CC BY
1
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-217-9-201-208
Кардиоваскулярные заболевания: патофизиологическая роль кишечной микробиоты и новые мишени для терапии и профилактики
Айтбаев К.А.1, Муркамилов И.Т.2 3, Муркамилова Ж. А.3, Фомин В. В.4, Кудайбергенова И.О.2, Юсупова Т.Ф.5, Юсупов Ф. А.5
1 Научно- исследовательский институт молекулярной биологии и медицины, (ул. Т. Молдо, д. 3, г. Бишкек, 720040, Кыргызстан)
2 Кыргызская государственная медицинская академия им. И. К. Ахунбаева, (ул. Ахунбаева, д. 92, г. Бишкек, 720020, Кыргызстан)
3 Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б. Н. Ельцина, (ул. Киевская, д. 44, г. Бишкек, 720000, Кыргызстан)
4 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), (ул. Трубецкая, д. 8/2, г. Москва, 119048, Россия)
5 Ошский государственный университет, (ул. Ленина, д. 331, г. Ош, 723500, Кыргызстан)
Для цитирования: Айтбаев К. А., Муркамилов И. Т., Муркамилова Ж. А., Фомин В. В., Кудайбергенова И. О., Юсупова Т. Ф., Юсупов Ф. А. Кардиоваскулярные заболевания: патофизиологическая роль кишечной микробиоты и новые мишени для терапии и профилактики. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 201-208. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-217-9-201 -208
Н Для переписки: Айтбаев Кубаныч Авенович, д.м.н., профессор, руководитель лаборатории патологической физиологии; член Муркамилов правления Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана
Илхом Муркамилов Илхом Торобекович, д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии; Председатель правления Общества
Торобекович специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана
murkamilov.i@mail.ru Муркамилова Жамила Абдилалимовна, заочный аспирант кафедры терапии № 2 медицинского факультета, врач-терапевт Фомин Виктор Викторович, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, зав. каф. факультетской терапии № 1; проректор по инновационной и клинической деятельности Кудайбергенова Индира Орозобаевна, д.м.н., профессор, ректор Юсупова Турсуной Фуркатовна, студентка 5-го курса медицинского факультета
Юсупов Фуркат Абдулахатович, д.м.н., профессор, зав. каф. неврологии, нейрохирургии и психиатрии медицинского факультета; член правления Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана, главный невролог Южного региона Кыргызстана
Резюме
Несмотря на определённые успехи, достигнутые в терапии и профилактике, кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смерти населения во всём мире. Одна из главных причин этого заключается в том, что патофизиологические механизмы развития атеросклероза — заболевания, которое лежит в основе большинства клинических форм КВЗ, остаются до конца не выясненными, а терапия, основанная на известных концепциях патогенеза, в том числе и липидной, не даёт желаемых результатов. В этой связи, поиск и идентификация новых молекулярных мишеней и терапевтических подходов представляется важной задачей современной медицинской науки.
В этом направлении заслуживает интерес идентифицированный исследователями совершенно новый метаболический путь, который связывает потребление липидов, кишечную микробиоту (КМ) и развитие атеросклероза. Так, впервые показано, что КМ использует пищевой холин, а также карнитин (содержится в красном мясе) для синтеза триметиламина (ТМА), который, в свою очередь, быстро окисляется флавиномонооксидазами печени (ФМО, ФМО3) до триметиламин оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза. Установлены также механизмы проатерогенного влияния ТМАО, которые, в совокупности, заключаются в стимулировании притока и угнетении оттока холестерина из клетки. Идентифицирован и другой путь влияния КМ на развитие или прогрессирование атеросклероза, который связывает между собой наличие бактериальной инфекции и степень развития атеросклероза. Полагают, что при этом происходит взаимодействие бактериальных липосахаридов (ЛПС) с липопротеинами низкой плотности (ЛНП), в результате которого ЛНП превращаются в атерогенные окисленные ЛНП.
В статье обсуждаются возможные терапевтические стратегии профилактики и лечения коронарного атеросклероза, связанные как со снижением продукции ТМАО и удалением ТМА из кишечника, так и регуляцией микробного метаболизма (ингибиция микробных энзимов, продуцирующих ТМА), а также изменением структуры КМ в направлении увеличения в её составе пропорции микроорганизмов, полезных для человеческого организма (не способных продуцировать ТМА).
Ключевые слова: кишечная микробиота, триметиламин оксид (ТМАО), бактериальная транслокация, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
экспермментапbнаfl m KnMHMMecKaa гасгроэнтеропогмfl | № 217 (9) 2023
experimental & clinical gastroenterology | № 217 (9) 2023
fiai^w https://doi.org/! 0.31146/1682-8658-ecg-217-9-201 -208
Cardiovascular diseases: pathophysiological role of gut microbiota and new targets for treatment and prevention
K.A. Aitbaev1, I.T. Murkamilov2-3, Zh.A. Murkamilova3, V.V. Fomin4, I.O. Kudaibergenova2, T.F. Yusupova5, F.A. Yusupov5
1 Scientific Research Institute of Molecular Biology and Medicine, (Bishkek, 720040, Kyrgyzstan)
2 Kyrgyz State Medical Academy named after I. K. Akhunbayev, (Bishkek, 720020, Kyrgyzstan)
3 Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B. N. Yeltsin, (Bishkek, 720000, Kyrgyzstan)
4 FSAEI HE First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov, (Moscow, 119048, Russia)
5 Osh State University, (Osh, 723500, Kyrgyzstan)
For citation: Aitbaev K. A., Murkamilov I. T., Murkamilova Zh. A., Fomin V. V., Kudaibergenova I. O., Yusupova T. F., Yusupov F. A. Cardiovascular diseases: pathophysiological role of gut microbiota and new targets for treatment and prevention. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 201-208. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-201 -208
H Corresponding Kubanich A. Aitbaev, professor, doctor of medical sciences, Head of the Laboratory of Pathological Physiology;
author: ORCID: 0000-0003-4973-039X
Ilkhom T. Ilkhom T. Murkamilov, doctor of medical sciences, Acting Associate Professor; Chairman of the Board of the Society
Murkamilov of Specialists in Chronic Kidney Disease; ORCID: 0000-0001-8513-9279
murkamilov.i@mail.ru Zhamila A. Murkamilova, Post-graduate Student, Therapist; ORCID: 0000-0002-7653-0433
Viktor V. Fomin, professor, doctor of medical sciences, Corresponding member RAS, Vice-Rector for Innovation and Clinical
Activities; Chair of Faculty Therapy № 1. The chief freelance specialist of general medical practice; ORCID: 0000-0002-2682-4417
Indira O. Kudaibergenova, Doctor of Medical Sciences, Professor, Rector; ORCID: 0000-0003-3007-8127
Tursunoy F. Yusupova, 5th year student of the Faculty of Medicine; ORCID: 0000-0002-8502-2203
Furkat A. Yusupov, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head. Department of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery;
ORCID: 0000-0003-0632-6653
Summary
Despite certain success achieved in therapy and prevention, cardiovascular diseases (CVD) continue to be the leading cause of death of the population worldwide. One of the main reasons for this is that the pathophysiological mechanisms of the development of atherosclerosis, a disease that underlies most clinical forms of CVD, have not been fully understood yet, and therapy based on well-known concepts of pathogenesis, including lipid, does not provide the desired results. In this regard, search and identification of new molecular targets and therapeutic approaches is an important objective of modern medical science.
In this direction, a completely new metabolic pathway identified by researchers, that links lipid consumption, gut microbiota (GM) and development of atherosclerosis, deserves interest. Thus, for the first time it was shown that GM uses food choline, as well as carnitine (found in red meat) for synthesis of trimethylamine (TMA), which, in turn, is rapidly oxidized by liver flavin monooxidases (FMO) to trimethylamine oxide (TMAO), that causes the development of atherosclerosis. Mechanisms of proatherogenic effect of TMAO, which, taken together, involve stimulation of inflow and suppression of outflow of cholesterol from the cell, have also been established. Another pathway of GM influence on the development or progression of atherosclerosis, that links the presence of bacterial infection and the degree of atherosclerosis development, has also been identified. It is believed that in this case, bacterial liposaccharides (LPS) interact with low-density lipoproteins (LDL), as a result of which LDL turn into atherogenic oxidized LDL.
The article discusses possible therapeutic strategies for prevention and treatment of coronary atherosclerosis associated with both decreased production of TMAO and elimination of TMA from the intestines, and regulation of microbial metabolism (inhibition of microbial enzymes that produce TMA), as well as change in the structure of GM towards increase in the proportion of microorganisms beneficial to the human body (unable to produce TMA).
Keywords: gut microbiota, trimethylamine oxide (TMAO), bacterial translocation, atherosclerosis, coronary heart disease, chronic heart failure
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Введение
Кишечник и сердце - эти два, различных по своим физиологическим функциям органа, на первый взгляд, не имеют между собой ничего общего. Однако при более глубоком рассмотрении выясняется, что между ними существуют очень тесные связи, причём механизмы их оказываются довольно разнообразными.
С одной стороны, имеется очевидное и клинически значимое влияние функционального состояния кишечника на абсорбцию лекарств и эффективность оральной терапии болезней сердца. Кроме того, кишечник детерминирует количество всасываемых нутриентов и может играть, в этой связи, центральную роль при метаболических заболеваниях. Например, пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют более высокую вероятность заболеть коронарной болезнью сердца (КБС) несмотря на низкие уровни у них классических факторов риска [1]. Причина - у больных ВЗК кишечные барьеры становятся «неплотными» и способствуют проникновению в циркуляцию продуктов распада бактерий,
которые, по современным представлениям, могут способствовать развитию атеросклероза и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2]. В свою очередь, нарушенная кардиальная функция при ХСН отрицательно влияет на кишечную микроциркуляцию, способствуя ещё большему нарушению барьерной функции слизистой кишечника и интенсификации переноса бактерий в циркуляцию. Таким образом, создаётся типичный «порочный круг».
С другой стороны, в последние годы получены свидетельства того, что многие хронические заболевания, в том числе атеросклероз, ожирение и сахарный диабет 2 типа, связаны с изменениями в составе кишечной микробиоты (КМ), что открывает новые возможности в предупреждении или, по-крайней мере, замедлении прогрессирования заболеваний сердца, индуцированных диетой.
Указанные выше механизмы связи, а также современные взгляды на роль кишечника и КМ в развитии болезней сердца и являются предметом обсуждения настоящего обзора.
Кишечник, кишечная микробиота и здоровье человека
В последние годы в исследовании микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека достигнут значительный прогресс. Если раньше КМ рассматривалась исследователями как инертная флора, то в настоящее время растёт число доказательств, демонстрирующих её активное участие в функционировании систем органов и организма в целом, развитии многих, если не всех, заболеваний человека. Следовательно, и состояние нашего общего здоровья, в определённой степени, также связано с микробиотой ЖКТ, изменениями в её количественном или качественном составе.
На сегодняшний день установлено, что ЖКТ человека содержит в среднем 1014 микробов на грамм кала [3], а число бактериальных видов может достигать до 35000 [4]. Эта огромная и разнообразная по видовому составу популяция микроорганизмов обитает в кишечнике не хаотически, где придётся, а в строгом порядке, т. е. каждый вид микробов имеет свою определённую нишу обитания. Кроме того, в различных отделах ЖКТ численное содержание бактерий неодинаково. Так, существует заметное и прогрессивное дистальное повышение числа бактерий: 101 клеток на грамм в желудке, 103 - в 12 перстной кишке, 104 - в тощей кишке, 107 - в подвздошной кишке и 1012 - в толстой кишке [5]. Есть также основание полагать, что существует и пространственная организация КМ [6]. Если учесть, что даже здоровые индивиды значительно различаются по составу КМ [6],
то становится ясным, что диета, бактериальные особенности среды, и генетика хозяина играют важную роль в индивидуальной характеристике микробиоты [6]
Многие острые и хронические нарушения, влияющие на сердце, такие как ожирение [7] или метаболический синдром [8] связаны с приобретением индивидом той или иной специфической (неадекватной или нарушенной) микробиоты в период раннего детства [9]. Особенно примечательными являются исследования Turnbaugh and Gordon, которые подняли значимость понимания роли КМ в развитии метаболического синдрома [10,11]: трансплантация КМ от мышей с ожирением мышам без ожирения (тощим) способствовала значительному приросту веса у последних, хотя потребление пищи у них оставалось на прежнем уровне. К сожалению, трансплантация в обратную сторону не снижала вес у мышей с ожирением. Поэтому, эти данные пока не имеют клинического значения, несмотря на то, что такой же, как у мышей с ожирением, состав микробиоты был обнаружен и у пациентов с ожирением или метаболическим синдромом. Однако они указывают на то, что возможность развития ожирения или гликемии при одном и том же количестве принимаемых ежедневно калорий зависит от вида бактерий в кишечнике человека. Это может, по крайней мере, изменить в некоторой степени наши подходы к пациентам с метаболическим синдромом.
Кишечник и атеросклероз
Установлены, по крайней мере, два основных пути влияния КМ на развитие или прогрессирование атеросклероза: 1) через метаболиты пищевого
фосфатидилхолина (ФХ) и карнитина; 2) через ускоренную транслокацию бактерий кишечника или их компонентов в циркуляцию.
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | № 217 (9) 2023
experimental & clinical gastroenterology | № 217 (9) 2023
Рисунок Примечание.
Figure
Схема синтеза ТМАО, приводящего к развитию атеросклероза [13]. ФМО - Флавиномоно-оксигеназы; ТМА - триметиламин; ТМАО - триметиламин оксид.
Scheme of TMAO synthesis leading to the development of atherosclerosis.
\ /
OH O
Карнитин Атеросклероз
\/
N+
IV
Холин
OH
OH
Кишечная флора
\/
+ NH
I
ТМА
ФМО
. N _
OH
ТМАО
+
N
Роль метаболитов ФЛ и карнитина
Роль ФЛ в развитии атеросклероза до последнего времени оставалась не известной. И лишь недавно Wang et al. [12] в инновационном исследовании идентифицировали совершенно новый метаболический путь, который связывает потребление липидов, КМ и развитие атеросклероза. Исследователи впервые показали, что КМ использует пищевой холин для синтеза триметиламина (ТМА), который, в свою очередь, быстро окисляется флавиномонооксидазами печени (ФМО, ФМО3) до триметиламин оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза [12]. Примечательно, что и карнитин, альтернативный ТМА-содержащий компонент пищи, найденный почти эксклюзивно в красном мясе, подобно холину служит в качестве пищевого предшественника продукции ТМА и ТМАО микробиотой кишечника у мышей и человека (рис.) [13].
Карнитин и холин - триметиламины, получаемые с пищей, - используются для синтеза ТМА микробиотой кишечника, который быстро окисляется флавиномонооксигеназой (ФМО) до ТМАО.
Одним из механизмов проатерогенного влияния ТМАО является его ингибиторное действие на обратный транспорт холестерина (ОТХ): у мышей, которые находились на диете с добавлением холина или карнитина, ОТХ снижался значительно (~30%, p<0,05) по сравнению с контрольными мышами [12, 13]. Кроме того, ТМАО повышал экспрессию скевенджер-рецепторов (SRA и CD36) на мембране макрофагов, стимулируя тем самым превращение их в пенистые клетки [12]. Другой фактор, вызываемый ТМАО - ингибирование накопления жёлчи в печени и снижение экспрессии белков, ответственных за синтез и транспорт жёлчных кислот [13]. В совокупности полученные данные свидетельствуют о том, что ТМАО стимулирует приток и угнетает отток холестерина из клетки. Однако молекулярные механизмы и детали этих проате-рогенных эффектов, вызванных ТМАО, остаются полностью ещё не изученными. Несмотря на это, открытие нового метаболического пути, связывающего КМ, ТМАО и развитие атеросклероза, создаёт
новые возможности для профилактики и лечения коронарного атеросклероза.
Например, терапевтическими стратегиями могут стать: 1) модификация диеты, т.е. изменение пищевых предпочтений человека, которая может снизить продукцию ТМАО; 2) регуляция микробного метаболизма (идентификация и последующая ингибиция микробных энзимов, принимающих участие в разрыве С^ связи в холине и карнити-не); 3) коррекция метаболизма хозяина (снижение ТМАО-продукции через фармакологическую коррекцию активности ФМО и ФМО3).
Модификация диеты. Изменение пищевых предпочтений человека является очевидной потенциальной интервенцией, которая может снизить продукцию ТМАО путём: 1) редукции предшественника субстрата для генерации ТМА; 2) изменения состава кишечной микробиоты, снижая её синтетическую способность к продукции ТМА из различных ТМА-содержащих питательных веществ.
О возможной эффективности использования модификации диеты в качестве мишени для терапии и профилактики КВЗ свидетельствуют данные о том, что вегетарианцы и веганцы, которые реже болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями [14], имеют заметно редуцированную способность генерировать ТМА и ТМАО из пищевого L-карнитина, а уровень ТМАО плазмы крови у них значительно ниже, чем у всеядных [13]. Кроме того, кишечная микрофлора вегетарианцев и веганцев различается от таковой всеядных [13, 15]. В исследованиях на животной модели хроническая экспозиция к пищевому L-карнитину повышала способность синтезировать ТМА в 10 раз с совпадающими изменениями в составе КМ [13]. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что хроническая экспозиция к пищевому L-карнитину изменяет состав КМ с селективным преимуществом для видов бактерий, которые предпочитают Ь-карнитин в качестве источника углеродного топлива, чтобы повышать их соотношение внутри микробного сообщества и улучшать потенциал для продукции ТМА.
В то время как элиминация L-карнитина (синтезируется эндогенно у млекопитающих в достаточном количестве из пищевого лизина) из диеты с целью снижения ТМА-генерации потенциально достижимая цель и безопасна для здоровья, полная элиминация холина из диеты представляется неблагоразумной, так как холин является эссенциальным нутриентом [16].
Альтернативным терапевтическим подходом для снижения уровней ТМА и ТМАО может стать удаление ТМА из кишечника путём использования специфических оральных абсорбентов. Такая стратегия была опробована при удалении связанных с кишечной микрофлорой уремических токсинов [17], а на животной модели ренальной дисфункции оральный абсорбент AST-120 (древесный уголь) значительно снижал некротические площади и отложения в аорте уремического токсина индоксил сульфата без воздействия на содержание макрофагов или коллагена [18].
Регуляция микробного метаболизма. Значительный прогресс сделан недавно в идентификации некоторых микробных энзимов, которые способствуют образованию ТМАО из различных пищевых субстратов. Имеются сообщения о двух, отличных друг от друга, классах микробных энзимов (холин и карнитин-специфические ТМА-лиазы), различающихся по каталитическим свойствам разрывать C-N связи в холине и карнитине [19,20]. В этой связи, учитывая огромное генетическое разнообразие кишечных микробов, можно предполагать, что существуют и другие микробные кластеры энзимов, которые могут продуцировать ТМА из различных пищевых нутриентов. Идентификация, оценка количественного вклада в формирование ТМА, а также ингибиция каждого из них может служить в качестве потенциальной терапевтической стратегии для лимитирования продукции ТМАО.
Эффективность регуляции микробного метаболизма (ингибиция микробных энзимов, продуцирующих ТМА) в предупреждении атеросклероза недавно продемонстрирована у мышей, вскармливаемых диетой с высоким содержанием холина или карнитина [21]. В качестве ингибитора ТМА-продукции был использован 3,3-диметил-1-бутанол. Мыши, леченные данным ингибитором, имели значительно меньшие уровни ТМАО плазмы крови и площади морфологических проявлений атеросклероза в сосудах по сравнению с контрольными мышами. При этом уровень цирку-
лирующего холестерина у опытных мышеи не менялся. Данный ингибитор снижал продукцию ТМАО и подавлял развитие атеросклероза, индуцированного диетой, подобно тому, как это делают статины, ингибируя синтез холестерина в клетках человека.
Другим терапевтическим подходом может стать изменение структуры кишечной микробиоты в направлении увеличения в её составе пропорции микроорганизмов, полезных для человеческого организма (не способных продуцировать ТМА). С этой целью могут быть использованы пробиотики (определённые микроорганизмы) или пребиотики (принимаемые внутрь немикробные препараты, изменяющие структуру и состав кишечной микробиоты).
Коррекция метаболизма хозяина. Превращение ТМА в ТМАО требует стадии окисления, которая медиируется энзимами хозяина в форме ФМО [22]. ТМА, продуцируемый микрофлорой кишечника, быстро достигает печени через портальную циркуляцию, где кластер печеночных ФМО-энзимов окисляет ТМА в ТМАО [23]. Ранее было установлено, что лица с генетическим дефектом ФМО3 (три-метиламинурия), имеют достоверно повышенные уровни ТМА, в результате чего от этих индивидов исходил неприятный рыбный запах [24]. Учитывая, что ТМАО, а не ТМА является виновным метаболитом, который проявляет проатерогенный эффект, можно было ожидать, что лица с этим генетическим нарушением защищены от КВЗ. Однако редкая встречаемость данного генетического дефекта не позволяет описать его кардиоваскулярный фенотип. Между тем исследования показывают, что вклад генетических факторов в определение уровней ТМАО у человека относительно лимитирован [25]. Данный факт согласуется с концепцией, что межиндивидуальные различия в диете и составе микробиоты кишечника играют гораздо большую роль и служат главными детерминантами уровня ТМАО, чем генетические варианты хозяина. Поэтому есть все основания полагать, что фармакологической коррекцией ФМО вообще, и ФМО3 в частности, можно добиться эффективного снижения ТМАО-продукции, следовательно, и снижения риска развития КВЗ. Однако, негативные эффекты ФМО3-ингибиции, связанные с синдромом триме-тиламинурии (синдром рыбного запаха), делают эту мишень мало привлекательной.
Роль ускоренной транслокации
бактерий кишечника или их компонентов в циркуляцию
Существование данного пути влияния кишечной микробиоты на развитие или прогрессирование атеросклероза основано на исследованиях, в которых показана связь между наличием бактериальной инфекции и степенью развития атеросклероза. Полагают, что при этом происходит взаимодействие бактериальных липополисахаридов (ЛПС) с липопротеинами низкой плотности (ЛНП), в результате которого изменяется липопротеиновый метаболизм [26]. Кроме того, ЛПС индуцируют повреждение эндотелиальных клеток [27] и стимулируют продукцию и освобождение супероксидного аниона (О2) [28] и окисление ЛНП [29]. Окисленные ЛНП, в свою очередь, способствуют
развитию атеросклероза и освобождению цито-кинов, таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли альфа (ФНОа) из макрофагов, стимулируя их трансформацию в пенистые клетки [30]. Эта гипотеза подтверждается сведениями о том, что среди пациентов с высокими уровнями сывороточных ЛПС отмечается повышенная частота встречаемости каротидного атеросклероза [31]. Таким образом, приведенные данные указывают на связь между эндотоксинами кишечного происхождения и прогрессированием атеросклероза; однако дальнейшие исследования необходимы, чтобы подтвердить эту связь и лучше понять механизмы развития клинических осложнений.
Кишечник и коронарная болезнь сердца
Если способствующая роль ТМАО (метаболита ФХ и карнитина) в развитии КВЗ подтверждена в ходе наблюдательных исследований [13,14], то выявить связь между транслокацией бактерий кишечника или их компонентов в циркуляцию и развитием КБС оказалась делом весьма трудным. Lam et al. [32] лечили крыс с инфарктом миокарда (экспериментальная модель ишемия/перфузия) оральными антибиотиками широкого спектра действия, чтобы снизить количество общей микробиоты. Вводимый орально ванкомицин абсорбировался в очень малых количествах, что исключало прямое влияние его на миокард. Добавление антибиотика к выпиваемой воде способствовало редукции размера инфаркта, и кардиопротекция достигалась уже после 2 дней терапии антибиотиком [32]. Протекция, однако, терялась вновь, после того как добавление ванкомицина прекращали в течение > 3 дней. Остаётся неясным, могут ли здесь играть роль бактериальные патогены, такие как Helicobacter Pylori и Chlamydia pneumonia.
В качестве клинической попытки улучшить исход острой ишемии миокарда у пациентов изучали влияние введения различных антибиотиков в рандомизированных трайлах. В исследовании STAMINA / South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina 325 пациентов с ОИМ или нестабильной стенокардией (острый коронарный синдром) были рандомизи-рованы для получения либо 1-недельного курса плацебо, либо лечения двумя различными классическими Helicobacter эрадицирующими антибиотиками [либо амоксициллин (500 мг дважды в день), метронидазол (400 мг дважды в день), и омепразол (20 мг дважды в день) или азитромицин (500 мг 1 раз в день), метронидазол (400 мг дважды в день), и омепразол (20 мг дважды в день)] [33]. Пациенты наблюдались в течение 1 года; конечными точками были кардиальная смерть или повторное развитие острого коронарного синдрома (ОКС). Авторы сообщили о 17 случаях кардиальной смерти и 71
повторном случае ОКС в группе вмешательства. Не отмечалось различий между двумя группами лечения антибиотиками; однако имелась 36% редукция по всем конечным точкам у пациентов, получавших антибиотики по сравнению с группой плацебо (p=0,02) [33].
В исследовании ROXIS / Randomized Trial of Roxitromycin in Non-Q-Wawe Coronary Syndromes (двойное слепое, рандомизированное, проспективное, многоцентровое, плацебо-контролируемое) оценивали влияние рокситромицина у 202 пациентов с нестабильной ангиной или не^-волновым ИМ [34]. Пациенты получали либо макролид рокситро-мицин (орально, 150 мг дважды в день), либо плацебо (орально, дважды день) в течение 30 дней [34]. На 31 день наблюдения отмечалась значительная редукция основных клинических конечных точек (кардиальная ишемическая смерть, ИМ и тяжёлая повторная ишемия) в группе рокситромицина [34]. Частота тяжёлой повторной ишемии, ИМ и ишеми-ческой смерти составила 5,4; 2,2; и 2,2% в плацебо группе и 1,1; 0; и 0% в группе рокситромицина [34].
В противоположность двум описанным клиническим трайлам в исследовании WIZARD не выявлено положительного эффекта у 7747 взрослых с ИМ, рандомизированных на группы плацебо и азитромицин (600 мг в день в течение 3 дней первой недели, затем 600 мг в неделю в период 2-12 недель; n=3879) [35]. После примерно 14 месяцев наблюдения не зарегистрировано редукции риска в группе азитромицин по сравнению с группой плацебо [35].
При интерпретации результатов, по-видимому, необходимо иметь в виду, что в исследование WIZARD / Weekly Intervention with Zithromax for Atherosclerosis and its Related Disorders были включены пациенты, перенесшие ИМ 6 и более месяцев тому назад (в среднем 2,6 лет). В то же время в первых двух исследовниях пациенты были подвергнуты лечению антибиотиками сразу после начала кардиальных событий.
Кишечник и сердечная недостаточность
Накопленные данные дают основание полагать, что кишечник играет важную патофизиологическую роль в прогрессировании и клинической эволюции хронической сердечной недостаточности.
У пациентов с ХСН нарушенные микроциркуляция кишечника и барьерная функция могут явиться спусковым крючком для повышенной продукции воспалительных цитокинов что, в свою очередь, способствует нарушению кардиальной функции [36]. С другой стороны, циркуляторная адаптация, которая имеет место у пациентов с ХСН как следствие дисфункции миокарда, может вызвать микроциркуляторные нарушения, приводя тем самым к повреждению кишечного барьера и усилению воспаления [37].
Повышенный симпатический тонус и периферическая вазоконстрикция, которые характерны для пациентов с ХСН, ведут к редукции кишечной
перфузии за счёт перераспределения потока крови из внутренней циркуляции. Редукция кишечной перфузии, в свою очередь, способствует повышению содержания углекислого газа в слизистой оболочке (ацидоз слизистой выявляется примерно у 50% пациентов с циркуляторной недостаточностью, свидетельствуя о наличии неадекватного снабжения кислородом и кишечной ишемии) [38,39]. Изменённая перфузия слизистой повышает её проницаемость с повреждением эпителиальной барьерной функции, что благоприятствует бактериальной колонизации и пенетрации ЛПС. Последние не только освобождают цитокины, что отягчает течение ХСН, но и стимулируют выделение катехоламинов гранулоцитами и фагоцитами [40]. Усиление выброса катехоламинов в циркуляцию оказывает дополнительные нежелательные эффекты на перфузию кишечника и вызывает
дальнейшее повышение уже и так гиперактивного симпатического тонуса.
Другой механизм, через который ХСН может благоприятствовать бактериальной транслокации, связан с застоем венозной крови в слизистой кишечника вследствие повышенного давления в правом предсердии. Отёк слизистой, в свою очередь, нарушает кишечную барьерную функцию с последующим повышением бактериальной транслокации
через повреждённый барьер и повышением количества эндотоксина в циркуляции [41,42]. Избыточные количества эндотоксина способствуют освобождению воспалительных цитокинов и прогрессиро-ванию ХСН - создаётся типичный порочный круг. МеЬаиег е! а1. [41] обнаружили, что интенсивное лечение диуретиками нормализует концентрацию циркулирующего эндотоксина у пациентов с обострением хронической болезни сердца.
Заключение
Новые данные, свидетельствующие о тесном взаимодействии между кишечником, кишечной ми-кробиотой и сердцем являются интригующими. Но так как они пока предварительные, необходимы дальнейшие исследования, чтобы показать, что высокий уровень плазменного ТМАО действительно связан с ускоренным развитием атеросклероза и КВЗ. Дело в том, что совсем недавно некоторыми авторами получены совершенно противоположные результаты в отношении влияния уровня ТМАО на развитие атеросклероза [43]. В исследовании, выполненном на апо Е-/- мышах с трансгенной экспрессией человеческого СЕТР (белка, переносящего
эфиры холестерина), авторы показали, что уровень ТМАО плазмы отрицательно коррелирует с размером атеросклеротических поражений аорты. Кроме того, нуждается в подтверждении (на большой выборке людей) и положение о том, что у пациентов с атеросклерозом и ХСН на самом деле имеется повышенный уровень в крови бактериальных продуктов.
В заключение хочется надеяться, что интересная и инновационная область сердечно-кишечного взаимодействия привлечёт внимание кардиологов и гастроэнтерологов, а их сотрудничество по этой важной теме окажется продуктивным.
Литература | References
1. Fang L., Gao H., Gao X. et al. Risks of Cardiovascular Events in Patients With Inflammatory Bowel Disease in China: A Retrospective Multicenter Cohort Study. Inflamm Bowel Dis. 2022 Jun 2;28(Supple 2): S52-S58. doi: 10.1093/ibd/izab326.
2. Konev Yu.V., Lazebnik L. B. [The role ofintestinal micro-biota endotoxin in the pathogenesis of atherosclerosis]. Therapy. 2015;(2):19-27. (in Russ.)
Конев Ю. В., Лазебник Л. Б. Роль эндотоксина кишечной микробиоты в патогенезе атеросклероза. Терапия. 2015;2:19-27.
3. Whitman W. B., Coleman D. C., Wiebe W. J. Prokaryotes: the unseen majority. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jun 9;95(12):6578-83. doi: 10.1073/pnas.95.12.6578.
4. Markowitz V. M., Chen I. M., Chu K. et al. IMG/M-HMP: a metagenome comparative analysis system for the Human Microbiome Project. PLoS One. 2012;7(7): e40151. doi: 10.1371/journal.pone.0040151.
5. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):207-14. doi: 10.1038/ nature11234.
6. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1027-31. doi: 10.1038/nature05414.
7. Fava F., Gitau R., Griffin B. A. et al. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate alter faecal microbiome and short-chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome 'at-risk' population. Int J Obes (Lond). 2013 Feb;37(2):216-23. doi: 10.1038/ijo.2012.33.
8. Murgas Torrazza R., Neu J. The developing intestinal microbiome and its relationship to health and disease in the neonate. JPerinatol. 2011 Apr;31 Suppl 1: S29-34. doi: 10.1038/jp.2010.172.
9. Turnbaugh P. J., Backhed F., Fulton L., Gordon JI. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe. 2008 Apr 17;3(4):213-23. doi: 10.1016/j. chom.2008.02.015.
10. Turnbaugh P. J., Ridaura V. K., Faith J. J. et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci TranslMed. 2009 Nov 11;1(6):6ra14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322.
11. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63. doi: 10.1038/nature09922.
12. Koeth R.A., Wang Z., Lewison B. S. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013; 19(5):576-585. doi: 10.1038/nm.3145.
13. Huang T., Yang B., Zheng J. et al. Cardiovascular disease mortality and cancer incidence in vegetarians: a meta-analysis and systematic review. Ann. Nutr. Metab. 2012;60:233-240. doi: 10.1159/000337301.
14. David L.A., Maurice C. F., Carmody R. N. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014; 505(7484):559-563. doi: 10.1038/ nature12820.
15. Tang W.H.W., Hazen S. L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Invest. 2014;124(10):4204-4211. doi: 10.1172/JCI72331.
16. Lekawanvijit S., Kumfu S., Wang B. H. et al. The uremic toxin adsorbent AST-120 abrogates cardiorenal injury following myocardial infarction. PLoS One. 2013; 8(12): e83687. doi: 10.1371/journal.pone.0083687.
17. Yamamoto S., Zuo Y., Ma J. et al. Oral activated charcoal adsorbent (AST-120) ameliorates extent instability of atherosclerosis accelerated by kidney disease in apoli-
poprotein E-deficient mice. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26(8):2491-2497. doi: 10.1093/ndt/gfq759.
18. Craciun S., Marks J. A., Balskus E. P. Characterization of choline trimethhylamine-lyase expands the chemistry of glysyl radical enzymes. ACS Chem. Biol. 2014;9(7):1408-1413. doi: 10.1021/cb500113p.
19. Zhu Y., Jameson E., Crosatti M. et al. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(11):4268-4273. doi: 10.1073/ pnas.1316569111.
20. Wang Z., Roberts A. B., Buffa J. A. et al. Non-lethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine Production for the treatment of Atherosclerosis. Cell. 2015; 163(7):1585-1595. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.055.
21. Cashman J.R., Zhang J. Human flavin-containing mono-oxygenases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006;46:65-100. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141043.
22. Cashman J.R., Xiong Y., Lin J. et al. In vitro and in vivo inhibition of human flavin-containing monooxygen-ase form 3 (FMO3) in the presence of dietary indoles. Biochem. Pharmacol. 1999; 58(6):1047-1055. doi: 10.1016/ s0006-2952(99)00166-5.
23. Messenger J., Clark S., Massick S., Bechtel M. A review of trimethylaminuria: (fish Odor syndrome). J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2013;6(11):45-48.
24. Hartiala J., Bennett B. J., Tang W. H. et al. Comparative genome-wide association studies in mice and humans for trimethylamine N-oxide, a proatherogenic metabolite of choline and L-carnitine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014;34(6):1307-1313.doi: 10.1161/ ATVBAHA.114.303252.
25. Costales P., Castellano J., Revuelta-Lopez E. et al. Lipopolysaccharide downregulates CD91/low-den-sity lipoprotein receptor-related protein 1 expression through SREBP-1 overexpression in human macrophages. Atherosclerosis. 2013; 227:79-88. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2012.12.021.
26. Zhao Y., Cui G., Zhang N. et al. Lipopolysaccharide induces endothelial cell apoptosis via activation of Na(+)/H(+) exchanger 1 and calpain-dependent degradation of Bcl-2. Biochem, Biophys. Res. Commun. 2012; 427:125-132. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.09.023.
27. Dayoub J.C., Ortiz F., Lopez L. C. et al. Synergism between melatonin and atorvastatin against endothelial cell damage induced by lipopolysaccharide. J. Pineal. Res. 2011; 51: 324-330. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00892.x.
28. Morel D.W., DiCorleto P.E., Chisolm G. M. Modulation of endotoxin-induced endothelial cell toxicity by low density lipoprotein. Lab. Invest. 1986; 55:419-426.
29. Howell K, W., Meng X., Fullerton D. A. et al. Toll-like receptor 4 mediates pxidized LDL-induced macrophage differentiation to foam cells. J. Surg. Res. 2011;171: e27-e31. doi: 10.1016/j.jss.2011.06.033.
30. Wiedermann C.J., Kiechl S., Dumzendorfer S. et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34:1975-1981. doi: 10.1016/s0735-1097(99)00448-9.
31. Lam V., Su J., Koprowski S. et al. Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats. FASEB J. 2012;26:1727-1735. doi: 10.1096/fj.11-197921.
32. Stone A.F., Mendall M. A., Kaski J. C. et al. Effect of treatment for Chlamydia pneumonia and Helicobacter Pylori on markers of inflammation and cardiac events in patients with acute coronary syndromes: South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable
Angina (STAMINA). Circulation. 2002;106:1219-1223. doi: 10.1161/01.cir.0000027820.66786.cf.
33. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxitromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. Lancet. 1997;350:404-407. doi: 10.1016/s0140-6736(97)07201-2.
34. O'Connor C.M., Dunne M. W., Pfeffer M. A. et al. Azitromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WIZARD study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:1459-1466. doi: 10.1001/jama.290.11.1459.
35. Arutyunov G.P., Kostyukevich O. I., Serov R. A. et al. Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol. 2008;125:240-245. doi: 10.1016/j. ijcard.2007.11.103.
36. Lazebnik L. B., Konev Ju.V. [New understanding of the role of the microbiota in the pathogenesis of metabolic syndrome]. Consilium medicum.2014;8:77-82. (in Russ.) Лазебник Л. Б., Конев Ю. В. Новое понимание роли микробиоты в патогенезе метаболического синдрома. Consilium medicum. 2014;8:77-82.
37. Kaburova A. N., Drapkina O. M., Yudin S. M. et al. Relation of intestinal microbiota composition to extracellular matrix volume assessed by myocardial T1 mapping in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction. Profilakticheskaya Meditsina. 2021;24(11):28-35. (in Russ.)
Кабурова А. Н., Драпкина О. М., Юдин С. М., и др. Связь состава микробиоты кишечника с объемом внеклеточного матрикса, оцененного методом Т1-картирования миокарда, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Профилактическая медицина. 2021;24(11):28-35.
38. Vlasov A. A., Salikova S. P., Golovkin N. V., Grinevich V. B. Intestinal Microbial-tissue Complex and Chronic Heart Failure (part 1): Pathogenesis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2021;17(3):462-469. (in Russ.) doi: 10.20996/1819-6446-2021-06-12. Власов А. А., Саликова С. П., Головкин Н. В., Гриневич В. Б. Микробно-тканевой комплекс кишечника и хроническая сердечная недостаточность (часть 1): патогенез. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии.2021;17(3):462-469. doi: 10.20996/18196446-2021-06-12.
39. Drapkina O. M., Shirobokikh O. E. Role of Gut Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Diseases and Metabolic Syndrome. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(4):567-574. (in Russ.)
Драпкина О. М., Широбоких О. Е. Роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2018;14(4):567-574.
40. Niebauer J., Volk H. D., Kemp N. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet. 1999; 353:1838-1842. doi: 10.1016/ S0140-6736(98)09286-1.
41. Pasini E., Aquilani R., Testa C. et al. Pathogenic Gut flora in patients with chronic Heart Failure. JCHF. 2016; 4(3):220-227. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.009.
42. Collins H.L., Drazul-Schrader D., Sulpizio A. C. et al. L-Carnitine intake and high trimethylamine N-oxide plasma levels correlate with low aortic lesions in Apo E-/-transgenic mice expressing CETP. Atherosclerosis. 2016; 244:29-37. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.108.
