано с появлением антител к ацетилхолиновым рецепторам [10]. В детской популяции описаны случаи, когда КТ манифестирует с гипертрофической легочной остео-артропатии [3]. В представленном клиническом случае признаки аутоиммунных заболеваний отсутствовали, а гипертрофическая легочная остеоартропатия, несмотря на жалобы пациента на боли в дистальных отделах длинных костей, была исключена по результатам МСКТ и магнитно-резонансной томографии костей нижних конечностей. Тем не менее литературные данные указывают на высокую частоту встречаемости гипертрофической легочной остеоартропатии у пациентов с лимфоэпителиомоподобным гистологическим вариантом КТ (4 из 9 пациентов, по данным С. ШиеИ Й а1.) [9].
Гистологический вариант опухоли и распространенность опухолевого процесса тесно связаны друг с другом и являются ключевыми факторами прогноза в отношении исхода заболевания. Среди тимом, ввиду их низкого инвазивного потенциала, преобладают локальные формы заболевания. На момент постановки диагноза у пациентов с тимомами типов А, АВ, В1 в 90 % случаев имеют место I и II стадии по классификации Масаока—Кога (табл. 2) [11, 12]. В случае тимом типов В2 и В3 локальные формы выявляются в 60 % случаев, возрастает доля местно-распространенных и генерализованных форм. В то время как тимомы типов А, АВ, B1 характеризуются более доброкачественным течением, где 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет более 90 %, тимомы типов В2 и B3 характеризуются относительно неблагоприятным прогнозом, особенно в случае распространенных форм заболевания. Показатель 10-летней ОВ в этой группе пациентов не превышает 50 % [11]. Однако, несмотря на индолентное течение некоторых гистологических вариантов, все тимомы характеризуются агрессивным поведением и считаются злокачественными [6].
Как уже отмечалось выше, ЭОТ являются исключительно редкой группой новообразований у детей и подростков. Польскими авторами описано 9 случаев КТ у детей за период с 1992 по 2008 г. [13]. Аналогичное число пациентов представлено в работе Итальянской группы по редким опухолям (Tumori Rari in Eta Pediatrica — Rare Tumours in Paediatric Age) за период 2000—2009 гг. [14]. В уже ранее процитированной публикации Европейской группы по изучению редких опухолей за 12-летний период в 5 европейских странах были зарегистрированы 36 пациентов с ЭОТ: 16 — с тимомами и 20 — с КТ [3].
Таблица 2. Стадирование ЭОТ по классификации Масаока—Кога, 1994г. [5] Table 2. Staging of thymic epithelial tumors according to the Masaok—Kog classification, 1994 [5]
Стадия Stage Определение Definition
I Полностью инкапсулированное объемное образование Grossly and microscopically completely encapsulated tumour
IIA Микроскопическая инвазия капсулы опухоли Microscopic transcapsular invasion
IIB Макроскопическая инвазия в ткань тимуса или здоровую жировую клетчатку, или тесное прилежание к плевре или перикарду без нарушения целостности/ без инвазии Macroscopic invasion into thymic or surrounding fatty tissue, or grossly adherent to but not breaking through the mediastinal pleura or pericardium
III Макроскопическая инвазия в прилежащие органы (перикард, крупные сосуды, легкие) Macroscopic invasion into neighbouring organ (i.e. pericardium, great vessel or lung)
IVA Наличие плевральных и перикардиальных метастазов Pleural or pericardial metastasis
IVB Наличие отдаленных лимфогенных и гематогенных метастазов Lymphogenous or haematogenous metastasis
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 |
В связи с высоким метастатическим потенциалом КТ, а также способностью пенетрировать в прилежащие органы и ткани, на момент постановки диагноза до 45 % пациентов имеют местно-распространенную форму заболевания и не менее 40 % отдаленные метастазы [5]. По данным A. Litvak, 5-летняя ОВ составляет 100, 81, 51, 24 и 17 % для стадий I, II, III, IVa и IVb у пациентов с КТ соответственно, что напрямую коррелирует с возможностью проведения оперативного вмешательства и достижения хирургической ремиссии [15].
Агрессивное клиническое течение характерно для КТ и в педиатрической популяции. Так, из 20 пациентов с КТ, описанных группой EXPeRT, инициальное радикальное вмешательство было выполнено только в 1 случае, у 11 (55 %) больных отмечены отдаленные метастазы [3]. Пятилетняя ОВ составила лишь 21 %.
Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям по лечению пациентов с ЭОТ, стратегия лечения определяется в первую очередь возможностью полной резекции опухоли [5, 16]. В тех случаях, когда хирургическая резекция опухоли в полном объеме является возможной, оперативное вмешательство должно выполняться на первом этапе лечения. Ввиду высокой радиочувствительности опухоли в рамках локального контроля после оперативного вмешательства или вместо него должна быть рассмотрена лучевая терапия (ЛТ) [5, 16].
В случае нерезектабельной на первом этапе опухоли тимуса возникает необходимость применения системного лечения в целях уменьшения массы опухоли и появления возможности проведения оперативного лечения или ЛТ [5]. Базисными цитостати-ками в отношении ЭОТ являются препараты платины и алкилирующие агенты. Предпочтительным режимом ПХТ в рамках 1-й линии терапии для пациентов с КТ, согласно международным рекомендациям, является карбоплатин/паклитаксел [5, 16]. Частота объективных ответов среди пациентов данной группы, согласно разным данным, составляет 21,7—36 % [17, 18]. Режимы PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид), CAP (циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин) и ADOC (цисплатин, доксорубицин, винкристин, циклофосфамид) также обладают эффективностью в отношении ЭОТ, однако ассоциированы с большей токсичностью [17]. Так, использование антрацикли-носодержащих схем ПХТ ассоциировано с высоким риском развития кардиомиопатии и сердечной недостаточности, особенно на фоне параллельной ЛТ. Тем не менее представленные международные рекомендации по системной терапии ЭОТ основываются на скромных результатах исследований, не рассматривающих тимому и КТ по отдельности ввиду исключительной редкости последней, что значительно ограничивает применение данных рекомендаций. Данные
об эффективности ПХТ у детей и подростков с КТ свидетельствуют о том, что объективный ответ может быть зарегистрирован в 69 % случаев на фоне применения цисплатина, доксорубицина и алкилирующих агентов, таких как циклофосфамид и ифосфамид [3]. Группой EXPeRT рекомендуется применение ПХТ на основе цисплатина, ифосфамида и этопозида (PEI). Применение ЛТ у детей может быть ограничено необходимостью подведения высоких доз облучения и, как и в нашем случае, возрастом ребенка. Подведение достаточных для данного вида опухоли доз ассоциировано с неблагоприятным воздействием на соседние органы и ткани и высоким риском возникновения острой и отсроченной токсичности.
В целях улучшения показателей выживаемости в течение последних нескольких лет ведется поиск терапевтических агентов, активных в отношении КТ. Использование сунитиниба рекомендовано для пациентов с выявленной мутацией в гене c-Kit, однако она встречается менее чем в 10 % случаев КТ [16, 19, 20]. Пембролизумаб также продемонстрировал свою активность в отношении КТ в рамках 2-й линии терапии, частота объективных ответов составила 22,5 %, однако его применение ассоциировано с высоким уровнем тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений [21].
В представленном нами клиническом случае при обследовании у пациента была выявлена генерализованная форма КТ. Резекция опухоли на первом этапе лечения ввиду ее прорастания в перикард и миокард не представлялась возможной, в связи с чем была предпринята попытка системного воздействия в виде курсов PEI в рамках рекомендаций группы EXPeRT.
Несмотря на наличие частичного ответа у пациента на фоне системного лечения, проведению радикального оперативного вмешательства по-прежнему препятствовал интракардиальный компонент. Продолжительность ответа на ПХТ составила 4 мес. В дальнейшем у больного вопреки применению препаратов 2-й и 3-й линий ПХТ отмечалось неуклонное прогрессирование заболевания, что подтверждает описанное в литературе агрессивное поведение данного вида опухоли и быстрое формирование резистентности к существующим схемам ПХТ.
Заключение
Данное клиническое наблюдение представляет интерес ввиду исключительной редкости КТ в детской популяции, а также подчеркивает крайне агрессивное течение заболевания, резистентность данного типа ЗНО к уже существующим схемам терапии и необходимость в определении эффективной стратегии лечения пациентов до 18 лет с использованием инновационных подходов.
<л 03 <Л
с«
U
ее
U
оз
а S
и
03
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
<л 03 <Л
u ее
U
1. Engels E.A. Epidemiology of thymoma and associated malignancies. J Thorac Oncol 2010;5(10 suppl 4):260-5.
doi: 10.1097/JTO.0b013e3181f1f62d.
2. Ruffini E., Detterbeck F., Van Raemdonck D., Rocco G., Thomas P., Weder W., Brunelli A., Guererra F., Keshavjee S., Altorki N., Schutznerr J., Arame A., Spaggiari L., Lim E., Toker A., Venuta F. Thymic carcinoma: a cohort study of patients from the European Society of Thoracic Surgeons database. J Thorac Oncol 2014;9(4):541-8. doi: 10.1097/JTO.0000000000000128.
3. Stachowicz-Stencel T., Orbach D., Brecht I., Schneider D., Bien E., Synakiewicz A., Rod J., Ferrari A., Cecchetto G., Bisogno G. Thymoma and Thymic Carcinoma in Children and Adolescents:
A Report from the European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors (EXPeRT). Eur J Cancer 2015;51(16):2444-52. doi: 10.1016/j.ejca.2015.06.121.
4. Sekihara K., Okuma Y., Kawamoto H., Hosomi Y. Clinical Outcome of Thymic Lymphoepithelioma-like Carcinoma: Case Report
of a 14-Year-Old Male. Oncol Lett 2014;8(5):2183-6. doi: 10.3892/ol.2014.2475.
5. Girard N., Ruffini E., Marx A., Faivre-Finn C., Peters S. Thymic Epithelial Tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol 2015;26 Suppl 5:40-55.
doi: 10.1093/annonc/mdv277.
6. Travis W., Brambilla E., Burke A., Marx A., Nicholson A. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press, 2015.
7. Rosai J., Sobin L. Histological Typing of Tumours of the Thymus. Springer, Berlin, Heidelberg, 1999.
8. Kojima Y., Ito H., Hasegawa S., Sasaki T., Inui K. Resected invasive thymoma with multiple endocrine neoplasia type 1. Jpn J Thorac Caridovasc Surg 2006;54(4):171-3. doi: 10.1007/BF02662474.
9. Hsueh C., Kue T., Tsang N., Wu Y., Yang C., Hung I. Thymic Lymphoepitheliomalike Carcinoma in Children: Clinicopathologic Features and Molecular Analysis. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28(12):785-90. doi: 10.1097/MPH.0b013e31802d3a83.
10. Evoli A., Lancaster E. Paraneoplastic disorders in thymoma patients. J Thorac Oncol 2014;9(9):143-7.
doi: 10.1097/JTO.0000000000000300.
11. Chen G., Marx A., Wen-Hu C., Yong J., Puppe B., Stroebel P., Mueller-Hermlink H. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002;95(2):420-9. doi: 10.1002/cncr. 10665.
12. Kondo K., Monden Y. Therapy for Thymic Epithelial Tumors:
A Clinical Study of 1,320 Patients from Japan. Ann Thorac Surg 2003;76(3):878-84. https://doi.org/10.1016/S0003-4975(03)00555-1.
13. Stachowicz-Stencel T., Bien E., Balcerska A., Godzinski J., Synakiewicz A., Madziara W., Perek-Polnik M., Peregud-Pogorzelski J., Pietras W., Pobudejska A., Kurylak A., Mankowski P. Thymic carcinoma in children: a report from the Polish Pediatric Rare Tumors Study. Pediatr Blood Cancer 2010;54(7):916-20.
doi: 10.1002/pbc.22482.
14. Carretto E., Inserra A., Ferrari A., Conte M., Di Cataldo A., Migliorati R., Cecchetto G., Bisogno G. Epithelial thymic tumours in paediatric age: a report from the TREP project. Orphanet J Rare Dis 2011;5(21):6-28. doi: 10.1186/1750-1172-6-28.
15. Litvak A., Woo K., Hayes S., Huang J., Rimner A., Sima C., Moreira A., Tsukazan M., Riely G. Clinical Characteristics and Outcomes for Patients With Thymic Carcinoma: Evaluation of Masaoka Staging.
J Thorac Oncol 2014;9(12):1810-5. doi: 10.1097/JTO.0000000000000363.
16. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Thymomas and Thymic Carcinomas 2.2019. 2019 Mar 11. National Comprehensive Cancer Network. Abstract available at https://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/pdf/thymic.pdf.
17. Lemma G., Lee J., Aisner S., Langer C., Tester W., Johnson D., Loehrer P. Phase II Study of Carboplatin and Paclitaxel in Advanced Thymoma and Thymic Carcinoma. J Clin Oncol 2011;29(15):2060-5. doi: 10.1200/JCO.2010.32.9607.
18. Hirai F., Yamanaka T., Taguchi T., Daga H., Ono A., Tanaka K., Kogure Y., Shimizu J., Kimura T., Fukuoka J., Iwamoto Y., Sasaki H., Takeda K., Seto T., Ichinose Y., Nakagawa K., Nakanishi Y.
A Multicenter Phase II Study of Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Thymic Carcinoma: WJOG4207L. Ann Oncol 2015;26(2):363-8. doi: 10.1093/annonc/mdu541.
19. Petrini I., Zucali P., Lee H., Pineda M., Meltzer P., Walter-Rodriguez B., Roncalli M., Santoro A., Wang Y, Giaccone G. Expression and mutational status of c-Kit in thymic epithelial tumors. J Thorac Oncol 2010;5(9):1447-53 doi: 10.1097/JTO.0b013e3181e96e30.
20. Thomas A., Rajan A., Berman A., Tomita Y., Brzezniak C., Lee M., Lee S., Ling A., Spittler A., Carter C., Guha U., Wang Y., Szabo E., Meltzer P., Steinberg S., Trepel J., Loehrer P., Giaccone G. Sunitinib in patients with chemotherapy-refractory thymoma and thymic carcinoma: an open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16(2):177-86. doi:10.1016/S1470-2045(14)71181-7.
21. Giaccone G., Kim C., Thompson J., McGuire C., Kallakury B., Chahine J., Manning M., Mogg R., Blumenschein W., Tan M., Subramaniam D., Liu S., Kaplan I., McCutcheon J. Articles Pembrolizumab in patients with thymic carcinoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19(3):347-55. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30062-7.
03
a 2
Статья поступила в редакцию: 24.01.2020. Принята в печать: 25.03.2020. Article was received by the editorial staff: 24.01.2020. Acceptedforpublication: 25.03.2020.
u
03
