CC BY
65
ПЕРЕДОВАЯ
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ПРОБЛЕМЫ РЕВМАТОЛОГИИ
Е.Л. Насонов, Т. В. Попкова ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
В течение последнего десятилетия круг заболеваний, развитие которых связано с хроническим иммунным воспалением, неуклонно расширяется |1]. Особое внимание привлечено к изучению "иммуновоспалительного" компонента патогенеза атеросклероза, который в настоящее время рассматривается как "воспалительное заболевание'1 человека [2). В самом общем виде иммунопатологический процесс, ведущий к атеросклеротическому поражению сосудов, включает следующие основные этапы:
Активация иммунного ответа (врожденного и приобретенного), приводящая к гиперпродукции “провос-палительных" цитокинов и относительной недостаточности синтеза "антивоспалительных" медиаторов, индуцирует дисфункцию (активации) эндотелия [3-5|.
Активированный эндотелий синтезирует широкий спектр "проатерогенных" и "прокоагулянтных" медиаторов, которые способствуют модификации липидов с отложением их атерогенных фракций в сосудистой стенке (собственно атеросклерозу), "дестабилизации" атеросклеротической бляшки и гиперкоагуляции |6|.
Привлекает особое внимание тот факт, что увеличение сывороточного уровня многих маркеров, которые традиционно используются в лаборатории для оценки активности воспаления при ревматических заболеваниях (РЗ), является "предиктором" риска кардиоваскулярных катастроф. Кроме того, увеличение концентрации маркеров воспаления коррелируете артериальной гипертензией (АГ), резистентностью к инсулину и другими классическими кардиоваскулярными факторами риска |7,8|.
Неудивительно, что осложнения атеросклеротического поражения сосудов и АГ, такие как инфаркт миокарда -(ИМ) и инсульт, - важные причины преждевременной легальности при классических хронических иммуновоспали-тельных заболеваниях человека - ревматоидном артрита (РА) |10-18] и системной красной волчанке (СКВ) [11,18-20|. Фактически ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов можно рассматривать как своеобразное системное проявление СКВ и РА |21-23|,
Очевидно, что изучение механизмов атеротромбоза при СКВ и РА имеет общемедииинское значение. Эта проблема представляется столь же важной, как и "кардиоваскулярная эндокринология" - направление научных исследований, посвященное изучению атеросклеротического поражения сосудов при эндокринных заболеваниях (24].
В рамках проблемы атеросклероза при РЗ представляет несомненный интерес изучение сосудистых эффектов противоревматических лекарственных средств, нестероидных, противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокорти-коидов (ГК), метотрексата, сульфасалазина, "биологических" агентов и др., которые потенциально могут оказывать как положительное, так и отрицательное действие на сердечно-сосудистую систему. Привлекают к себе внимание и противовоспалительные эффекты "кардиологических" препаратов (статинов, ингибиторов ангиотензиипревращаю-шего фермента и др.. место которых в комплексной терапии СКВ и РА требует дальнейшего изучения.
Рассматриваются тесно взаимосвязанные между собой
Адрес: 115522 Москва. Каширское ш., 34а ГУ Институт ренмитилогни РАМИ Тел.:114-44-90
причины атеротромбоза при СКВ и РА: классические кардиоваскулярные факторы риска, хроническое воспаление и лекарственная терапия. Не вызывает сомнения, что такие (|1акторы риска, как "атерогеиный" профиль липидов, ги-иергомоцистеинемия, резистентность к инсулину. АГ, могут быть следствием воспалительного процесса или терапии РА и СКВ 125-281- К независимым факторам риска относится курение, пожилой возраст и большая длительность болезни. Примечательно, что курение - фактор риска не только атеросклероза, но тяжелого серопозитивного по ревматоидному фактору РА и, в меньшей степени, СКВ. У пациентов с РА до начала болезни частота кардиоваскулярных факторов риска (за исключением курения) не отличается от популяционной [13|, а при СКВ она даже несколько ниже, чем у женщин того же возраста, не страдающих СКВ 127]. Очевидно, что эффективное лечение СКВ и РА имеет не меньшее значение для профилактики сердечнососудистых осложнений, чем коррекция кардиоваскулярных факторов риска. Например, имеются данные, что применение метотрексата при РА снижает кардиоваскулярную летальность до популяционого уровня, несмотря на способность препарата индуцировать развитие гипергомоцпстеи-немии, которая рассматривается как классический фактор риска кардиоваскулярной патологии (29].
Наиболее распространенный неинвазипный метод диагностики атеросклеротического поражения сосудов - ультразвуковое исследование с высоким разрешением, позволяющее выявлять атеросклеротические бляшки и оценивать толшину комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерий. Увеличение толщины КИМ сонных артерий коррелирует с обнаружением атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и риском кардиоваскулярных осложнений [30].
Более частое формирование атеросклеротических бляшек, чем в популяции, и увеличение толщины КИМ при СКВ [31-33] и РА [34-38) отмечены очень многими исследователями. При РА толщина КИМ ,а также обнаружение бляшек в сонных артериях, коррелируют с лабораторными маркерами активности воспаления (СОЭ и С-реактивным белком - СРБ) независимо от кардиоваскулярных факторов риска [35]. Примечательно, что поданным популяционных исследований разница толщины КИМ (>0,200 мм), выявленная у больных РА с минимальным и максимальным увеличением СОЭ 135), ассоциируется с 2-х кратным увеличением риска кардиоваскулярных осложнений [30|. Абсолютные различия в толшине КИМ у пациентов с РА и в контроле (0,050 мм) статистически не достоверны. Однако по данным популяционных исследований даже такое небольшое увеличение в толшине КИМ у курильщиков и не курильщиков коррелирует с увеличением частоты сердечнососудистых осложнений более чем на 50%. При РА нарастание толщины КИМ обшей сонной артерии в течение 2-х лет ассоциируется с увеличением концентрации лабораторных маркеров, отражающих деструкцию костной ткани [38], Эти данные дают основание предположить, что прогрессирование деструктивного процесса и суставах и атеросклеротического поражения сосудов - патогенетически тесно связанные процессы, в основе которых лежит неконтролируемое ревматоидное воспаление.
При СКВ также отмечается увеличение толщины КИМ в течение года наблюдения, а через 2 года у части пацнен-
тов выявляются первоначально отсутствовавшие атеросклеротические бляшки [39[. Кроме того, при СКВ утолщение КИМ сонной артерии коррелирует со снижением минеральной плотности костной ткани в шейке бедра [40]. Примечательно, что и в общей популяции развитие атеросклероза (кильиификаиня сосудов) и остеопороза является взаимосвязанным процессом, имеющим, как полагают, ряд общих иммунопатогенетическпх механизмов [41].
Дисфункция эндотелия (нарушение эндотелий-зависи-мой вазодилятации), которая отражает самую раннюю стадию атеросклеротического поражения сосудов [42,43] и риск кардиоваскулярных катастроф, выявлена при РА |44-50) и СКВ [49] многими авторами. При РА нарушение эндотел ий-зависнмой вазодилятации коррелирует с активностью воспаления и антигенами класса II главного комплекса гистосовместимости (HLA-DRB1) [49], а при СКВ не зависит от классических кардиоваскулярных факторов риска [51].
Резистентность к инсулину - важный фактор риска развития атеросклеротического поражения сосудов, в основе которого лежит хронический воспалительный процесс [52|. Резистентность к инсулину обнаруживается при РА [53-56] и СКВ [57,58]. При РА выявлена корреляция между выраженностью ннсулинорезистентности, активностью воспаления [53,54] и интенсивностью ГК терапии [55|.
Значение органонеспецифических аутоантител в развитии атсротромбоза при СКВ детально рассмотрено в наших предыдущих публикациях [59,60). В последние годы идентифицировано несколько уникальных механизмов, определяющих ускоренное развитие атеросклероза при РА [22,23|. Один из них связан с нарушениями клеточного иммунитета, а именно с поляризацией иммунного ответа по ТЫ типу. В периферической крови пациентов с РА и при нестабильной стенокардии наблюдается постоянная экспансия субпопуляиии CD4+T-лимфоцитов, лишенных CD2S антигена (CD4+CD28 null) [61,62], которые поданным исследований in vitro обладают необычно высоким “провоспапи-тельным" и "повреждающим" потенциалом. Высказано предположение об участии этих клеток и в развитии атеросклеротического процесса при РА [23J. Более того в недавних исследованиях было показано, что при РА увеличение уровня CD4+CD28null клеток в периферической крови коррелирует с утолщением КИМ и нарушением эндотел и Й-зависимой вазодилятации [63[.
Наши данные и результаты других авторов свидетельствуют о том, что у пациентов с СКВ, как и с антифосфоли-пидным синдромом (АФС) и РА, наблюдается увеличение концентрации фактора некроза опухоли (ФНО)-а и его растворимых рецепторов [64-67|, играющих важную роль как в иммунопатологии этих заболеваний [69), так и в развитии атеросклероза ]52|. При СКВ обнаружена корреляция между увеличением концентрации ФНО -а (и его рецепторов типа I и II), повышением содержания триглицеридов и снижением концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП) [68].
Известно, что продукты арахидоновой кислоты - про-стациклин (PGI2) и тромбоксан (ТхА2 ) - играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза. В свою очередь, воспалительный процесс, связанный с нарушением баланса между циклооксигеназа (ЦОГ)- зависимым синтезом TvA2 и PGI2, может вносить вклад в развитие атеротром-боза. Именно поэтому изучение кардиоваскулярных эффектов НГ1ВП представляет несомненный интерес [70]. Вероятно, особенно значимыми потенциальные "сосудистые” эффекты НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) могут быть улице повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, в том числе с СКВ и РА [71]. Появились данные об увеличении риска тромбозов у пациентов с РА и СКВ, получающих избирательные ингибиторы ЦОГ-2 [72,73]. Высказано предположение, что увеличение риска тромбозов -"класс-специфический” побочный эффект ингибиторов ЦОГ-2 [74). Полагают, что действие ингибиторов ЦОГ-2, как бы противоположно эффекту низких доз аспирина, снижение ЦОГ-2 зависимого синтеза PGI2 клетками сосу-
дистого эндотелия в отсутствии влияния на ЦОГ-1 - зависимый синтез ТхА2 тромбоцитами, потенциально может приводить к нарушению баланса PG!2/TxA2 с последующей активацией тромбоцитов и увеличением риска тромбообразоваиия |75]. Однако по мнению большинства исследователей, одного снижения синтеза PGI2 недостаточно для нарушения тромборезистенгности сосудистого эндотелия [76]. Мета-анализ результатов применения ингибиторов ЦОГ-2 - рофекоксиба и целекоксиба - при РА и остеоартрозе (ОА) свидетельствует об отсутствии увеличения риска тромбозов, по крайней мере при использовании этих препаратов в стандартных дозах [77,78).
Важные результаты получены в исследовании TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial) [79], которое было посвящено оценке эффективности и безопасности нового "суперселектнвного” ингибитора ЦОГ-2 - лумиракокенба при ОА. TARGET - самое масштабное исследование (в него было включено более 18000 пациентов) из всех, проводившихся ранее в отношении НПВП, одной из целей которого была оценка не только гастроэнтерологической, но и кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ЦОГ-2. В результате были получены обнадеживающие результаты, свидетельствующие об отсутствии влияния лумиракоксиба на риск тромбозов при ОА.
Согласно общепринятым стандартам больным СКВ и РА, принимающим любые НПВП, при наличии риска кардиоваскулярных осложнений рекомендуется профилактическое назначение низких доз аспирина |76|. При проведении такой терапии необходимо принимать во внимание, что некоторые НПВП потенциально способны отменять антикоагулянтный эффект аспирина [80). Вероятно поэтому, длительный прием НПВП (>60 дней) ассоциируется с увеличением риска ИМ ]81). Поскольку сочетанный прием НПВП и аспирина приводит к увеличению риска желудочных кровотечений, таким пациентам, вероятно, предпочтительней назначать не стандартные (иеселективные) НПВП. а ингибиторы ЦОГ-2. Следует, однако, подчеркнуть, что истинная эффективность и безопасность низких доз аспирина при СКВ и РА до сих пор специально не изучалась.
В свете современной концепции о воспалительной природе атеросклероза представляет несомненный интерес изучение "антиатерогениых" эффектов НПВП. Имеются многочисленные экспериментальные доказательства того, что в атеросклеротической бляшке выявляется гиперэкспрессия ЦОГ-2 и ингибиторы ЦОГ-2 способствую! стабилизации этой бляшки (82,83). Данные экспериментальных исследований нашли определенное клиническое подтверждение. У пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца назначение целекоксиба приводило к достоверному улучшению э н дотел ий-зависимой вазодилятации, что коррелировало со снижением концентрации СРВ и окисленного липопрогеина низкой плотности (оЛПНП) 184]. Выявлен благоприятный эффект мелоксикама у пациентов с острым коронарным синдромом [85), проявляющийся в снижении частоты рецидивов стенокардии, ИМ, летальных исходов, потребности в реваскуляризации.
Дестабилизация АД и декомпенсация сердечной недостаточности - хорошо известные осложнения лечения НПВП [87,88]. В то же время современная стратегия лечения АГ направлена не только на нормализацию АД, но и на коррекцию дисфункции эндотелия |89). По современным представлениям нарушение эндотел и й -завис и мой вазодилятации имеет немаловажное значение в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, связанных с АГ [90]. Недавно получены данные о том, что у пациентов с АГ на фоне приема целекоксиба отмечается нормализация эндо-телий-зависимой вазодилятации [91], По данным экспериментальных исследований целекоксиб улучшает функцию сосудистого эндотелия и подавляет развитие окислительного стресса на модели экспериментальной гипертензии у натрий-чувствитеяьной линии крыс Dahl [92]. Примечательно, что нормализация эндотелий-зависимой вазо-
дилятаиии ассоциировалась с увеличением экспрессии синтетазы оксида азота в стенке аорты, а также с восстановлением вазорелаксации и в ответ на супероксид дисму-тазу и снижением уровня 8-изопростана и "провоспали-тельного' иитокина - интерлейкина (ИЛ)- 1. Полагают, что одним из уникальных механизмов действия ингибиторов ЦОГ-2, по крайней мере целекоксиба, является подавление цитокин-индуцированного окислительного стресса, играющего важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции при АГ.
Таким образом, применение ингибиторов ЦОГ-2 привлекло внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной терапии. Создается впечатление, что эти препараты позволяют не только повысить безопасность аналгезии у пациентов ревматическими и неревматическими заболеваниями, имеющих сопутствующую патологию сердечнососудистой системы, но и обладают определенным потенциалом в отношении подавления "воспалительного" компонента атеросклеротического поражения сосудов.
Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф используется широкий спектр гиполи-пидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины [93,94]. Фундаментальный механизм, определяющий гиполипидемическое действие статинов, - обратимая ингибиция активности фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редук-тазы, участвующего в биотрансформации ГМ-КоА в L-ме-валоновую кислоту. В результате этого нарушается биосинтез холестерина (ХС) в печени. Однако в последние годы большой интерес привлекают так называемые ХС-независимые (или плейотропные) эффекты статинов, а именно "антивоспалительные" и "антиагрегантные", позволяющие обсуждать перспективы применения статинов в ревматологии [95,96]. По данным экспериментальных исследований in vitro статины предотвращают активацию эндотелия, индуцированную антителами к фосфолипидам (аФЛ) [97]. Применение статинов у лабораторных животных с АФС, индуцированным введением аФЛ, приводит к уменьшению площади атериального тромбоза и снижению адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию [98]. Получены данные о противовоспалительном действии статинов на модели коллагенового артрита (экспериментальный аналог РА у человека) [99]. По данным исследования TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis) лечение аторвастатином пациентов с РА приводит к достоверному снижению активности заболевания по индексу DAS, концентрации СРБ и величин СОЭ [100]. Таким образом, статины могут быть весьма эффективными, патогенетически обоснованными лекарственными средствами при АФС и
РА. Вероятно, их применение особенно показано у пациентов, имеющих кардиоваскулярные факторы риска или осложнения атеросклеротического поражении сосудов. Однако специальных исследований, касающихся влияния статинов на кардиоваскулярную летальность при РЗ ,пока не проводилось.
Наиболее существенным достижением в лечении РА является разработка препаратов, объединяющихся общим термином “биологические агенты" ("biologies") [101]. К ним относится препарат ннфликсимаб (ремикейд, Шеринг-Плау), представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО-а - одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека. Важным направлением исследований инфликсимаба в ревматологии является изучение его влияния на сердечно-сосудистую систему [102]. Как уже отмечалось, одним из самых "ранних" маркеров атеросклероза является дисфункция эндотелия, развитие которой весьма характерно для РА. Одним из медиаторов дисфункции эндотелия является ФНО-и. |52|. Так, по данным экспериментальных исследований внугриарте-риальное введение ФНО-а приводит к локальному сосудистому воспалению, проявляющемуся нарушением эндоте-лий-зависимой вазодилятации [103]. Другой механизм активации и дисфункции эндотелия при РА может быть связан с СРБ, который активирует экспрессию молекул адгезии на мембране клеток сосудистого эндотелия (104]. В эксперименте показано, что ннфликсимаб подавляет активацию эндотелия и экспрессию этих молекул (Е-селектин, VCAM-I) на мембране эндотелиальных клеток [105]. По данным клинических исследований у пациентов с РА на фоне лечения инфликсимабом наблюдается достоверное улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации, коррелирующее со снижением показателей воспалительной активности болезни, в том числе концентрации СРБ [45,49]. Таким образом, при РА ннфликсимаб не только подавляет воспаление суставов, но и приводит к улучшению функции эндотелия, что может в перспективе снижать риск кардиоваскулярной летальности [106]. Тем не менее пациентам с РА, имеющим сердечную недостаточность, ннфликсимаб должен назначаться с особой осторожностью [ 107], поскольку его введение может вызывать декомпенсацию кровообращения и увеличение летальности [ 108] .
Представленный далеко не полный перечень проблем, находящихся на стыке ревматологии и кардиологии, свидетельствует об актуальности широкого изучения кардиоваскулярной патологии при воспалительных РЗ. Эти исследования имеют важное теоретическое и практическое значение для разработки новых подходов к профилактике и лечению атеросклеротического поражения сосудов при заболеваниях человека, в первую очередь при системных РЗ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. Тер. архив,
2001. 8, 43-46
2. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 1999, 340,115-126
3. von der Thusen J.H., Luiper J„ van Berkel T.J.C., Biessen B.A.L. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential. Pharmacol. Rev., 2003, 55, 133166
4. Hansson G.K., Libby P., Schonbeck U., Yan Z.-Q. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circul. Res., 2002, 91, 281-291
5. Hansson G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arteriolscler. Thromb. Vase. Biol., 2001, 21, 1876-1890
6. Libby P. Vascular biology and atherosclerosis: overview and state of art. Am. J. Cardiol., 2003, 91 (suppi), 3A-6A
7. Blake G J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circulation Res., 2001, 89, 763-771.
8. Насонов ЕЛ, Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер. архив, 2002, 5, 80-85
9. Bruce I.N., Gladman D.D., Urowitz М.В. Premature atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Rheum. Dis. Clin. North Amer., 2000, 26, 257-278
10. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 2002,14, 115-120
11. Manzi S., Wasco M.C.M., Manzi S. Inflammation-mediated rheumatic diseases and atherosclerosis. Ann. Rheum. Dis., 2000, 58, 321-325
12. Solomon D.H, Karlson E.W., Rimm E.B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation, 2003, 107. 1303-1307
13. Goodson N.J., Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality in Early
inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthr. Rheum., 2002, 46, 2010-2019
14. Watson D.J., Rhodes T.„ Guess H.A. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK general practice research databse. J. Rheumatol., 2003, 50, 1196-1202
15. Turesson C., Jarenros A., Jacobson I. Increased incidence of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from a community based study. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 952-955
t6. Boers М., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targetting cardiovascular comorbidity. Arthr. Rheum., 2004, 50, 1734-1739
17. Fischer L.M., Schlienger R.G., Matter C. et al. Effects of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of first-time acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 2004. 93, 198-200
18. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model for atherogenesis. Rheumatology, 2000, 39, 353-359
19. Thorburn C.M., Ward M.M. Hospitalization for coronary artery disease among patients with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2003, 48, 2519-2523
20. Bessant R,, Hingorani A., Patel L. et al. Risk of coronary heart disease and stroke in a large British cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology, 2004,
42, 924-928
21. Sattar N.. McCrey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation, 2003, 108, 2957-2963
22. Pasceri V.. Yeh E.T.H. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation, 1999,
100. 2124-2126
23. Van Dortim S.. McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular feature of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2002, 46, 862-875
24. Baxter J.D., Young W.F., Webb P. Cardiovascular endocrinology: introduction. Endocrin. Rev., 2003, 24, 253-260
25. Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthr. Rheum., 2001, 44, 2737-2745
26. Esdale J.M., Abrahamowicz М., Grodzicky T. et al. Traditional Framingham risk factor fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2001, 44, 2331-2337
27. Rahman P., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Contribution of traditional risk factor to coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus, j. Rheumatol., 1999, 26 363-368
28. Roman M.J., Shanker В-A., Davis A. et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. New Engl. J. Med., 2003, 349, 2399-2406
29. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet, 2002, 359, 1173-1177
30. De Groot E., Hovingh G.K., Wiegman A. et al. Measurement of arterial wall thickness as a surrogate marker for atherpsclerosis. Circulation. 2004, 109 (suppl. Ill), III-33-III-38
31. Manzi S., Selzer F., Sutton-Tyrrel K. et al. Prevalence and risk factor of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1999, 42, 51-60.
32. Syenungson E., Jensen-Urstad K., Heimburger M. et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Circulation, 2001, 104, 1387-1893
33. Алекберова 3.C., Мач Э.С., Герасимова E.B. и др. Состояние периферических артерий у больных системной красной волчанкой Клин. Мед., 2004, 4, 46-49
34. van Doornum S., McColl G., Jenkins A. et al. Screening
for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2003, 48, 72-80
35. Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthr. Rheum., 2003, 48, 1833-1840
36. Park Y.-B., Ahn C.-W., Choi H.K. et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Morphologic evidence obtained by carotid ultrasound. Arthr. Rheum., 2002, 46, 1714-1719
37. Kumeda Y., inaba М., Goto H. et al. Increased thickness of the arterial intima-medis detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2002, 46, 1489-1497
38. Nagata-Sakurai М., Inaba М., Goto H. et al. Inflammation and bone resorbtion as independent factors of accelerated arterial wall thickening in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2003, 48, 3061-3067
39. Romero-Diaz J., Barragan-Campos H., Romero C. et al. Atherosclerotic vascular disease in systemic lupus erythematosus (SLE). Yearly progression of the carotid intimamedia thickness in the inception cohort. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, 2003, October 24-28, 896 (abst)
40. Ramsey-Goldman R., Manzi S. Association of osteoporosis and cardiovascular disease in women with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2001, 44, 2338-2341
41. Насонов Е.Л. Остсопороч и заболевания сердечно-сосудистой системы. Кардиология, 2002, 3,80-82
42. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk. Arteriol. Thromb. Vase. Biol., 2003, 23, 168-175
43. Wildansky M.E., Gokce N., Keaney J.F. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction. J. Amer. Coll. Cardiol., 2003, 42. 1149-1160
44. Bergholm R., Leirisalo-Repo М., Vehkavaara S. et al. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arteriol. Thromb. Vase. Biol.,
2002, 22, 1637-1641
45. Hurlimann D., Forster A., Noll G. et al. Antitumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation, 2002, 106, 2184-2187
46. Vaudo G., Marchesi S., Gerli R. et al. Endothelial dys-fubction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 31-35
47. Gonzalez-Juanatey C., Testa A,, Garcia-Castelo A, et al. HLA-DRBI status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am. J. Med,. 2003, 114, 647-652
48. Hansel S., Lasing G., Pistrosch F., Passauer J. Endothelial dysfunction in young patients with long-term rheumatoid arthritis and low disease activity. Atherosclerosis, 2003, 17, 177-180
49. Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A, et al. Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor alpha antibody. Arthr. Care & Res., 2004, 51, 447-450
50. Hurlimann D., Forster A., Noll G. et al. Anti-tumor necrosis factor-a treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation, 2002, 106, 2184-2187
51. El-Magadmi М., Bodill H., Ahmad Y. et al. Systemic lupus erythematosus. An independent risk factor foe endothelial disfunction in women. Circulation, 2004, 310, 399-404
52. Fetnandez-Real J.M., Ricart W. Insulin rcsistence and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocrinol. Rev., 2003, 24, 278-301
53. Dessein P.H., Jofie B.I., Stanwix A. et al. The acute phase response does not fully predict the presence of insulin resistance and dislipidemia in inflammatory arthritis. J, Rheumatol., 2002, 24, 462-466
54. Dessein P.H., Stanwix A.E., Jofe B.l. Cardiovascular risk in
rheumatoid arthritis versus osteoarthritis: acute phase response related decreased insulin sensitivity and high-den-sity lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic syndrome features in rheumatoid arthritis. Arthr. Res.,
2002, 2, R5
55. Dessein P.H., Jofle B.I., Stamwix A.E. Inflammation, insulin resisience. and aberrant lipid metabolism as cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis. J Rheumatol.,
2003, 30, 1403-1405
56. Dessein P.H., Joffe B.I., Stanwix A.E. et al. Glucocorticoids and insulin sensitivity in rheumatoid arthritis, J. Rheumatol.. 2004, 31, 867-874
57. Posadas-Romero C., Torres-Tamayo М., Zamora-Gonzalez J. et al. High insulin levels and increased low-density lipoprotein oxidizability in prdiatric patients with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2004, 50, 160-165
58. El-Magadrni М., Turkie W., Yates A.P. et al. Hypermsulinemia and insulin reasistence in women with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2002, 46 (suppl 9), S395 (abst)
59. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при ревматических болезнях: анализ патогенеза. Тер. архив, 1998, 9, 92-95
60. Насонов ЕЛ. Антифосфолипилный синдром. М., Лит-тера, 2004, 434
61. Martens Р.В., Goronzy J.J.. Schaid D. et al. Expansion of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,1 40, 1106-1114
62. Liuzzo G.. Kopecky S.L., Frye P.L. et at. Perturbation of the T-cell repertoire in patients with unstable angina. Circulation, 1999. 100, 2135-2139
63. Gcrli R.. Schillaci G„ Giordano A. et al. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rgeumatoid arthritis patients. Circulation, 2004, 109, 27442748
64. Бородин А.Г., Баранов А.А., Клюквина Н.Г. и др. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-альфа при системной красной волчанке. Тер. архив, 2002, 5, 32-35
65. Кричевскам О.А., Клюквина Н.Г'., Александрова Е.Н. и др. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли-а у больных системной красной волчанкой. Клин, мед., 2004,10-16
66. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Самсонов М.Ю. и др. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. Клин, мед., 2001,8,33-36
67. Svenungsson Е., Fei G.-Z., Jensen-Urstad К. et al. TNF-alpha: a link between hyperglyceridemia and inflammation in SLE patients with cardiovascular disease. Lupus, 2003,
12, 451-461
68. Svenungsson E., Gunnarsson I., Fei G.-Z. et al. Elevated triglycerides anf low levels of high-density lipoprotein as marker of disease activity in association with uo-regulation of the tumor necrosis factor a/tumor necrosis factor system in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 2003, 48, 2533-2540
69. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians, 2002,Amgen, 351
70. Belton O., Fitzgerald D.J. Cycloxygenase isoform and atherosclerosis. Expert reviews in molecular medicine, http// www. expe rt re v ic ws. о rg/
71. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН, 2003, 7, 6-10
72. Bombardier С., Lane L., Reicin A. et al, Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl. J. Med., 2000, 343, 1520-1528
73. Crofford L.J., Oates J.C., McCune W.l. et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase-2 inhibitors: a report of four cases. Arthr. Rheum., 2000, 3, 1891-1896
74. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol EJ. Risk of cardiovas-
cular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001, 286, 954-959
75. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2. PNAS, 1999, 96, 272-277
76. White W.B., Faich G., Whelton A. et al, Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am. J. Cardiol,, 2002, 89, 425-430
77. Konstam M.A., Weir A.R. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev. Clin. J. Med., 2002, (suppl), S1-47-SI-52.
78. Farcouh M.E., Kishner H., Harrington R.A. el al. on behalf of the TARGET Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthiritis Research and Gastrointestinal event trial (TARGET), cardiovascular outcome: randomized controlled trial. Lancet ,2004, 364, 675-684
79. Baigent C., Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal Arthr. Rheum., 2003, 48, 12-20
80. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1809-1817
SI. Kurth T., Glynn R.J., Walker A.M. et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Circulation, 2003, 108. 1191-1195
82. Cippollone F., Rocca B., Patrono C. Cyclooxygenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis. Arteriol. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 246-255
83. Linton M.F., Fazio S. Cyclooxygenase-2 and inflammation in atherosclerosis. Curr. Opin. Pharmacol., 2004, 4, 116129
84. Chenevard R., Hurlimann D., Bcchir M. et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation, 2003, 107,405-409
85. Allman R., Luciardi H.L., Muntaner J. et al. Efficacy of assessment of meloxicam. A preferential COX-2 inhibitor in acute coronary syndromes without ST-segmcnl elevation, the NUT-2 pilot study. Circulation, 2002, 106, 191-195
86. Stiller C.-O., Hjemdahl P. Endothelial COX-2 inhibition: possible relevance for hypertension and cardiovascular risk? J. Hypertension, 2003, 21, 1615-1618
87. Meune C., Mourad J.-J., Bergmann J.-B., Spaulding C. Interaction between cyclooxygenase and the rennin-angiotensin-aldosterone system: rationale and clinical relevance. JRAAS, 2003. 4, 149-154
88. Page J., Henry D.„Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery patient: an unrecognized public health problem. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 777-784
89. Modena M.G., Bonetti L., Coppi F. el al. Prognostic role of revereible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women. J. Am. Coll. Cardiol.. 2002, 40, 505510
90. Perticone F., Ceravolo R,, Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation, 2001, 104, 191-196
91. Wildansky M.E., Price D.T., Gokce N. et al. Short-and Long-Term COX-2 inhibition reserves endothelial dysfunction in patients with hypertension. Hypertension, 2003, 42, 310-315
92. Hermann M., Camici G., Fralton A. et al. Different effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on endothelial function in salt-induced hypertension. Circulation, 2003, 108, 2308-2311
93. Vaughan C.J., Golto A.M., Basson C.T. The evolving role of statins in the management of athrosclerosis, JACCI, 2000, 35, 1-Ю
94. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статиньї. Ингибнторьі ГМГ-КоА редуктазьі. М., Реафарм, 2002, 112
95. Насонов Е.Л. Патогенетическое и клиническое обоснование применения статинов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Клин, фар-макол. тер., 2004, 13(1), 82-89
96. Насонов ЕЛ. Перспективы применения статинов в ревматологии, Р.М.Ж., 2003, 11, (23), 1273-1276
97. Meroni P.L., Raschi Е., Testoni С. et al. Statins prevent endothelial cell activation induced by antiphospholipid (anti- beta2-glycoprotein I) antibodies. Effect on the proadhesive and prounflammatory phenotype. Arthr. Rheum., 2001, 44,2870-2878
98. Ferrara D., Liu X., Espinola R.G. et al. Inhibition of the thrombogenic and inflammatory properties of antiphospholipid antibody by fluvastatin in an in vitro model. Arthr. Rheum., 2003, 48, 3272-3279
99. Leung B.P., Sattar N., Crilly A. et al. A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory atthritis. J. Immunol., 2003, 170, 1524-1530
100. Kanda H., Hamasaki K., Kubo K. et al. Antiinflammatory effect of simvastatin in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2003,
101. McCarey D.W., Mclnnes I.B., Madhok R. el al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 363,
2015-2021
102. Насонов ЕЛ. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии. Р.М.Ж., 2003,11(7), 390-394
103. Chia S., Quadan М., Newton R. el al. Intra-arterial tumor necrosis factor-alpha impairs endothelial-dependent dilatation in humans. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2003, 23, 695-701
104. Pasceri V., Willerson J.T., Yell E.T. Direcl proinflammato-ry effect of C-reaclive protein on human endothelial cells. Circulation, 2000, 102, 2165-2168
105. Nacada M.T., Tam S.H., Woulfe D.S. et al. Neutralisation of TNF by the antibody cA2 reveals differential regulation of adhesion molecule expression on TNF-activated endothelial cells. Cell Adhes. Commun., 1998, 491-503
106. Warrington K.J. Anli-tumor necrosis factor a therapy in rheumatoid arthritis: hitting two birds with one stone? Arthr. Care&Res., 2004, 51, 309-310
107. Khanna D., McMahon М., Furst D.E. Anti-tumor necrosis factor a therapy and heart failure. Arlhr. Rheum., 2004,
50, 1040-1050
108. Henriksen P.A., Newby D.E. Therapeutic inhibition of tumor necrosis factor a in patients with heart failure: cooling an inflamed heart. Heart, 2003, 89, 14-18
Поступила 2.09.2004
