КАРДИОТРОПНАЯ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ СОЧЕТАНИИ АГ С АНДРОГЕНОДЕФИЦИТОМ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КАРДИОТРОПНАЯ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ СОЧЕТАНИИ АГ С АНДРОГЕНОДЕФИЦИТОМ

М. Хабибулина1, доцент, кандидат медицинских наук, Н. Федорова2

Уральский государственный медицинский университет,

Екатеринбург

2СОКБ №1, Екатеринбург

E-mail: mmk@edc.nexcom.ru

У мужчин с андрогенодефицитом и артериальной гипертензией комбинированное лечение лизиноприлом и заместительная гормональная терапия в минимальных дозах положительно влияет на уровень АД, состояние сосудистого русла, эректильную дисфункцию, ремоделирование левых камер сердца, психологическое состояние пациентов.

Ключевые слова: кардиология, мужчины, андрогенодефицит, артериальная гипертензия.

В настоящее время в распоряжении врача имеется большое

количество фармакологических средств, способствующих при длительном лечении улучшению показателей АД, сосудистого русла, обратному развитию гипертрофии, наиболее эффективными из которых признаны ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ) [1—4]. При этом по данным литературы особое значение имеет тип ремодели-рования левого желудочка (ЛЖ): Р-адреноблокаторы оказывают положительный гипотензивный эффект при нормальной геометрии ЛЖ, ИАПФ — при концентрическом типе, а антагонисты кальция и диуретики — при эксцентрической его гипертрофии [5—8].

Я. КоБто^ и соавт. [9] выявили, что низкий уровень тестостерона у мужчин имеет достоверную обратную связь с уровнем АД и ассоциирован с увеличением риска сердечнососудистых событий. Однако концентрация тестостерона в сыворотке крови с возрастом постепенно снижается (на 1,6% в год), особенно после 40 лет.

Таким образом, поддержание физиологической концентрации тестостерона у мужчин в любом возрасте заслуживает особого внимания, поскольку низкий его уровень у пожилых мужчин коррелирует с высокой смертностью [10]. Вовремя назначенный гель с минимальной дозой тестостерона может положительно влиять на сердечно-сосудистую систему и, главное, улучшать психологическое состояние мужчин.

С целью оценки влияния лизиноприла и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на гипотрофию миокарда ЛЖ (ГМЛЖ), эндотелиальную, эректильную дисфункцию и качество жизни нами проведено исследование (на условиях добровольного информированного согласия) у 196 мужчин с артериальной гипертензией (АГ) II стадии с андрогенодефи-цитом и ГМЛЖ. Средний возраст обследованных составил

10'2016 ВРАЧ 6

из практики

40,5±3,5 года. Пациенты жаловались на плохое самочувствие, кардиалгии, эректильную дисфункцию, плохой сон, снижение аппетита и настроения.

Критериями исключения были: возраст моложе 35 лет, аллергическая реакция или побочные явления, возникавшие на фоне приема ИАПФ (любой давности) и андрогеля (сухость кожи, эритема, парестезия, алопеция); участие пациента в настоящее время в другом исследовании, клинические проявления ИБС, хроническая сердечная недостаточность, дислипидемия, сахарный диабет, реноваскулярная патология, злокачественные новообразования, печеночная или почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень.

Исследование одобрено этическим комитетом.

Перед включением в исследование у каждого пациента собирали полный анамнез, проводили обязательное обследование, включавшее физикальное исследование, измеряли АД методом Короткова, после чего у обследованных, предварительно соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения, отменяли (только у лиц, регулярно принимавших гипотензивные препараты) предшествующую антигипертензивную терапию.

Результаты анализировали до и через 6 мес после лечения. Всем пациентам проводили эхо- и электрокардиографию (ЭхоКГ и ЭКГ), суточное мониторирование АД (СМАД), сканирование плечевой артерии с тестом эндотелийзависимой вазодилатации, осмотр уролога и тестирование с помощью стандартного опросника МИЭФ-5 (Международный индекс эректильной дисфункции). С целью диагностики оперативной оценки самочувствия, активности и настроения пациенты заполняли опросник САН.

В 1-й группе было 98 мужчин с АГ (средний возраст 39,9±3,6 года; длительность заболевания 4,57±1,6 года; средний уровень систолического АД — САД — 153,77+6,19 мм рт. ст., диастолического — ДАД — 98,61+4,57 мм рт. ст.), с пониженным уровнем тестостерона (среднее значение — 15,62+ 5,30 нмоль/л). Через 3—5 дней «чистого фона» больные начинали лечение ИАПФ лизиноприлом в дозе 10 мг/сут (по 1 таблетке однократно).

Во 2-ю группу вошли 98 мужчин с АГ (средний возраст 40,35+2,21 года; длительность заболевания 4,73+1,4 года; САД - 158,17+7,35 мм рт. ст., ДАД - 99,87+5,08 мм рт. ст.) с пониженным уровнем тестостерона (13,22+5,29 нмоль/л). Через 3-5 дней «чистого фона» больные начинали лечение лизиноприлом в дозе 10 мг/сут (по 1 таблетке однократно) и ЗГТ (препарат в виде геля, назначенного андрологом по показаниям). Гель наносили на чистую, сухую неповрежденную кожу плеч или живота, наружно в одно и то же время (предпочтительно - утром) - 5 г геля (50 мг тестостерона) 1 раз в день.

При нанесении гель быстро испаряется и тестостерон проникает через кожу. При этом большая его часть попадает в системный кровоток сразу, а некоторое количество задерживается в подкожной жировой клетчатке и высвобождается в системный кровоток постепенно. Максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч. Биодоступность составляет >80%. При наружном применении эстра-диол не подвергается эффекту «первого прохождения», что обеспечивает более высокую концентрацию тестостерона в крови, чем при использовании пероральных форм. Площадь нанесения должна составлять не менее площади 2 ладоней. Нанесение считается правильным, если гель всасывается полностью в течение 2-3 мин. Если липкая консистенция сохраняется >5 мин, значит, гелем покрыта слишком ма-

ленькая площадь поверхности кожи. Побочных эффектов пациенты не отмечали.

Через 2 нед больным, не достигшим целевого уровня АД, назначали препараты других групп и исключали пациентов из исследования. При малейших подозрениях на любые побочные эффекты, характерные для лизиноприла и тестостерона, препараты отменяли. В случае достижения эффекта терапия продолжалась в той же дозе (1-я группа — 88 больных, 2-я — 85 больных). Всем пациентам проводили СМАД до и после лечения. При каждом визите контролировали клиническое АД, частоту сердечных сокращений, регистрировали имевшиеся жалобы; ЭКГ проводили 2 раза в месяц.

Для оценки гормональной сферы пациентов выполняли иммуноферментное исследование сыворотки крови на спектрофотометре Мультискан Asient фирмы Termo Lapsistems (Финляндия) с использованием тест-систем III поколения производства ООО «Алькор Био» (Санкт-Петербург) с определением количества тестостерона (нмоль/л) и эстрадиола (пг/мл) и последующим вычислением отношения тестостерона к эстрадиолу (ед).

С целью выявления эректильной дисфункции все пациенты были осмотрены урологом и протестированы с помощью стандартного опросника МИЭФ-5.

Дуплексное сканирование плечевой артерии с тестом эн-дотелийзависимой вазодилатации по методике, предложенной D. Celemajer (1992) в модификации О.В. Ивановой (1997) проводилось на ультразвуковом аппарате Esaote Caris Plus (ESAOTE, Италия) линейным датчиком 6,7—11,1 МГц.

Всем проводили ЭхоКГ-обследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца, оценкой систолической и диастолической функций ЛЖ до лечения, на фоне проводимой терапии и через 12 мес на аппарате Acusón 128/XP 10 (США) векторным датчиком с частотой 2,5 МГц по стандартной методике.

1. Структурно-морфометрические показатели левых камер сердца оценивали по методу Teincholz, объемно-сферические показатели определяли одноплановым методом Симпсона в апикальном 4-камерном сечении: конечный диа-столический размер (КДР) ЛЖ, см; конечный систолический размер ЛЖ (КСР), см; толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу (соответственно ТМЖПс и ТМЖПд), см; толщина задней стенки ЛЖ в систолу и диастолу (ТЗСЛЖс, ТЗСЛЖд), см; относительная толщина (ОТ) межжелудочковой перегородки в диастолу; ОТ задней стенки ЛЖ в диастолу; относительная толщина стенки ЛЖ (ОТС); индекс сферичности левого предсердия (ИСЛП); индекс сферичности ЛЖ в диастолу (ИСЛЖд). За уровень гипертрофии ЛЖ был принят критерий индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), превышающий 110 г/м2.

2. Показатели систолической функции ЛЖ: конечный диастолический объем ЛЖ, индексированный к площади тела (КДОи), мл/м2; конечный систолический объем ЛЖ, индексированный к площади тела (КСОи), мл/м2; фракция выброса (ФВ) ЛЖ в систолу, %, рассчитываемая по Teichholz и Simpson; фракция сократимости ЛЖ (FS), %; ударный объем (УО), мл; конечный систолический миокардиальный стресс (КСМС), дин/см2, интегральный систолический индекс ремоделирова-ния (ИСИР), пиковая скорость аортального потока (Ао пик. скор.), м/с; интеграл пиковой скорости аортального потока (Ао инт. потока), м; время ускорения аортального потока (Ао вр. ускор.), м/с; пиковый градиент аортального потока (Ао пик. градиент).

оо ВРАЧ io'2oi6

3. Показатели диастоли-ческой функции ЛЖ: пиковая скорость раннедиастолическо-го наполнения ЛЖ (скорость Е), м/с; пиковая скорость позд-недиастолического наполнения ЛЖ (скорость А), м/с; интеграл пиковой скорости раннедиа-столического наполнения (инт. Е), м; интеграл пиковой скорости позднедиастолического наполнения (инт. А), м; общий

интеграл трансмитрального потока (общ. инт.), ед.; отношение интеграла позднедиастолического наполнения к интегралу раннедиастолического наполнения ЛЖ (инт. А/Е), ед.; отношение интеграла раннедиастолического наполнения ЛЖ к общему интегралу трансмитрального потока (инт. Е/общ. инт.), ед.; отношение интеграла позднедиастолического наполнения ЛЖ к общему интегралу трансмитрального потока (инт. А/общ. инт.), ед.; время изоволюмического расслабления (ВИР), мс; время замедления пика Е, мс; конечное диа-столическое давление в полости ЛЖ (КДД), мм рт. ст.; конечное диастолическое напряжение стенки ЛЖ (КДНС), дин/см2 определяли по уравнению Лапласа.

С целью диагностики оперативной оценки самочувствия, активности и настроения пациенты заполняли опросник САН [11].

Статистическая и математическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Оценка значимости различий долей (процентов) проводилась с использованием уточненного критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

Гипотензивный эффект при терапии лизиноприлом и ЗГТ регистрировался у пациентов с АГ с андрогенодефицитом (2-я группа) в течение 3 дней. К концу 2-недельного курса лечения показатели САД и ДАД нормализовались и сохранялись на этом уровне до конца наблюдения. У лиц с АГ с андрогенодефицитом, получавших терапию лизиноприлом (1-я группа), к концу 2-недельного лечения САД и ДАД достоверно понизились по сравнению с исходным уровнем, а к концу 3-5-й недели нормализовались и тоже сохранялись на этом уровне до конца наблюдения (табл. 1).

Рассмотрим изменение показателей эндотелиальной функции по данным пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией у больных 2 групп с андрогенодефицитом и АГ. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимает дисфункция эндотелия, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки. Наличие поражения органов-мишеней и прежде всего — сосудистого русла с развитием артериосклероза позволяет предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия уже у молодых мужчин с АГ с измененным гормональным фоном.

При проведении пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией для пациентов, страдающих АГ с андрогенодефицитом, характерно увеличение показателей прироста диаметра плечевой артерии после терапии в обеих группах, но более эффективное — во 2-й группе. Так, дилатация плечевой артерии после лечения составила в 1-й группе 8,8±0,4, во 2-й - 9,2±0,3 (р<0,001).

с Таблица 1 Динамика показателей САД и ДАД на фоне лечения обследованных лизиноприлом и комбинированной терапии лизиноприлом и ЗГТ; мм рт. ст.

Группа Показатель АД Исходно Через 12 нед p

1-я (n=88) САД ДАД 154,78±6,17 98,33±4,55 127,71±8,13 85,55±4,44 <0,001 <0,05

2-я (n=85) V САД ДАД 157,17±6,77 99,44±5,03 124,49±6,03 83,94±4,54 <0,001 <0,05

Эректильная дисфункция была выявлена практически у половины пациентов (48 мужчин) в 1-й группе и больше, чем у половины (55 мужчин), — во 2-й, а после терапии она отмечалась соответственно у 34 и лишь у 13 мужчин.

Результаты ЭхоКГ-обследования свидетельствовали о наличии до начала терапии у всех пациентов с АГ и андро-генодефицитом структурно-геометрических и структурно-функциональных особенностей левых отделов сердца, а также признаков диастолической дисфункции. После лечения в 1-й группе выявлены увеличение средних значений толщины стенок и ИММЛЖ при умеренно выраженной его дилата-ции, а также ЭхоКГ-признаки диастолической дисфункции ЛЖ (табл. 2). У получавших комбинированную терапию (2-я группа) отмечены более выраженные положительное влияние терапии на ГМЛЖ и улучшение диастолической функции (табл. 3).

При длительном лечении во 2-й группе у 45,5% пациентов и в 1-й — у 40,2% наблюдалась регрессия ГМЛЖ; не отмечено динамики показателей систолической и диастолической функций ЛЖ соответственно у 7,9 и 10,7% мужчин. У остальных обследованных обеих групп динамика ряда показателей, характеризующих структурно-геометрическое состояние ЛЖ, достигала статистической значимости через 2,5—4,0 мес непрерывной терапии, а через 6 мес лечения наблюдалось улучшение диастолической функции ЛЖ, о чем свидетельствовало

с N Таблица 2 Гемодинамические эффекты лечения лизиноприлом (1-я группа)

Показатель До лечения После лечения

ИММЛЖ, г/м2 130,12±2,55 84,26±1,17***

ТМЖП, см 1,30±0,02 1,24±0,02*

ТЗСЛЖ, см 1,60±0,01 1,50±0,02*

ОТС, усл.ед. 0,46±0,01 0,45±0,01

КСМС, дин/см2 128,69±3,36 110,47±4,20**

КДОи, мл/м2 63,30±1,41 55,23±2,51*

КСО , мл/м2 19,69±0,89 17,79±0,39*

ФВ, % 69,04±0,74 72,12±0,59**

FS, % 43,23±0,61 39,06±0,49

ИСИР, ед. 78,94±0,68 100,28±1,11

Инт. А/инт. Е 0,87±0,07 0,77±0,07*

Инт. А/общ. инт. 0,45±0,03 0,35±0,04

Примечание. Достоверность различий *- p<0,05; ** -p<0,001 (здесь и в табл. 3). p<0,01; *** - J

10'2016

ВРАЧ

из практики

достоверное уменьшение значений соотношений инт. А/инт. Е и инт. А/общ. инт.

Ремоделирование левых камер сердца у мужчин с АГ и андрогенодефицитом протекает достоверно чаще с развитием ГМЛЖ (как с концентрическим, так и с эксцентрическим вариантом), чем у больных АГ с нормальным уровнем половых гормонов [12]. У больных с АГ с андрогенодефицитом левые камеры сердца испытывают большую хроническую перегрузку давлением из-за добавочного вклада повышенного периферического сопротивления в ремоделирующемся сосуде вследствие нарушения баланса между вазодилати-рующими и вазоконстриктивными факторами (возможно, в какой-то степени это связано с измененным гормональным фоном), с увеличением постнагрузки и формированием ГМЛЖ.

В табл. 4 представлены изменения типов структурно-геометрической перестройки ЛЖ у пациентов обеих групп.

Видно, что терапия в обеих группах оказывает положительное влияние на ремоделирование ЛЖ (как на концентрический, так и на эксцентрический типы), однако достоверно лучший эффект получен во 2-й группе больных. Кроме того, в 2-й группе частота нормальной геометрии увеличилась на 17,5 %, а в 1-й — лишь на 12,6%.

При определении взаимосвязи психических нарушений и андрогенемии у мужчин с АГ субъективно воспринимаемые ощущения самочувствия, активности и настроения оказались довольно низкими. Средние оценки <4 баллов по шкалам «Самочувствие», «Активность» свидетельствовали о неблагоприятном состоянии пациентов с АГ и андрогенемией. Показатели психологического состояния мужчин с АГ с пониженным уровнем тестостерона до и после лечения представлены на рис. 1, 2.

Полученные нами результаты подтверждают существование определенных психических отклонений у лиц с измененным гормональным фоном. Для данной группы пациентов характерны пониженный жизненный тонус и невысокая физическая активность, плохое настроение, угнетенность, снижение жизненных интересов в целом приводят к негативному изменению общего самочувствия.

После лечения лизиноприлом у пациентов отмечено улучшение самочувствия, активности, настроения, более выраженные изменения были при комбинированной терапии лизиноприлом и ЗГТ (р<0,05). Возможно, заместительная гормональная коррекция способствует улучшению качества жизни в целом у мужчин с АГ и дефицитом тестостерона.

с-\

Таблица 3

Гемодинамические эффекты комбинированного лечения лизиноприлом и ЗГТ (2-я группа)

Показатель До лечения После лечения

ИММЛЖ, г/м2 138,78+1,33 78,330+2,008***

ТМЖП, см 1,31+0,02 1,22+0,03**

ТЗСЛЖ, см 1,60+0,01 1,56+0,03

ОТС, усл. ед. 0,46+0,01 0,44+0,01

КСМС, дин/см2 136,96+9,30 111,11+4,21**

КДОи, мл/м2 64,22+2,12 51,99+2,22**

КСО , мл/м2 19,76+0,96 15,56+0,46**

ФВ, % 68,92+0,73 72,13+0,83***

FS, % 46,19+0,73 35,03+0,63***

ИСИР, ед. 69,57+1,29 105,29+1,23***

Инт. А/инт. Е 0,89+0,04 0,66+0,04

Инт. А/общ. инт. 0,46+0,02 0,36+0,02

С Таблица 4 Изменения под влиянием терапии типа ремоделирования ЛЖ у пациентов двух групп; п (%)

Показатель До лечения После лечения

1-я группа (п=88)

Ремоделирование с формированием ГМЛЖ: концентрический вариант эксцентрический вариант 66 (75) 29 (33) 37 (42) 55 (64,4) 23 (28,1) 32 (36,3)

Нормальная геометрия 22 (25) 33 (37,6)

2-я группа (п=85)

Ремоделирование с формированием ГМЛЖ: концентрический вариант эксцентрический вариант 64 (75,2) 27 (31,7) 37 (43,5) 49 (57,7)* 18 (21,2) 31 (36,5)

Нормальная геометрия 21 (24,8) 36 (42,3)*

Примечание. * - р<0,05. У

3,5-| *р<0,05 3 1+02 3,3±0,2 3,3±0,4

3 0- ПВ11 2,8+0,3 Г~И 2,8+0,4 Г|

2,5±0,2

г! 11

0,0-1—--1---1---1—,

Самочувствие Активность Настроение

□ До лечения Ц После лечения

Рис. 1. Показатели психологического состояния обследованных 1-й группы (опросник САН)

4 5 -1 4 14+0 40*

4,0 - 3,68+0,40* ^^О*

3,52,34±0,10 I 2,бр0 р!

ИП! П! П!

0,0 Самочувствие Активность Настроение

□ До лечения Ц После лечения

Рис. 2. Показатели психологического состояния обследованных 2-й группы (опросник САН)

68 ВРАЧ 10-2016

Таким образом, при комбинированной терапии лизи-ноприлом и ЗГТ у всех мужчин с АГ и дефицитом тестостерона получен хороший антигипертензивный эффект; доказано положительное влияние терапии на ремоделирование ЛЖ. У большинства пациентов улучшились структурно-геометрические, систолические и диастолические показатели ЛЖ, эндотелиальная и эректильная функции, отмечено также положительное влияние на психологическое состояние мужчин.

Литература

1. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ: от снижения АД до профилактики осложнений и улучшения прогноза // Сердце. - 2002; 4: 192-4.

2. Постникова С.Л. ИАПФ в кардиологической практике // Рус. мед. журн. - 2004; 12 (7): 496-500.

3. Хабибулина М.М. Оценка влияния длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом на морфофункцио-нальные показатели левого желудочка, дисфункцию эндотелия периферических артерий, безболевую ишемию миокарда у женщин с гипертонической болезнью в период пременопаузы // Кардиология. - 2010; 1: 16-21.

4. Хабибулина М.М. Влияние иАПФ лизиноприла на состояние сосудистого русла у женщин с АГ в период пременопаузы // Кардиология. - 2013; 2: 38-43.

5. Дядык А.И., Багрий А.Э., Яровая Н.Ф. и др. Влияние ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента на гипертрофию левого желудочка сердца у больных артериальными гипертониями // Тер. арх. - 1995; 8: 65-7.

6. Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Синицин В.А. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка // Кардиология. - 1997; 2: 4-9.

7. Вебер В.Р., Рубанова М.П. и др. Эффективность небиволола, амлодипи-на у больных АГ женщин в постменопаузе с различными типами ремоделиро-вания левого желудочка // Кардиоваск. тер. и профилакт. - 2004; 3 (6, ч.2): 15-9.

8. Хабибулина М.М. Кардиоваскулярный риск при эстрогенодефиците в доклимактерических периодах / Екатеринбург, 2014; 193 с.

9. Rosmond R., Wallerius S., Wanger P. et al. A 5-year follow-up study of disease incidence in men with an abnormal hormone pattern // J. Intl. Med. - 2003; 254 (4): 386-90.

10. Shores M., Matsumoto A., Sloan K. et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans // Arch. Intern. Med. - 2006; 166: 1660-5.

11. Zigmond A., Snaith R. The hospital anxiety and depression scale // Acta Psychiatr. Scand. - 1983; 67: 361.

12. Федорова Н.Н., Хабибулина М.М. Ремоделирование левых камер сердца у мужчин с АГ при нормальном и измененном гормональном фоне // Врач. - 2015; 12: 25-8.

CARDIOTROPIC AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY FOR ARTERIAL HYPERTENSION CONCURRENT WITH ANDROGEN DEFICIENCY M. Khabibulina', Associate Professor, Candidate of Medical Sciences; N. Fedorova2

1Ural State Medical University, Yekaterinburg

2Sverdlovsk Regional Clinical Hospital One, Yekaterinburg

Combined treatment with Lisinopril and hormone replacement therapy in minimal doses has a positive impact on blood pressure, vascular bed, erectile dysfunction, left cardiac remodeling, and psychological status in hypertensive men with androgen deficiency.

Key words: cardiology, men, androgen deficiency, hypertension.