CC BY
242
при использовании различных электрокардиографических систем. Методические рекомендации. Вест. аритмол. 2001; (24): 65-83).
11. Grassi G, Ram VS. Evidence for a critical role of the sympathetic nervous system in hypertension. J Am Soc Hypertens. 2016; 10 (5):457-466. D0l:10.1016/j. jash. 2016.02.015.
12. Tanindi A, Ugurlu M, Tore HF. Blood pressure morning surge, exercise blood pressure response and autonomic nervous system. Scand Cardiovasc J 2015; 49 (4): 220-7. D0I:10.3109/ 14017431.2015.1045934.
13. Gaudreault V, Després J, Rhéaume C, et al. Exercise-induced exaggerated blood pressure response in men with the metabolic syndrome: the role of the autonomous nervous system. Blood Pressure Monitoring 2013; 18 (5): 252-8. DOI: 10.1097/MBP. 0b013e3283646f59.
14. Frolov AV. Periodics of vegetative maintenance of heart activity. In: Diagnostics and treatment of disorders of the cardiovascular system regulation: Materials of the 14 scientific and practical conference. Moscow, 2012: 69-75. Russian (Фролов А. В. Периодика вегетативного обеспечения сердечной деятельности. Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы: материалы 14-й науч.-практ. конференции. М., 2012: 69-75).
15. Snezhitsky VA. Heart rate variability: application in cardiology: monograph. Grodno: GrSMU, 2010; 212 p. Russian
(Снежицкий В. А. Вариабельность ритма сердца: применение в кардиологии: монография. Гродно: ГрГмУ, 2010; 212 с.).
16. Fleishman AN. Heart rate variability and slow fluctuations in hemodynamics: nonlinear phenomena in clinical practice. Novosibirsk: SB RAS, 2009; 194 p. Russian (Флейш-ман А. Н. Вариабельность ритма сердца и медленные колебания гемодинамики: нелинейные феномены в клинической практике. Новосибирск: СО РАН, 2009; 194 с.).
17. Lam E, Greenhough E, Nazari P, et al. Muscle metaboreflex activation increases ventilation and heart rate during dynamic exercise in humans. Exp Physiol 2019; 104 (10): 1472-81. D0I:10.1113/EP087726.
18. Ross WM, Gregory SS, Marcos AS, et al. School burnout and heart rate variability: risk of cardiovascular disease and hypertension in young adult females. Stress 2018; 2 (3): 211-6, DOI: 10.1080/10253890.2018.1433161.
19. Almeida LB, Pe3anha T, Mira PAC, et al. Cardiac Autonomic Dysfunction in Offspring of Hypertensive Parents During Exercise. Int J Sports Med 2017; 38 (14): 1105-10. D0I:10.1055/s-0043-119883.
20. Chen JY, Lee YL, Tsai WC, et al. Cardiac autonomic functions derived from short-term heart rate variability recordings associated with heart rate recovery after treadmill exercise test in young individuals. Heart Vessels 2011; 26 (3): 282-8. D0I:10.10 07/s00380-010-0048-6.
УДК 616.12-008.46 Обзор
КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР)
Т. Ю. Калюта — филиал ЧУОО ВО «Медицинский Университет «Реавиз»» в городе Саратов (Саратовский медицинский университет «Реавиз»), доцент кафедры внутренних болезней, начальник научно-исследовательского отдела; кандидат медицинских наук; А. Р. Киселев — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующий отделом продвижения новых кардиологических информационных технологий, доцент, доктор медицинских наук; А.Х. Базарбаева — филиал ЧУОО ВО «Медицинский Университет "Реавиз"» в городе Саратов (Саратовский медицинский университет «Реавиз»), студентка.
MEDICATION CARDIOTOXICITY: POTENTIAL OF PREVENTION AND CORRECTION (REVIEW)
T. Yu. Kalyuta — Medical University "Reaviz" in Saratov, Saratov Associate Professor of Department of Internal Medicine, Head of Scientific Research Department, PhD; A. R. Kiselev — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Head of Department of New Cardiological Informational Technologies, Associate Professor, DSc; A. Kh. Bazarbaeva — "Medical University "Reaviz" in Saratov (Medical University "Reaviz"), Student.
Дата поступления — 05.06.2020 г. Дата принятия в печать — 03.09.2020 г.
Калюта Т. Ю., Киселев А. Р., Базарбаева А.Х. Кардиотоксичность лекарственных препаратов: возможности профилактики и коррекции (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2020; 16 (3): 736-743.
Кардиотоксичность различных лекарственных средств становится все более актуальной проблемой в последнее время ввиду увеличения количества пациентов, подвергающихся воздействию лекарственных препаратов с высокой частотой кардиотоксических побочных эффектов. Наиболее часто поражение сердца связано с химиотерапией у онкологических пациентов и с применением ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов в ревматологии и онкологии. В статье рассматриваются данные различных клинических исследований о механизмах кардиотоксического воздействия лекарств у таких пациентов, прогнозе их течения, возможностях профилактики поражения сердца и коррекции при уже развившихся поражениях. Поиск информации для включения в данный обзор осуществлялся в обЩедоступных базах данных (Государственный реестр лекарственных средств РФ, Регистр лекарственных средств России® (РЛС®), VigiBase, ClinicalTrials.gov) и базах данных научных медицинских публикаций (eLibrary.ru, PubMed®). Поиск производился по ключевым словам «химиотерапия» («chemotherapy») и «кардиотоксичность» («cardiotoxicity»). Проанализировано 24 научных публикации за последние пять лет, 5 баз данных и 21 публикация за период 2000-2015 гг., посвященные кардиотоксическому действию лекарственных препаратов. Рассматривались публикации, которые касались исследований кардио-токсичности у людей, исследования на животных не анализировались.
Ключевые слова: кардиотоксичность, сердечная недостаточность, химиотерапия.
Kalyuta TYu, Kiselev AR, Bazarbaeva AKh. Medication cardiotoxicity: potential of prevention and correction (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2020; 16 (3): 736-743.
The cardiotoxicity of various drugs has become an increasingly actual problem in recent years due to the growth of number of patients exposed to drugs with a high frequency of cardiotoxic side effects. Most often, heart damage is associated with chemotherapy in cancer patients and with the use of immune checkpoint inhibitors (iCl) in patients with rheumatologic diseases and oncology. This review comprises recent data from various clinical studies on the mechanisms of cardiotoxic effects of drugs in such patients, the prognosis of their course, the possibilities of prevention of
heart damage and correction for already developed cardiac damage. Information obtained from publicly available databases (State register of medicines of the Russian Federation, Register of medicines of Russia, VigiBase, ClinicalTrials. gov) and databases of scientific medical publications (eLibrary.ru, PubMed®) was analyzed. The search was performed using the keywords "chemotherapy" and "cardiotoxicity". We analyzed 24 scientific publications over the past 5 years, 5 databases and 21 publications issued in the period since 2000 to 2015 year, devoted to the cardiotoxic effect of drugs. Publications related to cardiotoxicity studies in humans were analyzed, but animal studies were not analyzed.
Keywords: cardiotoxicity, heart failure, chemotherapy.
Медикаментозная кардиотоксичность представляет серьезную опасность для здоровья человека [1, 2]. Проблема кардиотоксичности прежде всего связана с современным противоопухолевым химио-терапевтическим лечением, которое приводит к увеличению общей и безрецидивной выживаемости при лечении все большего числа злокачественных новообразований [1, 2]. Длительное наблюдение за больными, перенесшими онкологическое заболевание в детском возрасте, демонстрирует восьмикратное повышение риска сердечно-сосудистой смертности по сравнению с сопоставимыми по возрасту лицами без онкопатологии в анамнезе [3]. Таким образом, по мере того как выживаемость пациентов с раком улучшается, на первый план у таких пациентов выходят поздние сердечно-сосудистые побочные эффекты терапии, главным образом среди категории пациентов с детской онкологией, лейкемией, лимфомой и раком молочной железы (РМЖ) [1]. В различных исследованиях показано, что пациенты, пережившие рак, по сравнению со своими здоровыми сверстниками подвержены повышенному риску сердечно-сосудистой смерти, которая может быть обусловлена инфарктом миокарда с ишемической болезнью сердца, кардиомиопатией с застойной сердечной недостаточностью и цереброваскулярными событиями [1, 2, 4].
Согласно современным представлениям, пациенты, получающие химиотерапию рака, могут рассматриваться как пациенты с сердечной недостаточностью, пациенты с повышенным риском развития сердечной недостаточности, даже при условиях отсутствия данных о структурных поражениях сердца [5, 6]. Общая доза полученного пациентом противоопухолевого средства, скорость введения препарата, степень облучения средостения при сопутствующей радиотерапии, возраст, принадлежность к женскому полу, наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний и повышенное артериальное давление являются факторами риска развития проявлений кардиотоксичности [7, 8]. Это подтверждается и данными о том, что у пациентов с ранней стадией РМЖ сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности [2, 3].
Применяемые в современной онкологии противоопухолевые агенты вызывают широкий спектр токсических эффектов, включая сердечную дисфункцию, приводящую к сердечной недостаточности, аритмии, ишемии миокарда, повышению артериального давления, тромбоэмболии, мио- и перикардиту [2, 9]. Наиболее известны своей кардиотоксичностью ан-трациклины, хотя это связано не только с их класс-эффектом, но и с распространенностью их применения [10]. Кроме того, алкилирующие препараты, включая цисплатин, циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, хлорметин, бусульфан и митомицин, также отличаются высоким уровнем кардиотоксичности
Ответственный автор — Калюта Татьяна Юрьевна Тел.: +7 (905) 3867123 E-mail: tatianakaluta@yandex.ru
[10]. Кардиомиопатия, связанная с лечением рака, часто также ассоциируется с трастузумабом [11].
Важно также учитывать то, что целый ряд лекарств, вышедших на рынок в 90-х гг. прошлого века, не относящихся к средствам исключительно лечения опухолей, тоже дают кардиотоксические эффекты (часто — ингибиторы иммунных конечных точек (ИКТ), фторхинолоны, нейролептики, реже — некоторые другие) [12]. ИКТ часто применяются у лиц с онкологией и у больных с системными заболеваниями соединительной ткани, внося весомый вклад в развитие поражений сердца. Иногда кардиотоксичность приводит к поражению сердца у относительно здоровых лиц, у которых применение лекарственных препаратов носит курсовой характер (например, при применении антибиотиков по поводу острых заболеваний, нейролептиков — в качестве средств премедикации).
Теоретически любой лекарственный препарат может вызывать то или иное поражение сердца, и такие нежелательные явления, если они фиксируются впервые, относят к категории «нежелательные реакции». В инструкции на лекарственные средства возможные нежелательные явления распределяются по частоте на основании данных литературы и спонтанных сообщений [13]. Частота их указывается как очень частая (> или = 1/10 случаев применения), часто (от > или = 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (>или = 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1 /10000) либо неизвестно (не может быть оценена на основании существующих данных) [13]. В данной статье обсуждается кардиотоксичность тех лекарств, для которых характерно очень частое и частое развитие кардиотоксичности. По данным обзорного анализа, представленного в Меморандуме Европейского общества кардиологов по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности [4], антрациклины вызывают кардио-токсические явления в 0,9-18% случаев (а доксору-бицин — дозозависимо — до 48%); алкилирующие средства — от 0,5 до 17% (а антрациклин — от дозозависимо, 7 до 28%); антиметаболиты (клофа-рабин) — в среднем в 27% случаев. Для разных моноклональных антител характерно развитие кар-диотоксичности в 0,7-20,1 % случаев (до 1,2% максимум для пертузумаба и до 20,1 % для трастузумаба) [4]. Ингибиторы тирозинкиназы имеют разные уровни кардиотоксичности: от 0,2-1,5% для лапатиниба, до 2,7-19% для сунитиниба [4]. Ингибиторы протеаз дают кардиотоксические эффекты в 2-25% случаев (бортезомиб, карфилзомиб) [4]. Кардиотоксичность таких препаратов, как эверолимус, темсиролимус, колеблется на цифрах ниже 1 % [4]. Основной фокус внимания по частоте развития кардиотоксичности и частоте применения в современной медицине делят между собой доксорубицин, циклофосфамид, ингибиторы ИКТ (ипилимумаб, пембролизумаб, дур-валумаб и др.).
Механизмы кардиотоксичности различных лекарственных средств. Наиболее изучены кардиотоксические эффекты противоопухолевых лекар-
ственных средств из группы антрациклинов. В настоящее время описаны шесть основных механизмов опосредованного цитостатиками повреждения сердца, среди которых перечисляются окислительный и нитратный стрессы, образование белковых продуктов, которые приводят к воспалению кардиомиоци-тов, нарушению кальциевого гомеостаза, программируемой гибели клеток, набуханию кардиомиоцитов, ядерному расщеплению, вакуолизации и изменению сигнальных путей [2, 14-15]. В практическом отношении выявление данных механизмов важно, поскольку, например, это привело к выявлению и использованию раннего диагностического маркера кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией [14]. Предлагается использовать в качестве маркера развития повреждений кардиомиоцитов белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа, повышенная продукция которых вызвана одним из механизмов повреждения [l4].
Использование моноклональных антител против негативных регуляторных иммунных конечных точек ИКТ является крупным достижением в лечении злокачественных новообразований [16]. Однако, поскольку те же иммунные пути контролируют активацию аутореактивных Т-клеток, то угнетение этих ИКТ ассоциируется с развитием аутоиммунной патологии, — так называемыми «иммуноопосредованными нежелательными реакциями», к которым, в том числе, относятся и миокардиты [16].
Выделяют два типа повреждающего действия лекарств на миокард [17]. Первый тип (тип I) характеризуется развитием необратимой дисфункцией миокарда за счет гибели кардиомиоцитов (свойственна антрациклинам). По данным И. В. Колядиной и соавт. [18], у 31% пациентов при первично операбельном РМЖ в последнюю декаду используются антрацикли-ны. Для второго типа (тип II) характерна обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет митохондри-альных и протеиновых повреждений. Такой тип повреждений вызывает трастузумаб, а он применяется в среднем у 51% пациенток при HER-позитивном РМЖ [18].
Прогноз развития и течения кардиомиопатии, ассоциированной с приемом антрациклинов.
По данным анализа, проводившегося в 2012 г., кар-диотоксичность как результат применения антраци-клинов развивается у половины пациентов на такой химиотерапии [19]. Ряд авторов считают, что кардио-миопатия, вызванная приемом антрациклинов, имеет худший прогноз, чем вызванная другими причинами, и выживаемость у таких пациентов в течение двух лет составляет менее 50% [4, 20].
В ретроспективном обзоре трех исследований было установлено, что частота связанной с доксо-рубицином хронической сердечной недостаточности составляет 5% при кумулятивной дозе 400 мг/м2, 16% при дозе 500 мг/м2 и 26% при дозе 550 мг/м2 [21]. При этом субклинические проявления кардиотоксич-ности развиваются примерно у 30% пациентов, даже в дозах 180-240 мг/м2, примерно через 13 лет после лечения [22]. Сообщается, что такие гистопатоло-гические изменения в кардиомиоцитах, как потеря миофибрилл и вакуолизация, могут наблюдаться в биоптатах миокарда у пациентов, получавших всего лишь 240 мг/м2 доксорубицина [22].
В течение последних 10 лет отмечены значимые изменения в неоадъювантном подходе при первично операбельном РМЖ, что привело к увеличению числа курсов химиотерапии: у большинства больных, полу-
чивших предоперационное лечение в 2014-2016 гг., использовано более четырех циклов химиотерапии (медиана — 6) [10]. С одной стороны, применение только антрациклиновых режимов уменьшилось с 88,2 до 31,3% в пользу назначения комбинаций антрациклинов и таксанов (с 8,8 до 40,3%) и комбинаций с препаратами платины (с 3 до 25,4%) [10]. С другой стороны, трастузумаб (противоопухолевое средство из группы моноклональных антител, ИКТ) стал обязательным компонентом неоадъювантной химиотерапии при HER2+ видах РМЖ у 81 % женщин [23, 24]. При этом трастузумаб обладает собственным потенциалом кардиотоксичности [23, 24]. Так, по данным инструкции к его применению, введение трастузумаба может вызывать сердечную недостаточность, кардиомиопатию, нарушение ритма сердца, снижение фракции выброса, и при сочетании его с антрациклинами и циклофосфамидом риск этот увеличивается [25]. Данные клинического исследования с участием 850 пациентов, которые проводили лечение антрациклинами и трастузумабом, это подтверждают: при дальнейшем наблюдении в течение трех лет сердечная недостаточность развилась у 12,5% пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) до начала терапии 50-54%, у 3,8% — с ФВ ЛЖ 55-64% и у 0,9% — с ФВ ЛЖ более 65% [4].
Прогноз развития и течения кардиомиопатии, ассоциированной с приемом циклофосфамида. В целом кардиотоксичность, индуцируемая цикло-фосфамидом, поражает от 7 до 28% пациентов, принимающих этот препарат [15]. Фатальная кардиомио-патия отмечается у 2-17% пациентов, принимающих циклофосфамид [15]. Частота зависит от режима лечения и особенностей конкретной популяции пациентов, а его достаточно широко применяют в онкологии, в детской и взрослой популяциях [15, 16]. Индуцированное циклофосфамидом повреждение сердца зависит от дозы, и общая доза индивидуального курса является лучшим показателем токсичности, причем пациенты, получающие более 150 мг/кг или 1,55 г/м2/сут, подвергаются самому высокому риску кардиотоксичности [26]. Таковая при терапии циклофосфамидом является дозоограничивающим фактором [27], и иногда она оказывается необратимой [22].
Прогноз развития и течения кардиомиопатии, ассоциированной с приемом средств из группы ингибиторов иммунных конечных точек. Терапия ИКТ значительно улучшила лечение различных запущенных форм рака и позволила достичь успехов в лечении ряда ревматологических заболеваний, но все более широкое использование ИКТ-терапии подвергает пациентов риску сердечно-сосудистых побочных эффектов, связанных с ИКТ [28]. Поскольку иммунные контрольные точки очень важны для поддержания гомеостаза миокарда, ингибирова-ние иммунных контрольных путей связано с различными формами кардиотоксичности в доклинических моделях и у пациентов [28]. Хотя кардиотоксичность, связанная с ИКТ, встречается не часто, она имеет большое значение из-за высоких показателей смертности [28].
С 2016 г. широкое применение терапии ИКТ привело к увеличению числа сообщений о миокардите, связанном с ИКТ, в нескольких отчетах о случаях и сериях случаев [28]. Частота клинически манифестного миокардита, связанного с ИКТ, была определена как 0,09% (0,27% для комбинированной терапии ИКТ) в 2016 г. по сведениям, полученным из некото-
рых баз данных безопасности [2]. При этом сообщается об уровне летальности в 27-46% при миокардите, обусловленном применением ИКТ [28, 29]. Связанный с ИКТ миокардит обычно развивается в ранней фазе (17-34-й дни после начала терапии ИКТ) и может свидетельствовать о фульминантном течении заболевания с выраженным угнетением функции ЛЖ, нестабильностью гемодинамики и необходимостью интенсивной терапии [30, 31].
Миокардит чаще встречается у пациентов, получающих комбинированную терапию иКт (например, ипилимумаб и ниволумаб), чем монотерапию, и летальность также выше при комбинированной терапии [28]. В последнее время было зарегистрировано несколько случаев латентного, «тлеющего» миокардита без каких-либо минимальных симптомов, что указывает на высокие вариации клинической картины миокардита, связанного с ИКТ [31]. Можно предположить, что частота миокардита, связанного с ИКТ, недооценивается, поскольку многие случаи могут быть пропущены из-за неспецифичности симптомов, низкой клинической осведомленности врачей-кардиологов и даже онкологов, и отсутствия стандартизированных определений кардиотоксичности [28].
В связи с терапией ИКТ были зарегистрированы несколько случаев перикардита [28].
По данным базы нежелательных реакций VigiBase, перикардит был вторым наиболее часто регистрируемым событием после миокардита, обнаруживаемым с частотой 13,6% от всех случаев побочных реакций на лекарственные препараты группы ИКТ [28]. По другим данным, эти цифры ниже — так, в ретроспективном исследовании пациентов с любой кардиотоксичностью, связанной с ИКТ, перикарди-альный выпот был обнаружен у 7% пациентов [28]. Перикардит может возникать изолированно или вместе с миокардитом, связанным с ИКТ [28]. Ретроспективные данные свидетельствуют о смертности в 21 % случаев при развитии сочетанного поражения миокарда и перикарда [28].
Таким образом, кардиотоксические реакции при применении лекарственных средств из различных групп для терапии как онкологических процессов, так и системных заболеваний соединительной ткани, встречаются достаточно часто, и вносят свой собственный вклад в прогноз пациентов с этими но-зологиями.
Диагностические критерии кардиотоксичности. Согласно практическим рекомендациям по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, Российского общества клинической онкологии 2016 г и клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии 2012 г. (ESMO), всем пациентам, получающим противоопухолевое лечение, необходимо выполнять процедуры, контролирующие функцию сердечно-сосудистой системы [5, 32, 33]. Рекомендуется выполнение электрокардиографии, холтеровского мониторирования электрокардиографии, эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии сердца. Американским обществом по эхокардиографии принято решение считать последствием кардиотоксического действия на сердце снижение фракции выброса (ФВ) более 20% от исходного уровня или любое снижение ФВ до значения менее 50%, а также снижение ФВ ЛЖ более чем на 5% или до уровня менее 55% с признаками хронической сердечной недостаточности (ХСН) или бессимптом-
ное снижение более чем на 10% и до уровня менее 55% [5].
В настоящее время приняты следующие диагностические методики подтверждения клинических подозрений в кардиотоксичности: эхокардиография, радионуклидная диагностика, магнитно-резонансная томография, определение сердечных биомаркеров [4]. Доступные диагностические критерии «риска развития кардиотоксичности» при эхокардиографии — снижение ФВ ЛЖ >10% от нижней границы нормы или глобальная продольная деформация с относительным процентным уменьшением показателя >15% от исходного [4]. Радионуклидная диагностика указывает на кардиотоксичность при снижении ФВ ЛЖ >10%, если она была исходно <50%. Магнитно-резонансная томография сердца обычно применяется, если другие методики не информативны или для того чтобы подтвердить наличие дисфункции ЛЖ, если ФВ ЛЖ на границе нормы [4]. Применение рутинного определения сердечных биомаркеров — натрийуретического пептида и N-концевого пропеп-тида натриуретического гормона (В-типа) для рутинной диагностики у пациентов группы высокого риска нуждается в дальнейшем изучении [4]. Подъем уровня этих маркеров у пациентов, получающих антра-циклины, определяет группу лиц, для которых может быть благоприятно назначение ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (иАПФ) [4].
Возможности предотвращения кардиотоксичности. Поскольку, как уже было упомянуто, карди-отоксическое действие некоторых лекарств может носить необратимый характер, одной из наиболее актуальных задач при планировании и проведении химиотерапии рака и при применении в ревматологии и онкологии препаратов из группы ИКТ, становится предотвращение кардиотоксичности [12]. На настоящий момент эффективной стратегией профилактики антрациклин-ассоциированной кардио-миопатии считается ограничение кумулятивной дозы антрациклинов и применение дексразоксана [34]. Приоритет дексразоксана перед другими препаратами, направленными на профилактику кардиотоксичности, основан на наличии обширной доказательной базы по его применению, что обсуждается ниже. Однако в последние годы появилось много данных о возможной эффективности препаратов других групп в терапии кардиотоксичности (из групп иАПФ, ß-блокаторы, антагонисты рецепторов к альдостеро-ну, метаболического механизма действия), которые традиционно применяются для лечения сердечной недостаточности.
Предотвращение антрациклин-ассоцииро-ванной кардиотоксичности. Поскольку современные стратегии терапии сердечно-сосудистых заболеваний включают иАПФ, блокаторы рецептора ангиотензина-II, блокаторы кальциевых каналов, ß-блокаторы, ингибиторы альдостерона, аспирин, статины и варфарин, а также диуретики, дигоксин и нитраты, эти же превентивные стратегии рассматривались как превентивные и при ишемии, сердечной недостаточности, аритмии, гипертонии и артериальной тромбоэмболии, связанной с карди-отоксичностью.
По мнению ряда авторов, следующие препараты, дающие кардиопротективный эффект, могут использоваться для предотвращения и коррекции последствий кардиотоксического действия антрациклинов: органический амифостин тиосульфат, L-карнитин, N-ацетилцистеин, витамин Е, тиотриазолин, флаво-
ноид рутозид и холестерин-снижающий агент пробу-кол, ß-блокаторы, ингибиторы кальциевых каналов и их комбинации с активаторами АТФ-чувствительных калиевых каналов [19]. Эффективность различных статинов (ловастатина и флувастатина) в предотвращении антрациклиновой кардиотоксичности до сих пор не доказана из-за противоречивых данных [19]. Статины показали кардиопротекторный эффект в исследованиях in vitro, выполненных на пролифериру-ющей клеточной линии H9c2, но не на кардиомиоци-тах [35, 36]. В небольших клинических исследованиях сообщалось о защитных эффектах статинов у пациентов, получавших антрациклины [6, 37]. Между тем ловастатин не модифицировал дисфункцию ЛЖ, вызванную доксорубицином [21]. Несколько экспериментальных моделей сердечной дисфункции показали кардиопротекторный эффект ранолазина [38, 39]. Хотя исследование INTERACT показало, что ранола-зин является перспективным агентом для профилактики кардиотоксичности, вызванной доксорубицином, но результаты его говорят о том, что необходимы дополнительные исследования для подтверждения таких доказательств [40]. Силденафил, по-видимому, проявляет свойства протектора от вызванной доксорубицином сердечной дисфункции [41]. Тадалафил снижает проявления вызванной антрациклинами дисфункции ЛЖ [42]. Существует предварительное доказательство того, что генная терапия препаратом VEGF-B может ингибировать вызванное доксорубицином поражение сердца [43].
Меморандум ESC 2016 г. [4] подчеркивает, что превентивное применение иАПФ/АРАИ и ß-блокаторов для предотвращения снижении фракции выброса ЛЖ на фоне лечения антрациклинами у пациентов без признаков предсуществующей ХСН, не может быть рекомендовано, т. к. не имеет достаточных доказательств эффективности и безопасности. Наоборот, у тех пациентов, у которых имеется предсуществую-щая ХСН либо ХСН, развившаяся в результате кардиотоксичности, рекомендуется применение иАПФ, ß-блокаторов либо дексразоксана.
Единичные сообщения говорят об эффективности валсартана в предотвращении острой кар-диотоксичности, вызванной циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном [44]. Сообщается также о благоприятном эффекте лечения ß-блокаторами карведилолом и небиволо-лом при поражении сердца, связанном с противоопухолевыми препаратами [45]. На основании данных некоторых клинических исследований, иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и ß-блокаторы показали превентивный эффект, позволивший включить их в рекомендации Канадского сердечно-сосудистого общества по профилактике дисфункции миокарда у онкологических пациентов [46]; иАПФ и ß-блокаторы включены также в рекомендации по профилактике кардиотоксического действия ан-трациклинов, выпущенные в 2012 г. рабочей группой специалистов по онкологическим заболеваниям (ESMO — European Society For Medical Oncology) [47]. В этом руководстве рассматривается также действие дексразоксана как предупреждающее снижение сократительной функции Лж, вызываемое доксорубицином [47]. Стоит отметить, что именно дексразоксан показывает наиболее убедительный кардиопротек-тивный эффект в профилактике острых и хронических проявлений доксициклин-индуцированной кардиомиопатии, по мнению многих исследователей [5]. Как было указано, при антрациклиновом поврежде-
нии миокарда наблюдается образование жирных кислот, повышенная продукция которых вызвана одним из механизмов повреждения [14]. Обнаружение этого белка объясняет один из механизмов кардиопротек-тивного действия препарата дексразоксана (диокси-пиперазилпропана гидрохлорид) [16]. При применении в качестве кардиопротектора этого препарата снижение содержания свободных радикалов кислорода в клетках миокарда (за счет хелирования железа) позволяет предупредить развитие кардиотоксичности без снижения противоопухолевого эффекта химиотерапии [17]. Дексразоксан является аналогом ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), образует после гидролиза в кардиомиоцитах хелатные соединения с железом и медью, снижает образование комплексов доксорубицин-железо и свободных радикалов кислорода, тем самым препятствуя кар-диотоксичности доксорубицина при его применении. Отечественные авторы также имеют опыт успешного применения меглюмина натрия сукцината в терапии кардиотоксичности [18].
В Кокрановском метаанализе у взрослых, больных раком, получавших антрациклины и дексразок-сан, упоминается, что дексразоксан значительно снижал риск развития сердечной недостаточности без существенных отличий между группой дексразоксана и контрольной группой по показателям эффективности химиотерапевтического лечения онкологии, выживаемости или возникновении вторичных злокачественных новообразований [29].
Селективность защитного действия дексразоксана от кардиотоксичности, вызванной антрациклина-ми, без снижения его противоопухолевой активности, объясняется различием в механизмах внутриклеточного метаболизма и/или усвоения дексразоксана опухолевыми клетками и нормальными клетками миокарда [5]. Тщательный метаанализ всех доступных рандомизированных клинических исследований не выявил никаких доказательств того, что дексра-зоксан снижает противораковый эффект доксоруби-цина [5]. Кардиотоксичность, связанная с применением доксорубицина, имеет определенные механизмы, на которые целенаправленно действует дексра-зоксан, что делает эту пару аналогичной понятию «ключ-замок», а аналогичных дексразоксану препаратов не создано. Дексразоксан изучен в 22 клинических исследованиях, зарегистрированных в базе ClinicalTrials.gov [33]. Однако прямого сравнения кар-диопротективного действия дексразоксана и препаратов других групп, также показавших аналогичный потенциал, пока не проводилось [4]. В настоящее время одобренными и включенными в регистрационное удостоверение показаниями для применения дексразоксана в Российской Федерации являются два: 1 — «у пациентов, получивших более 300 мг/м2 доксорубицина, при метастатическом РМЖ и которым может быть полезно продолжение лечения доксорубицином», 2 — «при экстравазации доксо-рубицина». Применение дексразоксана у детей, согласно инструкции, «окончательно не изучено» [16]. Тем не менее данные 2012 г. говорят о протективном эффекте [25]. Это особенно важно, т. к. антрациклины входят примерно в 60% протоколов лечения в детской онкологии [11]. Дексразоксан рассматривается как превентивное средство для применения с целью коррекции кардиотоксичности при лечении онкологических процессов у детей [4, 20, 48]. Вместе с тем данных о соотношении риска и пользы его у детей, по мнению группы ученых, выпустивших ме-
морандум ESC 2016 г., недостаточно для включения дексразоксана в рекомендации для педиатрической популяции, что отражено в инструкции к его применению — он разрешен для использования «у взрослых» [4].
Лечение кардиотоксичности, связанной с ингибиторами иммунных конечных точек. При развитии перикардита и миокардита, связанных с лечением ингибиторами ИКТ, рекомендуется прежде всего прекращение терапии [31]. Так, в инструкции наиболее часто применяемого препарата из ИКТ, Трастузумаба, указано: «при стойком бессимптомном или клинически манифестирующем снижении сердечного выброса следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения» [49]. Однако кардиотокси-ческие эффекты можно ожидать даже после прекращения терапии ингибиторами ИКТ, поскольку аутореактивные Т-клетки, распознающие сердечные антигены, могут сохраняться и после окончания терапии ИКТ [31].
При перикардите, ассоциированном с применением ингибиторов ИКТ, назначается иммуносупрес-сивная терапия преднизолоном в дозе 500-1000 мг ежедневно перорально с медленным снижением дозы. Считается, что колхицин и нестероидные противовоспалительные препараты могут быть полезны в качестве дополнительного лечения [31]. В случае стероидно-рефрактерного перикардита терапией второй линии могут служить микофенолата мофе-тил, инфликсимаб или антитимоцитарный глобулин, но эти данные не подтверждены в систематических обзорах и метаанализах [31].
Согласно рекомендациям Российского общества онкологов, «медикаментозная поддержка» при развитии кардиотоксичности на фоне терапии трасту-зумабом в адъювантном режиме включает иАПФ и ß-блокаторы [32, 33]. Меморандум ESC по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности 2016 г. также содержит рекомендации по применению иАПФ и ß-блокаторов для профилактики кардиотоксичности, ассоциированной с применением трастузумаба [4].
Вместе с тем широкомасштабных исследований по данному вопросу пока не проводилось, и надежных данных об эффективности той или иной терапии при ИКТ-ассоциированной кардиотоксичности нет, а все рекомендации основаны на результатах наблюдений в небольших сериях случаев и единичных сообщениях.
десинхронизирующая терапия в лечении последствий кардиотоксичности и нарушение работы кардиоимплантируемых устройств при проведении лучевой терапии у онкопациентов. Наряду с медикаментозной терапией сердечной недостаточности, ассоциированной с развитием кардиотоксичности химиотерапии и лучевой терапии, появились сообщения об эффективности имплантация сердечных ресинхронизирующих устройств пациентам с онкопатологией [50]. Клинический случай, представленный А. Г. Филатовым и соавт., свидетельствует о перспективе применения сердечной ресин-хронизирующей терапии у пациента высокого риска с сочетанной этиологией сердечной недостаточности (ишемической болезни сердца и химиолучевым поражением миокарда) [50]. Так, через 6 месяцев после проведения операции по ресинхронизации фракция выброса ЛЖ увеличилась у пациента с 20 до 39% [50]. Угрозу работе устройства могут создавать повторные сеансы лучевой терапии [50].
Заключение. Данные, накопленные по кардиотоксичности различных лекарственных средств за последние 30 лет, говорят об актуальности этой проблемы как для онкологов и кардиологов, так и для ревматологов и врачей общей практики.
Как указывалось, частота развития кардиотокси-ческих эффектов лекарственных средств из категорий антрациклинов, ИКТ и некоторых других, применяемых в онкологии и ревматологии, достигает 40%. При этом как обратимые, так и необратимые поражения сердца приводят к увеличению смертности у этих пациентов.
Ведéние пациентов из группы риска требует кооперации врачей разных специальностей. Попытки применения различных средств для профилактики кардиотоксичности и ее коррекции накопили достаточно много информации об эффективности различных лекарственных средств. Применение ресинхронизирующей терапии путем имплантации кардиальных устройств для лечения сердечной недостаточности у пациентов с поражением миокарда химиорадиотерапией может приносить пользу отдельным пациентам, но пока эта проблема широко изучается с другой стороны: с точки зрения нарушения работы кардиальных устройств при лучевом воздействии на сердце.
Низкий уровень доказательности научных данных о положительном влиянии разных классов препаратов, имеющихся в арсенале кардиологов, для профилактики ХСН, ассоциированной с кардиотоксично-стью химиотерапии, заставляет ожидать результатов более масштабных исследований. Терапия дексра-зоксаном показала свою эффективность на протяжении последних 30 лет и остается актуальной, вместе с тем она исследована в основном для случаев применения доксорубицина, т. к. механизм действия дексразоксана соответствует изученным повреждениям доксорубицина, и такую терапию можно назвать «таргетной» [47]. Крупных исследований и метаана-лизов по действию лекарств из арсенала обычных кардиологических препаратов на профилактику и лечение кардиотоксичности до сих пор не проводилось. Прямых сравнений дексразоксана и этих препаратов по отношению к лечению кардиотоксичности в масштабных клинических исследованиях также не производилось. Вследствие этого сегодня единственным препаратом, имеющим широкую доказательную базу, применение которого одобрено при доксоруби-цин-ассоциированной кардиотоксичности, остается дексразоксан. На настоящий момент существующие рекомендации врачебных сообществ, приведенные ранее, подразумевают применение и дексразоксана, и иАПФ, и ß-блокаторов при развитии кардиотоксичности после применения доксорубицина, но уровень доказательности рекомендаций в отношении иАПФ и ß-блокаторов низкий. Кардиотоксичность, ассоциированная с применением препаратов группы ингибиторов ИКТ, пока не имеет «таргетной» терапии с доказанной эффективностью, тем не менее имеются доказательства пользы применения иАПФ и ß-блокаторов для таких случаев.
Конфликт интересов отсутствует.
References (Литература)
1. Ayza MA, Zewdie KA, Tesfaye BA, et al. The Role of Antioxidants in Ameliorating Cyclophosphamide-Induced Cardiotoxicity. Oxid Med Cell Longev 2020; 10 May (2020): 4965171. DOI: 10.1155/2020/4965171.
2. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y, et al. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic
742 кардиология
changes after standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone. Cancer 2005; 104 (11): 2492-98. DOI: 10.1002/cncr. 21478.
3. Michel L, Rassaf T, Totzeck M, et al. Cardiotoxicity from immune checkpoint inhibitors. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019; 25: 100420. D0I:10.1016/j. ijcha. 2019.100420.
4. ESC Memorandum on cancer treatment and cardiovascular toxicity, developed under the auspices of the ESC practice Committee 2016. Reprint. Scientific ed. by D. V. Duplyakov. Russian journal of cardiology 2017; 3 (143): 105-39. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-105-139 (15Aug 2020). Russian (Меморандум ESC по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности, разработанный под эгидой комитета по практике ESC 2016. Репринт. Науч. ред. Д. В. Дупляков. Российский кардиологический журнал 2017; 3 (143): 105-39. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071 -2017-3-105-139 (дата обращения 15.08.2020)).
5. Chang HM, Moudgil R, Scarabelli T, et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 1. J Am Coll Cardiol. 2017; 70 (20): 2536-51. D0I:10.1016/j. jacc. 2017.09.1096.
6. Chotenimitkhun R, D'Agostino RJr, Lawrence JA, et al. Chronic statin administration may attenuate early anthracycline-associated declines in left ventricular ejection function. Can J Cardiol 2015; 31 (3): 302-7.
7. Riad A, Bien S, Westermann D, et al. Pretreatment with statin attenuates the cardiotoxicity of Doxorubicin in mice. Cancer Res 2009; 69 (2): 695-9.
8. Taniguchi I. Clinical significance of cyclophosphamide-induced cardiotoxicity. Internal Medicine 2005; 44 (2): 89-90. DOI: 10.2169/internalmedicine. 44.89.
9. Colombo A, Meroni CA, Cipolla CM, Cardinale D. Managing cardiotoxicity of chemotherapy. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine 2013; 15 (4): 410-24. DOI: 10.1007/s11936-013-0248-3.
10. Cardioxane. Govenmental Registry of drugs of Russian Federation. URL: https://clck.ru/QibNc (15 Aug 2020). Russian (Кардиоксан. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. URL: https://clck.ru/QibNc (дата обращения: 15.08.2020)).
11. Fernandes RRA, Vianna CM, Freitas PG, et al. Economic assessment of dexrazoxane in prophylaxis of cardiotoxicity in children undergoing chemotherapy with anthracyclines. Cad Saude Publica 2019; 35 (9): e00191518. DOI: 10.1590/0102-311X00191518.
12. Ignatova EO, Frolova MA, Stenina MB, et al. Efficacy and toxicity of an alternating multicomponent neoadjuvant chemotherapy regimen for locally advanced breast cancer with a triple negative phenotype. Malignant tumors 2017; (4): 29-40. Russian (Игнатова Е. О., Фролова М. А., Стенина М. Б. и др. Эффективность и токсичность альтернирующего многокомпонентного режима неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом. Злокачественные опухоли 2017; (4): 29-40).
13. Drug-related side effects and adverse reactions. URL: https://en.citizendium.org/wiki/Drug-related_side_effects_and_ adverse_reactions (1 Aug 2020).
14. ElGhandour AH, Sorady M, Azab S, El Rahman M. Human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of doxorubicin cardiac toxicity. Hematology Reviews 2009; 1 (1): 6. DOI: 10.4081 /hr. 2009. e6.
15. Iqubal A, Iqubal MK, Sharma S, et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sci 2019; (218): 112-31.
16. Immune checkpoint inhibition and autoimmunity: rheumatological problems. Scientific and practical rheumatology 2018; 56 (1): 5-9. Russian (Ингибиция иммунных контрольных точек и аутоиммунитет: ревматологические проблемы. Научно-практическая ревматология 2018; 56 (1): 5-9).
17. Bedritsky SA, Larionova WB, Snegovoy AV. Clinical recommendations for cardiovascular toxicity induced by chemotherapy and targeted drugs. Moscow, 2014. URL: http://www.oncology.ru/association/clinical-guide-lines/2014/14.pdf (15 Aug 2020). Russian (Бедрицкий СА, Ларионова ВБ, Снеговой АВ. Клинические рекомендации по кардиоваскулярной токсичности индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами. М., 2014. URL:
http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2014/14. pdf (дата обращения: 15.08.2020)).
18. Kolyadina IV, Poddubnaya IV, Trofimova OP, et al. Evolution of local and drug treatment of stage I breast cancer: data analysis over the past 27 years. Modern technologies in medicine 2014: 6 (1): 54-61. Russian (Колядина И. В., Под-дубная И. В., Трофимова О. П. и др. Эволюция локального и лекарственного лечения рака молочной железы I стадии: анализ данных за последние 27 лет. Современные технологии в медицине 2014: 6 (1): 54-61).
19. Shevchuk OO, Posokhova EA, Sakhno LA, Nikolaev VG. Theoretical ground for adsorptive therapy of anthracyclines cardiotoxicity. Exp Oncol 2012; 34 (4): 314-322.
20. Virani SA, Dent S, Brezden-Masley C, et al. Canadian Cardiovascular Society guidelines for evaluation and management of cardiovascular complications of cancer therapy. Canadian Journal of Cardiology 2016; 32 (7): 831-41. DOI: 10.1016/j. cjca. 2016.02.078.
21. Henninger C, Huelsenbeck S, Wenzel P, et al. Chronic heart damage following doxorubicin treatment is alleviated by lovastatin. Pharmacol Res 2015; (91): 47-56.
22. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6 (11): 638-47. DOI: 10.1038/nrclinonc. 2009.146.
23. Effect of systemic polychemotherapy on the state of the cardiovascular system in lymphoproliferative diseases. Rostov-on-Don, 2010. URL: https://clck.ru/Qibhd (12 Aug 2020). Russian (Влияние системной полихимиотерапии на состояние сердечно-сосудистой системы при лимфопролиферативных заболеваниях. Ростов-н/Д., 2010. URL: https://clck.ru/Qibhd (дата обращения: 12.08.2020)).
24. Buzatto IP, Ribeiro-Silva A, Andrade JM, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: pathologic complete response rate, predictive and prognostic factors. Braz J Med Biol Res 2017; 50 (2): e5674. DOI:10.1590/1414-431X20165674.
25. Seliverstova DV, Evsina OV. Cardiotoxicity of chemotherapy. Heart: a journal for medical practitioners 2016; 15 (1): 50-7. Russian (Селиверстова Д. В., Евсина О. В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей 2016; 15 (1): 50-7).
26. Kusumoto S, Kawano H, Hayashi T, et al. Cyclophosphamide-induced cardiotoxicity with a prolonged clinical course diagnosed on an endomyocardial biopsy. Internal Medicine 2013; 52 (20): 2311-2315. DOI: 10.2169/internalmedicine. 52.0347.
27. Kanda Y, Matsumura T, Maki K, et al. Fatal cardiac toxicity in two patients receiving same-day administration of cyclophosphamide and cytarabine as conditioning for hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2001; 86 (9): 1002-3.
28. Michel L, Rassaf T. Cardio-oncology: need for novel structures. Eur J Med Res 2019; 24 (1). URL: https:// eurjmedres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40001 -018-0 359-0 (12 Aug 2020).
29. Van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev 2011; 6: CD003917.
30. Escudier M, Cautela J, Malissen N. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation 2017; (136): 2085-7.
31. Minotti G. Pharmacology at work for cardio-oncology: ranolazine to treat early cardiotoxicity induced by antitumor drugs. J Pharmacol Exp Ther 2013 Sep; 346 (3): 343-9.
32. Reznikova EA, Kosenok VK, Nechaeva GI, et al. New approaches to the treatment of locally advanced breast cancer using the drug "Reamberin" (NPF "Polisan"). Bulletin of the St. Petersburg state medical Academy named after I. I. Mechnikov 2005; 6 (2): 87-91. Russian (Резникова Е. А., Косенок В. К., Нечаева Г. И. и др. Новые подходы к лечению местнора-спространенного рака молочной железы с применением препарата «Реамберин» (НПФ «Полисан»). Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова 2005; 6 (2): 87-91).
33. Database of registered clinical trials ClinicalTrials. gov. URL: https://clinicaltrials. gov/ct2/results?cond=dexrazoxane (15 Aug 2020).
34. Barbar T, Mahmood SS, Liu JE. Cardiomyopathy Prevention in Cancer Patients. Cardiol Clin 2019; 37 (4): 441-7.
35. Robinson LL, Green DM, Hudson M, et al. Long-Term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Results from the childhood cancer survivor study. Cancer Supplement 2005; (104): 2557-64.
36. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. VigiBase. URL: http://www.vigiaccess.org/(2 Aug 2020).
37. Seicean S, Seicean A, Plana JC, et al. Effect of statin therapy on the risk for incident heart failure in patients with breast cancer receiving anthracycline chemotherapy: an observational clinical cohort study. J Am Coll Cardiol 2012; 60 (23): 2384-90.
38. Sabbah HN, Chandler MP, Mishima T, et al. Ranolazine, a partial fatty acid oxidation (pFOX) inhibitor, improves left ventricular function in dogs with chronic heart failure. J Card Fail 2002; 8 (6): 416-22.
39. Coppini R, Mazzoni L, Ferrantini C, et al. Ranolazine Prevents Phenotype Development in a Mouse Model of Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2017; 10 (3): e003565. DOI: 10.1161 /CIRCHEARTFAILURE. 116.003565. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28255011/(13 Aug 2020).
40. Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM, et al. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant 2005; 35 (4): 323-34.
41. Fisher PW, Salloum F, Das A, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition with sildenafil attenuates cardiomyocyte apoptosis and left ventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardiotoxicity. Circulation 2005; 111 (13): 1601-10.
42. Jin Z, Zhang J, Zhi H, et al. Beneficial effects of tadalafil on left ventricular dysfunction in doxorubicin-induced cardiomyopathy. J Cardiol 2013; 62 (2): 110-16.
43. Kivel R, Bry M, Robciuc MR, et al. VEGF-B-induced vascular growth leads to metabolic reprogramming and ischemia resistance in the heart. EMBO Mol Med 2014; 6 (3): 307-21.
44. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Safety 2000; 22 (4): 263-302. DOI: 10.2165/00002018-200022040-00002.
45. Urigliano G, Cardinale D, Dent S, et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2016; 66 (4): 309-25. DOI: 10.3322/caac. 21341.
46. Varricchi G, Ameri P, Cadeddu C, et al. Antineoplastic Drug-Induced Cardiotoxicity: A Redox Perspective. Front Physiol 2018; (9): 167.
47. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2012; (7): vii155-vii166. D0I:10.1093/annonc/mds293.
48. Kang M, Kim KI, Song Y, et al. Cardioprotective effect of early dexrazoxane use in anthracycline treated pediatric patients. J Chemother 2012; 24 (5): 292-6. DOI: 0.1179/1973947812Y. 0000000038.
49. Trastuzumab. The registry of drugs. URL: https:// www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2873. htm#pobochnye-dejstviya--veshhestva-trastuzumab/(25 Aug 2020). Russian (Трастузу-маб. Справочник РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_ id_2873. htm#pobochnye-dejstviya--veshhestva-trastuzumab (дата обращения: 10 августа 2020 г.)).
50. Filatov AG, Temirbulatov IA, Yakh'yaev YaB, et al. Treatment of heart failure in the patient with oncopatology. Annals of Arytmology 2018: 15 (4): 240-4. Russian (Филатов А. Г., Те-мирбулатов И. А., Яхьяев Я. Б. и др. Лечение сердечной недостаточности у пациента с онкопатологией. Анналы Аритмо-логии 2018; 15 (4): 240-4. DOI: 10.15275/annaritmol. 2018.4.8).
УДК 612.17-073.97:611.127: [616.711:616.72] -002-074 (045) Оригинальная статья
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ПАЦИЕНТОВ С АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ
В. И. Махина — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, аспирант кафедры госпитальной терапии лечебного факультета; А. П. Ребров — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета профессор, доктор медицинских наук.
LEFT VENTRICULAR REMODELING IN PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS
V. I. Makhina — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Postgraduate Student of Department of Hospital Therapy of Faculty of General Medicine; A. P. Rebrov — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Head of Department of Hospital Therapy of Faculty of General Medicine, Professor, DSc.
Дата поступления — 04.04.2020 г. Дата принятия в печать — 03.09.2020 г.
Махина В.И., Ребров А.П. Ремоделирование миокарда левого желудочка у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Саратовский научно-медицинский журнал 2020; 16 (3): 743-747.
Цель — выявить особенности ремоделирования сердца у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС), не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы и методы. В исследование включено 90 пациентов с АС старше 18 лет. Оценка активности заболевания определялась с использованием индексов BASDAI (Bath AS Disease Activity Index) и ASDAS (The Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). Всем пациентам для оценки состояния сердца выполнялась трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ). В зависимости от значений индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) и индекса относительной толщины стенки ЛЖ выявлены различные типы гипертрофии и ремоделирования ЛЖ. Результаты. Медиана возраста пациентов составила 38 [33; 46] лет, продолжительность АС — 15,7±7,3 лет; 61 (68%) мужчина. По данным эхокардиографического исследования, у 72 (80%) пациентов выявлена нормальная геометрия ЛЖ, у 18 (20%) — признаки ремоделирования миокарда ЛЖ. У 9 (50%) больных выявлено концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ, у 4 (22,2%) — концентрическая гипертрофия, у 5 (27,8%) — эксцентрическая гипертрофия. Заключение. Структурно-функциональные изменения сердца выявлены у 20% молодых пациентов с АС без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. ЭхоКГ может служить методом ранней диагностики патологии сердечно-сосудистой системы у молодых пациентов с АС, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, ремоделирование левого желудочка, сердечно-сосудистый риск.
Makhina VI, RebrovAP. Left ventricular remodeling in patients with ankylosing spondylitis. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2020; 16 (3): 743-747.
The goal is to study the features of heart remodeling in patients with ankylosing spondylitis (AS) who do not have cardiovascular diseases. Material and Methods: The study included 90 patients (aged 18 and older) with AS. The assessment of disease activity was determined using BASDAI (Bath AS Disease Activity Index) and ASDAS (The Anky-
