CC BY
14Вершинина С.Ф.1, Гершанович М.Л.2, Латипова Д.Х.2, Махнова Е.В.2, Семиглазова Т.Ю.2, Стуков А.Н.2, Тарасенкова А.А.2, Тихонова В.В.2, Филатова Л.В. 2
УДК 615.065
Кардиоваскулярная токсичность
противоопухолевой терапии
Посвящается 115-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Н.В. Лазарева
В 1960-е годы Николая Васильевича Лазарев, выдающийся русский токсиколог прошлого столетия обратил пристальное внимание на снижение токсичности противоопухолевой терапии. На заре химиотерапии противоопухолевые препараты повреждали, главным образом, кроветворную систему и эпителий желудочно-кишечного тракта, репарация которых осуществлялась в течение сравнительно короткого промежутка времени. Однако в практику входили все новые средства, токсичность которых уже не ограничивалась
Необычайная широта интересов Николая Васильевича Лазарева позволила ему в 60-е годы прошлого столетия обратить пристальное внимание на снижение токсичности противоопухолевой терапии. Он писал: «является трюизмом утверждение, что одним из важнейших препятствий успеху химиотерапии рака в клинике надо считать сильную токсичность противоопухолевых препаратов.» [4]. На заре химиотерапии основными её побочными эффектами были поражение кроветворения и эпителия желудочно-кишечного тракта. Однако в практику входили все новые средства, токсичность которых уже не ограничивалась этими системами. Существующие в наше время противоопухолевые средства способны поразить практически любой орган, любую систему организма. И среди неблагоприятных побочных эффектов как химио-, так и лучевой терапии особую тревогу вызывает их токсическое влияние на сердечно-сосудистую систему.
Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов
Из химиотерапевтических средств наиболее выраженной кардиотоксичностью обладают ан-трациклиновые противоопухолевые антибиотики. К группе антрациклинов и близких к ним препаратов относятся Доксорубицин, Эпируби-цин, Даунорубицин, Идарубицин, Карминомицин, Митоксантрон и др. В зависимости от сроков возникновения кардиомиопатия, вызываемая антра-циклинами, подразделяется на острую и отсроченную. Острая кардиомиопатия возникает редко, не зависит от суммарной дозы антрациклина, разви-
1ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздравсоцразвития, Санкт-Петербург 2ФГУ «НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития, Санкт-Петербург
этими системами. Существующие в наше время противоопухолевые средства способны поразить практически любой орган, любую систему организма. И среди неблагоприятных побочных эффектов как химио-, так и лучевой терапии особую тревогу вызывает их токсическое влияние на сердечно-сосудистую систему.
Ключевые слова: злокачественные новообразования. химиотерапия, лучевая терапия, кардиоваскулярная токсичность, антраци-клины, мониторинг сердечно-сосудистой системы, кардиопротективные мероприятия.
вается обычно через 24-48 часов после введения препарата и проявляется в нарушениях сердечного ритма, остром миокардите, транзиторной сердечной недостаточности и очень редко - во внезапной смерти или инфаркте миокарда. Отсроченная кардиомиопатия является основным дозолимитирующим эффектом антрациклинов, проявляется в дилатационной (застойной) карди-омиопатии и развивается в течение 5 и более лет после прекращения их применения. Клиническая картина варьирует от бессимптомной дисфункции левого желудочка до фатальной сердечной недостаточности. Основные симптомы дилатаци-онной кардимомиопатии: сердцебиения, слабость, одышка, цианоз, расширение шейных вен, отеки нижних конечностей, асцит, плевральный выпот.
Факторы риска кардиотоксичности антраци-клинов: суммарная доза антрациклина, пик концентрации антрациклина, лучевая терапия на грудную клетку, сопутствующие заболевания сердца, гипертоническая болезнь, поражения печени, пожилой возраст, детский возраст, женский пол. Предельной суммарной дозой Доксоруби-цина (то количество, которое допустимо применить у человека за всю его жизнь) считается 450 мг/м2, Даунорубицина - 1000 мг/м2, Эпирубицина - 900-1000 мг/м2, Идарубицина - 290 мг/м2, Миток-сантрона - 1000 мг/м2. Риск застойной сердечной недостаточности при суммарной дозе Доксору-бицина 400 мг/м2 составляет 5%, 500 мг/м2 - 16%, 550 мг/м2 - 26%, 700 мг/м2 - 48% [21]. Эпирубицин в суммарной дозе 900 мг/м2 осложнялся застойной сердечной недостаточностью у 4% больных,
а 1000 мг/м2 - у 15% [19].У женщин риск кардио-токсичности антрациклинов вдвое больше, чем у мужчин. Это объясняется разницей в количестве жировой ткани. Доксорубицин плохо растворяется в жирах и поэтому его концентрация в других тканях, включая миокард, оказывается выше. Очень чувствительны к токсическому действию антрациклинов дети. У детей в возрасте до 5 лет высок риск кардиотоксичности даже при дозе Доксорубицина менее 200 мг/м2 (табл. 1).
Причиной кардиотоксичности антрациклинов является повреждение кардиомиоцитов и колла-генового каркаса миокарда, приводящее к необратимой дилатации главным образом левых отделов сердца. Ранние признаки кардиотоксичности регистрируются с помощью допплер-кардиографии. Обнаруживаются нарушения функции систолы и диастолы левого желудочка. Впоследствии развивается дилатационная кардиомиопатия с тахикардией, одышкой, сердечной недостаточностью, рефрактерной к гликозидам. В значительной мере кардиотоксичность антрациклинов определяют свободные радикалы. Для предотвращения повреждающего действия свободных радикалов применяют Дексразоксан (Кардиоксан). Дексра-зоксан является лучшим средством снижения токсичности Доксорубицина. Однако он не снижает кардиотоксичности Митоксантрона.
Острой некумулятивной кардиотоксичностью обладает Циклофосфамид, который в высоких дозах вызывает застойную сердечную недостаточность, геморрагический миокардит/перикардит. Ифосфамид в высоких дозах (6,25-10,0 мг/м2) вызывает суправентрикулярную аритмию. Аритмия, стенокардия, инфаркты, кардиогенный шок описаны при лечении 5-Фторурацилом [10]. Для профилактики этих осложнений необходимо применение инотропных средств, диуретиков и вазо-дилататоров. Возобновление введений 5-Фтору-рацила, даже после нормализации ЭКГ, может привести к инфаркту миокарда. Брадикардия и сердечный блок - наиболее частое проявление кардиотоксичности Паклитаксела. При использовании комбинации Паклитаксела с Доксоруби-цином суммарная доза Доксорубицина не должна превышать 360 мг/м2. Диэтилстильбэстрол в дозе >3 мг/день вызывает у 10% больных ишемию миокарда, инфаркты и тромбоэмболию. Доза 1 мг/ день достаточно эффективна при раке предстательной железы, но не проявляет кардиотоксич-ности. Эстрамустин вызывал ишемию миокарда, инфаркты и кардиомиопатию у 10-30% пациентов, среди которых преобладали больные с сопутствующей сердечной патологией. Интерферон способен вызвать суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию и внезапную смерть. Доза и продолжительность лечения не коррелируют с кардиотоксичностью Интерферона. Риск повышен у пациентов с сопутствующей коронарной
недостаточностью и у больных, ранее получавших антрациклины. Кардиотоксическое действие присуще Трастузумабу. Требует осторожности применение Трастузумаба у женщин с сопутствующей сердечной патологией.
Кардиотоксичность лучевой терапии
В настоящее время установлено, что при лучевом воздействии на опухоли, расположенные в грудном отделе (рак пищевода, легкого, молочной железы, медиастинальные и легочные формы лимфомы Ходжкина и др.) облучению подвергается и сердце. Так, возникают стойкие функциональные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, которые в дальнейшем переходят в морфологические, проявляющиеся кардиосклерозом, перикардитами, панкардитами, дистрофией миокарда.
В отличие от антрациклинов тотальное или частичное облучение сердца в суммарной дозе, превышающей 40 Гр, может вызывать повреждение не только миокарда, но всех без исключения тканей сердца (перикарда, эндокарда, папиллярных мышц, сердечных клапанов, проводящих путей, коронарных артерий)
Постлучевые перикардиты, фиброз миокарда и инфаркт у больных лимфомой Ходжкина в сроки от нескольких дней до 85 мес. после ман-тиевидного облучения на линейном ускорителе с энергией 6 МэВ (до суммарной дозы 44.1 Гр) описаны в работе Carmel R. J., Kaplan H.S. [9]. Наиболее часто кардиальная патология, по данным этих авторов, развивалась в сроки до 9 мес. При гамма-облучении больных лимфомой Ходжкина расширенными мантиевидными полями в суммарной дозе на средостение 40 Гр перикардиальные изменения были обнаружены у 28,9% больных в сроки до 500 дней. Наиболее частым симптомом поражения была одышка в покое [8]. При гамма-облучении мантиевидными полями больных лимфомомой Ходжкина, когда средняя доза по средней проекции сердца составляла 46,23 Гр, через 2-24 мес после лучевого воздействия у 29,6% больных наблюдался радиационный перикардит [16]. Лечение больных лимфомой Ходжкина по радикальной программе с суммарной дозой 40-44 Гр и лучевой нагрузкой на сердце от 12 до 40 Гр и больных раком пищевода в суммарных дозах от 56 до 93 Гр с лучевой нагрузкой на сердце не более 50 Гр привело к снижению сократительной функции миокарда [6]. У больных с различными вариантами опухолей внутригрудной локализации, когда в зону лучевого воздействия попадало все сердце, развивался перикардит и панкардит. При этом минимальная толерантная доза ТД 5/5 составляла 40 Гр, а максимальная толерантная доза ТД 50/5 - менее 100 Гр. [17]. При облучении 60% объема сердца риск возникновения осложнений (перикардит, миокардит, нарушения ритма) составляет 5% при дозе 45 Гр и 50% при дозе 55 Гр. [11]. Если облучаемая поверхность сердца занима-
ет 30% органа, то опасная суммарная доза составляет 50 Гр. Торакальная гамма-терапия, особенно левосторонняя, может сопровождаться острым и хроническим перикардитом нередко сдавливающего характера, либо сочетающимся с миокарди-опатией, которая может носить самостоятельный характер и проявляться в нарушениях проводимости и ритма сердечных сокращений. При многопольном облучении больных раком легкого, раком пищевода, лимфомой Ходжкина с очаговой поглощенной дозой на сердце 45 Гр в отдаленные сроки у 40% больных отмечали ухудшение сократимости левого желудочка и у 86% больных - признаки легочного сердца [3, 5].
В зависимости от величины дозовой нагрузки на сердце и доли органа, подвергнутого лучевому воздействию, частота возникновения перикардитов колеблется от 0 до 30%.В большинстве случаев лучевой перикардит развивался через 6-12 мес. после облучения [15].В ряде работ описаны случаи интерстициального фиброза предсердия, очаговых изменений эндокарда в виде утолщения и склероза, развившихся у больных с опухолями внутригрудной локализации, получавших лучевую терапию и погибших от пострадиационной кардиальной патологии.
Доказано потенцирование повреждающего действия ионизирующего излучения на фоне использования антрациклинов, приводящее к развитию дилататорной кардиомиопатии с преимущественно систолической дисфункцией [7]. Описаны аритмические факторы внезапной смерти больных со злокачественной лимфомой в отдаленном периоде после лучевой терапии ( по радикальной программе с суммарной очаговой дозой 40-44 Гр и лучевой нагрузкой на сердце от 40 до 44 Гр) и полихимиотерапии с общей кумулятивной дозой Доксорубицина не более 500 мг/м2 [2].
Для предупреждения лучевых повреждений сердца Александров С.Н. и соавт. [1] разработали на кроликах комплекс лекарственных препаратов, в состав которого входили ретаболил, метацил, оротат калия, цепорин, мономицин и ди-метилсульфоксид. Этот комплекс прошел успешную клиническую апробацию, ослабляя радиогенную кардиопатологию у больных с опухолями молочной железы, легкого, пищевода, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом.
Васкулярная токсичность химио- и лучевой терапии
У больных герминогенными опухолями, получавших химиотерапию по схеме РУВ (Цисплатин, Вепезид, Блеомицин), было отмечено увеличение индекса интима-медиа сонных артерий и повышение артериального давления [17]. Циклофосфа-мид в высоких дозах повреждает эндотелий капилляров. Лечение Бевацизумабом осложняется гипертензией, тромбоэмболиями, кровотечениями. Самое серьезное осложнение терапии Интер-лейкином-2 - внезапное снижение резистентности
капилляров и синдром повышенной проницаемости капилляров, выражающиеся в гипотонии, тахикардии, снижении фракции выброса левого желудочка, пульмональном и периферических отеках, олигоурии и почечной недостаточности.
Лучевая терапия способна вызвать ускоренное развитие атеросклеротического процесса, прямое повреждение артериальной стенки, периар-териальный фиброз, окклюзию vasa vasorum [19]. У больных, получавших лучевую терапию по поводу опухолей головы и шеи, наблюдали высокий уровень холестерина в крови, снижение свободной фракции Т4 и высокий уровень тиреотро-пина; очевидно, это было обусловлено лучевым повреждением щитовидной железы, т.к. после назначения тироксина уровень Т4 нормализовался, а уровни холестерина и тиреотропина снизились [12]. Сообщается о развитии атеросклероза артерий в месте локального облучения. У женщин получавших лучевое лечение злокачественных опухолей малого таза, была выявлена атероскле-ротическая окклюзия дистального отдела аорты и подвздошных артерий [18].
Кардиопротективные мероприятия
1. Дробное введение препаратов или длительная инфузия. Снижению кардиотоксичности Док-сорубицина способствует уменьшение пика его концентрации, что достигается длительной постоянной инфузией (до 96 ч) или применением липо-сомальных форм.
2. Применение Дексразоксана непосредственно перед введением антрациклинов,
Раннее назначение ингибиторов АПФ для улучшения отдаленного прогноза.
3. Не применять кардиотоксические средства у больных, которым предстоит лучевая терапия на область грудной клетки.
4. Использовать рациональное планирование лучевой терапии, при котором будет обеспечено необходимое облучение опухоли при создании максимально крутого градиента лучевой нагрузки на опухоль и на окружающие нормальные ткани, в первую очередь, сердце.
5. Применять лечебно-профилактические мероприятия, направленные на уменьшение воспалительного компонента в зоне облучения, препятствующие избыточному разрастанию соединительной ткани в облученных органах, а также способствующие усилению репараторных процессов в сердце, попавшем в зону лучевого воздействия.
6. Избегать назначения кардиотоксических противоопухолевых препаратов при возможности использования некардиотоксических средств.
О необходимости и возможности использования некардиотоксических препаратов свидетельствует такой пример. В лечении лимфомы Ходжкина широко применяются схемы ABVD и ВЕАСОРР, содержащие кардиотоксичный Док-сорубицин. Схема МОРР, в которой нет Доксо-
рубицина, по результатам рандомизированных исследований, проявила несколько меньшую непосредственную эффективность по сравнению с ЛБУБ и поэтому почти повсеместно перешли на схему ЛБУО и еще более агрессивную схему БЕЛСОРР. Однако длительные наблюдения свидетельствуют, что отдаленные результаты у больных, получавших схему МОРР, лучше, чем при других схемах. Многие больные, которых 10, 15 и 20 лет тому назад лечили по схеме МОРР, остаются в ремиссии и могут считаться практически здоровыми. Схема МОРр - одна из самых первых схем комбинированной химиотерапии лим-фомы Ходжкина. Более того, эта схема содержит
в своем составе один из самых первых химиоте-рапевтических противоопухолевых препаратов -Эмбихин. Николай Васильевич Лазарев часто говорил об интересной закономерности, о том, что в некоторых группах соединений самые первые препараты нередко оказываются самыми эффективным. Ведь если бы не высокая активность, то при отборе «их бы просто не заметили и проехали бы мимо». Для онкологов и сегодня актуальна проблема выбора эффективных схем противоопухолевого лечения онкологических больных и снижения их токсических эффектов, на что еще полвека назад обращал самое пристальное внимание Николай Васильевич Лазарев.
ОСПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Александров С.Н., Бессонов Н.Н., Вершинина С.Ф. и др. Предупреждение лучевых повреждений сердца кроликов с помощью комплекса лекарственных препаратов //Тезисы докл. 2-го Всесоюзного Симпозиума «Радиобиологические основы лучевой терапии» - Л. 1980. - Ч. 2. - С. 9.
2. Кофаль Л.А, Ванжула О.Р., Минько Б.А. . и др.. Аритмические факторы внезапной смерти больных со злокачественной лимфомой в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии //В сб.: «Современные технологии в клинической медицине». - 2003. - С. 210-211.
3. Комарова Л.Ф. Электрокимографическое исследование функционального состояния сердца у онкологических больных при лучевой терапии // Автореф. дис. на соиск. учен. степени канд. мед. наук. М.: 1973. - 18 с.
4. Лазарев Н.В. О некоторых новых проблемах онкологической фармакологии // Современные проблемы онкологии. - Л.: Медицина. 1965. - С. 54-61.
5. Тихонов К.Б. , Конюхова М.М., Бессонов Н.Н. и др. Состояние сердца при лучевой терапии интраторакальных опухолей, по данным рентгенологического и поликардиографического исследования //Мед. радиология.
- 1976. - Т.21, №3. - С.58-63.
6. Тихонов К.Б. , Астапов Б.М., Шапиро И.Б. и др. Изменения сердца под влиянием лучевой терапии некоторых опухолей грудной полости //В кн: «Радиация и организм». Обнинск. 1977. - Вып. 1. - С. 110-115.
7. Berry G.J., Jorden M. Pathology of radiation and antracicline cardiotoxicity // Pediatr. Blood Cancer. - 2005. - V. 44. - p. 630-637.
8. Byhardt R., Brace K., Ruckdeschel J. et al. Dose and treatment factors in radiation related pericardial elusion associated with the mantle technique for Hodgkin's disease //Cancer. - 1975. - V. 35, № 3. - P. 795-802.
9. Carmel R.J., Kaplan H.S. Mantle irradiation in Hodgkin's disease //Cancer.
- 1976. - V. 37, № 6. - P. 2813-2825.
10. Freeman N.J., Constanza M.E. 5-Fluorouracil-associated cardiotoxicity // Cancer. - 1988. - V. 61, № 1. - Р. 36-45.
11. Guerin P.A. Chenal C., Dali Jouced F. Conditions cliniques et techniqyes d 'apparition des complications endothoracique des irradiations externs //Rev. Fr. Mal. Resp. - 1977. - V.5. - P. 283.
12. Iguma Y., Iwai C., Okuyama M. et al. Clinical usefulness of serum total cholesterol as index of hypothyroidism in patients after cervical radiation // Yakugaku Zasshi. - 2003. - V. 123, № 2 - P. 163-167.
13. Kalman P.G.., Lipton I.H., Provan J.L. et al. Radiation damage to large arteries //Can J. Surg, - 1983. - V. 26, № 1, - P. - 89-91.
14. Lamy P, Anthoine D., Cherrier F. et al. L ' atteinte cardiopericardique après cobaltotherapie thoracique //Rev. Fr. Mal. Resp. - 1974. - V.2. - P.133-150.
15. Laurens A. ,Laurent J., Morin A. et al. Maladie de Hodgkin et pericardite post-radique //Med Armees. 1976. - V. 4 , № 3. - P. 233-240
16. Martin R.G., Ruckdeschel J. C., Chang et al. Radiation-related pericarditis //Amer. J. Cardiol. - 1975. - V. 35, № 2. - P. 216-220.
17. Nuver J., Svit A.J., van der Meer J. Acute chemotherapy-induced cardiovascular changes in patients with testicular cancer //Clin. Oncol. - 2005. - V. 23. - P. 9130-9137.
18. Pettersson D.I., Swedenborg J. Atherosclerotic occlusive disease after radiation for pelvic malignancies. //Acta Chir. Scand. - 1990. - V. 156, № 5. - P. 367-371.
19. Rubin P., Casarett G. A direction for clinical radiation pathology. //In: Frontiers of radiation therapy and oncology //Radiation effect and tolerance, normal tissue. Baltimore: 1972. - V. 6. - P. 1-16.
20. Ryberg M., Mielsen D., Skovsgaard T. et al. Epirubicin cardiotoxicity: an analysis of 469 patients with t metastatic breast cancer //J. Clin.Oncol. -1998. - V. 16. - P. 3502-3508.
21. Swain S., Waley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analisis of tree trials //Cancer. - 2003. - V. 97. - P. 2869-2879.
Vershinina S.F.1, Gershanovich M.L.2, Latipova D.Kh. 2, Makhnova Ye.V. 2, Semiglazova T.Yu. 2, Stukov A.N. 2, Tarasenkova A.A. 2, Tikhonova V.V. 2, Filatova L.V. 2
Cardio-vascular toxicity of anticancer therapy
1Russian Scientific Center for Radiology and Surgical Technologies, St.-Petersburg 2N.N.Petrov Institute of Oncology, St.Petersburg
In 1960s N.V.Lazarev, famous Russian toxicologist of the last century, paid much attention to the issue of reducing toxicity of antcancer therapy. At the earliest days of chemotherapy its major indirect effects were lesions of hemopoiesis and gastro-intestinal tract epithelium which recovery could be achieved over a relatively short period. Meanwhile new antitumoral remedies which toxicity do not limit to those systems were put into practice. Nowadays existing antitumoral agents are capable to affect either organ and system of the organism. Among those adverse indirect effects in chemo- and radiotherapy, their toxic influence on cardiovascular system is of the greatest concern.
Переработанный материал поступил в редакцию 11.11.2010 г.
